專家版幻燈：IAS-AHA-血脂指南的中國啟示1

1、2013 IAS & AHA/ACC 血脂指南中國啟示-一切降低患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)為宗旨2013年7月IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦重磅推出 2013年7月25日，國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS）更新對高水平血膽固醇和血脂異常治療的推薦，頒布了IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦。2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。2013 IAS指南編委會組成概況該指南編寫小組成員為來自世界各地的15位心血管領(lǐng)域知名專家，評估現(xiàn)有的基于循證的推薦并將其整理而成。Scott M

2、. Grundy教授美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科醫(yī)學(xué)教授，曾是許多美國心臟協(xié)會委員會的會員或主席，包括作為ATP指南第一作者和ATP指南編寫委員會主席2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。2013 IAS指南推陳出新，更貼臨床實(shí)際為降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，IAS對指南進(jìn)行了7大更新：1)以多類型研究證據(jù)為基礎(chǔ)的國際共識性指南。2)提出非高密度脂蛋白膽固醇(非HDL-C)為致動脈粥樣硬化性膽固醇的主要形式。3)提出致動脈粥樣硬化性膽固醇為

3、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或非HDL-C。4)提出一級和二級預(yù)防中致動脈粥樣硬化性膽固醇(包括LDL-C和非HDL-C)的優(yōu)化水平。5)指出長期風(fēng)險(xiǎn)分級優(yōu)于短期風(fēng)險(xiǎn)分級。6)根據(jù)不同國家或地區(qū)人群的基線風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)評估。7)生活方式干預(yù)為首要措施，其次為藥物治療。2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。以大量流行病學(xué)研究、遺傳學(xué)研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為支撐，證據(jù)全面可靠堅(jiān)持膽固醇學(xué)說不動搖重視長期風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化治療IAS指南仍設(shè)置了LDL-C的優(yōu)化水平“optimal l

4、evel”一級預(yù)防：LDL-C 100 mg/dL （2.6 mmol/L）或非HDL-C 130mg/dL，低?；颊呖煞艑捴罫DL-C100-129 mg/dL 或非HDL-C130-159 mg/dL二級預(yù)防：LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) 或非HDL-C 70mg/dlAn International Atherosclerosis Society Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia國家研究中心國家研究中心澳大利亞14意大利7奧地利4荷蘭14比利時(shí)8南非

5、6加拿大22西班牙14法國13瑞士5德國7英國17愛爾蘭2美國181國家研究中心丹麥28芬蘭17冰島2荷蘭23挪威58瑞典66為了能更清楚的闡述，AHA/ACC指南給具體例子：一個(gè)已經(jīng)用了80mg 阿托伐他汀進(jìn)行治療的患者，如果LDL-C是78mg/dl, 就無需繼續(xù)加其他類別的藥物以達(dá)到70mg/dl的目標(biāo)值。Circulation. published online November 12, 2013指南明確否定“l(fā)owest is best”指南提出，“最低是最好？ 這種方法沒有考慮多種藥物類別治療帶來的潛在的不良反應(yīng)以及不確定的降低ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)的程度。”Circulation.

6、published online November 12, 2013“既往指南設(shè)定的膽固醇治療目標(biāo)目前存在一些臨床應(yīng)用問題，并且在已接近但尚未達(dá)到目標(biāo)的患者中尤為顯著。此外，LDL-C目標(biāo)的應(yīng)用可能導(dǎo)致非他汀類藥物過度治療的情況出現(xiàn)，而這些藥物尚未被證明能降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和治療費(fèi)用的增加?！盢eil J. Stone, MD, MACP, FAHA, FACC, ChairAHA 指南制定專家組主席 他汀+CETP抑制劑ILLUMINATE：Torcetrapib在心血管疾病高?；颊咧械膽?yīng)用治療12個(gè)月時(shí)血脂水平變化25%*P0.001*Barter P

7、J, et al . N Engl J Med. 2007;357:2109-2122較基線變化值（%）總膽固醇Torcetrapib 顯著降低LDL-C 26%主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)未降反增1009896949290090180270360450540630720810未發(fā)生事件的患者比例(%)Hazard Ratio 1.25P=0.001阿托伐他汀 事件數(shù): 373Torcetrapib/阿托伐他汀 事件數(shù)：464隨機(jī)分組后時(shí)間（天）25%Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死性心梗、卒中、需住院治療

8、的不穩(wěn)定心絞痛HPS2-THRIVE研究HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.煙酸+拉羅皮蘭對血脂的作用“Based on previous observational studies and randomized trials, it was anticipated such lipid differences might translate into a 10-15% reduction in vascular events” EUR Heart Journal 2013隨訪時(shí)間LDL-C(mg/

9、dL)HDL-C(mg/dL)TG(mg/dL)1-12 6 -35 4 -7 6 -31 平均水平-106-33 (mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.37在25,673例試驗(yàn)者中，他汀+煙酸組LDL-C降低了10 mg/dL ，基于以前的研究，預(yù)計(jì)這種脂質(zhì)的差異可能會轉(zhuǎn)化為減少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.煙酸+拉羅皮蘭對主要血管事件的作用0 1 2 3 4 隨訪時(shí)間（年）5 10 15 20 發(fā)生事件患者比例(%) 15.0% 14.

