藥化第四講5、6、9講

1、知識(shí)回顧抗心律失常藥的分類；綠奎寧反應(yīng)Thalleioquin；鹽酸美西律的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)；卡托普利的結(jié)構(gòu)；鹽酸美西律水溶液加碘試液生成 色復(fù)鹽沉淀；與四苯硼鈉反應(yīng)生成 色胺鹽沉淀。換成-PO3H2、-CONHOH等基團(tuán)，活性降低，酯化后脂溶性增強(qiáng)，有利于吸收。酯化后活性更高，不良反應(yīng)少，可用羧基取代L-構(gòu)型活性高，為丙氨酸或苯丙氨酸活性可能提高引入雙鍵，成平面結(jié)構(gòu)，保持活性引入親脂取代基，增強(qiáng)活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間。第五節(jié)NO供體藥物 NO供體藥物：在體內(nèi)釋放得到外源性的NO分子，是臨床上治療心絞痛的主要藥物。一、概述（二）產(chǎn)生與作用NO產(chǎn)生： L-精氨酸 NO+L-瓜氨酸NO作用：NO又稱內(nèi)皮舒張

2、因子，活性很強(qiáng)，可有效擴(kuò)張血管，降低血壓。 NO合成酶乙酰膽堿（四）常見(jiàn)的NO供體藥物 硝酸異山梨酯Isosorbide Dinitrate單硝酸異山梨酯Isosorbide Mononitrate四硝酸赤鮮醇酯Erythritol Tetranitrate硝酸甘油Nitroglycerin嗎多明Molstdomine硝普鈉Sodium Nitroprusside二、代表藥物硝酸甘油Nitroglycerin化學(xué)名: 1,2,3-丙三醇三硝酸酯 淺黃色無(wú)臭帶甜味的油狀液體。（一）結(jié)構(gòu)與命名（二）性質(zhì)硝酸甘油有揮發(fā)性，能吸收水分成塑膠狀。中性和弱酸性條件下穩(wěn)定，堿性水解1、親核取代（SN2）生成

3、醇：2、-氫消除（E2）生成烯：3、-氫消除（E2）生成醛：4、加入KOH試液加熱生成甘油，加入KHSO4加熱生成丙烯醛氣體（惡臭）（三）吸收與體內(nèi)代謝吸收快，起效快（舌下給藥2min起效）（四）應(yīng)用及不良反應(yīng)經(jīng)典的血管擴(kuò)張藥主要用于心絞痛可能引起偏頭痛硝酸異山梨酯Isosorbide dinitrate化學(xué)名：1,4:3,6二脫水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯化學(xué)性質(zhì)1、加水和硫酸，混勻放冷，緩慢加入硫酸亞鐵，成兩液層，接界面處硫酸亞鐵還原硝酸成NO，與硫酸亞鐵反應(yīng)。生成亞硝酰硫酸亞鐵，呈棕色。2、加20%兒茶酚，加硫酸，縮合成暗綠色靛酚類化合物。3、水解后與苯酚二黃酸生成黃色的苦味酸臨床應(yīng)

4、用冠心病心絞痛急性心肌梗死充血性心力衰竭的治療、預(yù)防、急救第六節(jié)強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥:能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力臨床上主要用于治療充血性心力衰竭研究開(kāi)發(fā)較困難有多種疾病可造成心力衰竭病理過(guò)程尚未完全闡明 按作用途徑：1、強(qiáng)心苷類；2、-受體激動(dòng)劑類；3、磷酸二酯酶抑制劑；4、鈣敏化藥。分 類（二）強(qiáng)心苷的作用機(jī)理抑制細(xì)胞膜上的Na+/K+-ATP酶活性，使Na+-K+交換減少，膜內(nèi)Na+增加，興奮Na+- Ca2+交換系統(tǒng)， 使Na+外流，Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生正性肌力作用。強(qiáng)心苷與Na+/K+ATP酶結(jié)合，改變酶結(jié)構(gòu)，在心肌除極時(shí)釋放Ca2+ 。（三）代表藥物地高辛Digoxin化學(xué)名：3-(O-2,6-脫

5、氧-D-核-己吡喃糖基-(14) O-2,6-二脫氧-D-核-己吡喃糖基-(14)-2,6-二脫氧-D-核-己吡喃糖基氧代-12,14-二羥-5-心甾-20(22)烯內(nèi)酯 。1、結(jié)構(gòu)與命名：3、性質(zhì)不飽合內(nèi)酯環(huán)上的-H很活潑，可與堿性的三硝基苯酚試液形成有色的絡(luò)合陰離子，該反應(yīng)稱為Bajet反應(yīng)。該絡(luò)合物的max為495nm，可用于含量測(cè)定。DigoxinNaOHDigoxin-Na絡(luò)合物（定性）主要以原形從腎臟排出；約7%經(jīng)肝代謝，主要是氫化為二氫地高辛；再被水解成不同的產(chǎn)物，包括糖基的脫除等；最后與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄。4、代謝5、作用特點(diǎn)各種充血性心力衰竭，房顫及心律不齊。 安全問(wèn)題

6、：有效量與中毒量接近。目前療效與毒性分離方面不理想，仍以天然強(qiáng)心苷為主。治療血藥濃度為0.5mg/ml1.5mg/ml，而中毒血藥濃度為2mg/ml 。17 -位的,-不飽和內(nèi)酯環(huán)必須，如在位或被飽和活性減弱或消失 。苷元3-OH為活性必需，變?yōu)?-OH無(wú)強(qiáng)心活性。（四）構(gòu)效關(guān)系 14-OH變?yōu)?4-OH或脫去-OH使D環(huán)成為不飽合環(huán)，活性消失。與苷元3-OH連接，影響藥動(dòng)學(xué)性能。多為稀有糖，并以-1,4苷鍵相連，以三糖苷活性最佳。糖基甾環(huán)部分為活性必需，單獨(dú)的不飽和內(nèi)酯環(huán)無(wú)強(qiáng)心作用選擇性1受體拮抗劑哌唑嗪：專一的1受體拮抗劑，降壓、減少心臟負(fù)荷，用于充血性心力衰竭。吲哚拉明：阻斷1受體、H1受體、5-羥色胺受體，降壓；副作用大。選擇性2受體激動(dòng)劑興奮中樞2受體、膽堿受體、阿片受體和多巴胺受體，副作用大。興奮中樞2受體、使去甲腎上腺素減少，使血管擴(kuò)張?？蓸?lè)定：甲基多巴：（一）直接作用于血管平滑肌藥物肼屈嗪 雙肼屈嗪 布屈嗪（二）作用于交感神經(jīng)末梢藥物利血平 胍乙啶三、代表藥物利血平146911131416182021小結(jié)NO供體藥物硝酸甘油的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、代謝；強(qiáng)心藥地高辛的結(jié)構(gòu)特征、藥理作用與副作用其它藥物習(xí) 題A普萘洛爾 B甲基多巴 C卡托普利D硝