10、5% 安慰劑煙酸+拉羅皮蘭Log rank P=0.29 風(fēng)險(xiǎn)比：0.96 (95% CI 0.90 1.03) HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.AHA 就取消目標(biāo)值后的臨床策略？強(qiáng)調(diào)中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的降脂治療在一級預(yù)防和二級預(yù)防中的地位，以及選擇合適強(qiáng)度的他汀在最有可能獲益的人群，降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)指出非他汀類藥物未能提供確切的降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的獲益優(yōu)于其潛在不良反應(yīng)Circulation. published online November 12, 2013指南定義了不同強(qiáng)度的治療C

11、irculation. published online November 12, 2013作為A類推薦，指南強(qiáng)調(diào)對亞裔人群，需要調(diào)整劑量的決策有過出血性卒中史的人群和亞裔人群需要調(diào)整劑量！Circulation. published online November 12, 2013為什么亞裔人群需要調(diào)整劑量？HPS-2 THRIVE研究- 2013 ACC 發(fā)布其中有一萬中國和一萬歐洲ASCVD患者的數(shù)據(jù)納入25673例阻塞性動脈疾病患者（存在心梗、腦血管病、外周動脈疾病或糖尿病合并以上疾病或其他癥狀性冠心病病史），其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有腦血管病史，1

12、2.5%有周圍血管病史HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.HPS-2 THRIVE研究中國患者74%應(yīng)用辛伐他汀40mg （按照AHA定義的中等強(qiáng)度他?。?，即可使LDL-C降低到 1.51 mmol/L(58mg/dl)的水平而歐洲正好相反， 僅有1/3的患者服用辛伐他汀40mg 可以達(dá)到1.74 mmol/L的水平，基因多態(tài)性帶來不同基線水平HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.HPS-2 THRIVE研

13、究：中國患者肝酶升高以及肌病的發(fā)生率十倍于歐洲HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.2013 AHA/ACC：他汀療效及安全性的種族差異他汀在亞洲人中降低LDL-C較白人更多，藥代動力學(xué)也提示同樣劑量他汀在亞洲人中的血漿濃度高于白人，可能是因?yàn)樗〈x基因差異所致，因此，有廠家針對亞洲人提出了特別的劑量限制2013 ACC-AHA Full Panel Report Supplement of cholesterol guideline同時(shí)，AHA指南中新的全面風(fēng)險(xiǎn)評估公式也明確限定應(yīng)用在白人和黑人的

14、范圍針對非西班牙裔白人和針對黑人的風(fēng)險(xiǎn)方程式以NHLBI資助的人群研究的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，包括年輕成人冠狀動脈風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展研究(CARDIA)、社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究(ARIC)、心血管健康研究(CHS)，以及Framingham心臟研究Circulation. published online November 12, 2013IAS 全球推薦建議同樣強(qiáng)調(diào):“根據(jù)不同國家或地區(qū)人群的基線風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)評估”2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。2013 IAS全球推薦：明確表

15、態(tài)不贊同二級預(yù)防中一味采用大劑量他汀，而不顧基線LDL-C水平“IAS專家組了解到有一些研究人員認(rèn)為ASCVD患者無論基線LDL-C水平是多少，均應(yīng)使用大劑量他汀，而IAS專家組并不同意這樣的推理.”2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。ATP III （2004）對PROVE-IT評價(jià)必須注意到：LDL-C水平低于125 mg/dL(3.3mmol/l) 的ACS亞組占到整個(gè)研究人群的72%，在這個(gè)亞組中普伐他汀組(40mg)與阿托伐他汀組（80mg）獲益無差異Gr

16、undy SM, et al. Circulation. 2004; 110: 227-239.Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495-504. 對ACS病人，降LDL-C的治療強(qiáng)度視起始LDL-C水平而定，僅高水平者方需高強(qiáng)度治療！十一五支撐課題CHILLAS研究 （中國ACS患者采用他汀強(qiáng)化降脂治療）Zhao SP, et al. Am Heart J 2009;158:509-512.e1.CHILLAS研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Zhao SP, et al. Am Heart J 2009;158:509-512.e1.強(qiáng)化降脂組達(dá)到更低的LDL-C

17、水平LDL-C=10%（N=675）（N=680）LDL-C（mmol/L）P0.001P0.001Zhao SP, et al. Atherosclerosis 233 (2014) 707e712LDL-C=10%然而，主要終點(diǎn)事件強(qiáng)化降脂組還有增加的趨勢Zhao SP, et al. Atherosclerosis 233 (2014) 707e712常規(guī)降脂強(qiáng)化降脂主要終點(diǎn)事件*發(fā)生率（%）LDL-C10Event010：0Events Intensive 0 9 4 2 2 4 2 3 2Moderate 0 3 4 6 3 2 1 1 0HPS2-THRIVE Collaborat

18、ive Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.患者比例(%)納入25673例阻塞性動脈疾病患者（存在心梗、腦血管病、外周動脈疾病或糖尿病合并以上疾病或其他癥狀性冠心病病史），其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有腦血管病史，12.5%有周圍血管病史，分析患者既往他汀的使用情況HPS2-THRIVE研究：中國冠心病患者他汀3年治療率僅為8.9%最新國際指南帶來的思考 (一）AHA指南對于美國最大的變化之一是擴(kuò)大了使用他汀的人群，讓更多人能從他汀的使用中獲益。 在中國，甚至存在著大多數(shù)的冠心病患者還沒有開始他汀的治療，而且堅(jiān)持治療率

19、極低的情況下，中國血脂管理的重點(diǎn)是什么？如何借鑒最新指南？ ACC 13. SanFrancisco. March 2013. Cohen JC. N Engl J Med.2006; 354:1264-1272.2013 年ACC 會議上，德克薩斯大學(xué)Helen Hobbs 教授作了關(guān)于PCSK9的報(bào)告-37%-14.8%持久的LDL-C降低產(chǎn)生巨大效益LDL-C CHD風(fēng)險(xiǎn)-28%-15%-47%LDL-C CHD風(fēng)險(xiǎn)LDL-C CHD風(fēng)險(xiǎn)藥物治療-88%研究納入3363例美籍黑人，其中2.6%存在PCSK9（人類枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9的絲氨酸蛋白酶基因序列變異缺失）基因突變；納入9524例美

20、籍白人，3.2%存在PCSK9基因突變。根據(jù)存在或不存在PCSK9基因突變降低LDL-C血漿水平，比較15年間冠心病（心肌梗死，致死性冠心病，或冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)）的發(fā)生率。LDL-C CHD風(fēng)險(xiǎn)-46%-12%PCSK9基因變異導(dǎo)致LDL-C下降及相應(yīng)CVD下降“上帝隨機(jī)”-孟德爾隨機(jī)對照試驗(yàn) 觀察長期低LDL-C水平與CHD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究背景：大量研究顯示LDL-C與冠狀動脈粥樣硬化之間存在密切關(guān)系隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示在中年或更晚開始他汀降脂治療可以降低重大心血管事件的發(fā)生率，但是仍然存在殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)冠狀動脈粥樣硬化是一個(gè)漫長的病理過程，從年輕時(shí)就開始形成經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展成為有明顯臨床癥狀的

21、疾病初步證據(jù): 攜帶某些基因如 PCSK9 46L的患者 LDL-C水平較低，其冠心病風(fēng)險(xiǎn)亦顯著降低作為隨機(jī)對照研究的替代方式: 以受孕時(shí)等位基因的隨機(jī)分配作為“自然”隨機(jī)對照試驗(yàn)A Mendelian Randomized Controlled Trial of Long Term Reduction in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in LifeACC.12 .Chicago ,26 March 2012. ACC.12 .Chicago ,26 March 2012. Ference BA et al. J A

22、m Coll Cardiol. 2012 Oct 9. pii: S0735-1097(12)04773-0. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017. article in press孟德爾隨機(jī)對照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)研究者選取9個(gè)基因型人群作為LDL-C早期干預(yù)組，這9個(gè)基因型與低LDL-C水平顯著相關(guān)，而與其它CHD風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，以期盡可能最小化基因多效性的干擾研究者將他汀治療試驗(yàn)作為晚期干預(yù)的對照，數(shù)據(jù)來自膽固醇治療試驗(yàn)者協(xié)作會進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析入選人群與LDL-C有關(guān)的基因等位基因的隨機(jī)分配孟德爾隨機(jī)對照試驗(yàn)?zāi)康模?將攜帶低LDL-C 相關(guān)等位基因患者作為治療組，其他基因型為對照組，評估早期開始降低LDL-C的臨床獲益低LDL-C的等位基因（治療組）其他等位基因（對照組）LDL-C平均差主要終點(diǎn)冠心病事件包括冠心病患者心血管死亡，心肌梗死，冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)長期隨訪風(fēng)險(xiǎn)降低比例LDL-C降低（mg/dl）ACC.12 .Chicago ,26 March 2012.孟德爾研究證實(shí)