世界醫(yī)藥發(fā)展史

1、這篇文章引自網(wǎng)絡，是化學和工程新聞中由Daemmrich和Mary Ellen所撰寫的長篇文章的一部分內(nèi)容，闡述了制藥工業(yè)的歷史和將來的發(fā)展。我覺得不錯，特轉(zhuǎn)過來跟大家分享。世界醫(yī)藥發(fā)展史引制藥工業(yè)開始于19世紀中葉，從醫(yī)療事業(yè)的邊緣進入了醫(yī)療事業(yè)的核心，并成為全球的工業(yè)行業(yè)。 制藥工業(yè)獲得了現(xiàn)今顯著的地位，政府一方面支持藥品的研究開發(fā)，以提高人類壽命，提高人類的生 活質(zhì)量，預防疾??；同時，也強化了監(jiān)管，包括其安全性和藥效。政府還要采取措施平息民眾對于制 藥企業(yè)通過新藥產(chǎn)品和促銷得到高額回報的怨言。醫(yī)療體制改革在全球都在展開。醫(yī)藥行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)是科學家、工業(yè)界、政府相關部門、醫(yī)生、病人在新藥從

2、實驗室走向?qū)嶋H使用的 過程中復雜的相互作用和影響。作為政府批準部門也處于兩難的境地，如果不批準，很多人的心血將白費，如果批準，可能在上 市后帶來一系列的不良反應，甚至訴訟。最近發(fā)生的COX-2抑制劑事件、抗抑郁藥物自殺傾向不良反 應等就是很好的例證。而對于 FDA的職員審查近5萬頁的注冊資料又談何容易。制藥界面臨同樣的困難，投資者需要及早的投資回報，高的投資回報率，希望制藥企業(yè)研制和上 市所謂“重磅炸彈”藥品，但是，實際上，藥品開發(fā)難度越來越大，新藥往往后繼無產(chǎn)品，隨著 FDA 等藥品監(jiān)管部門的謹慎態(tài)度和病人對于不良反應的自覺認識提高，對于制藥企業(yè)開發(fā)HIV/愛滋病、瘧疾等預防藥物，病人反應是

3、不能治根，價格昂貴。 Harris Poll咨詢公司最近的民意調(diào)查發(fā)現(xiàn)人們 對于制藥企業(yè)的滿意度從1997那的79%用到2004年的44%下降幅度之大達到35%其實中國的病 人和消費者對于制藥企業(yè)和保健品行業(yè)，包括衛(wèi)生部門的支持率可能也在下降。只是缺乏統(tǒng)計數(shù)據(jù)。 這可能是公眾的道德標準和制藥企業(yè)作為企業(yè)要最大化盈利之間的矛盾。1870-1930在這個階段，早期的藥劑師在實驗室開始成批生產(chǎn)當時常用的藥品，如嗎啡、奎寧、馬錢子堿等；同 時在1880年，當時的染料企業(yè)和化工廠開始建立實驗室研究和開發(fā)新的藥物。例如，默克制藥公司 開始時就是1668年在德國Darmstadt建立的一個小藥房，它開始批發(fā)

4、藥品始于1840年代。在1830年代到1890年代從藥房成長為藥品批量生產(chǎn)商的類似的企業(yè)還有德國先令制藥公司、瑞士的霍夫曼-拉-羅氏制藥公司、英國的威康制藥公司(Burroughs Wellcome)、法國的Etienne Poulene制藥公司、 美國的亞培制藥公司、史克制藥公司、禮來制藥公司、普強制藥公司和派彳惠藥廠(Parke-Davis )等。 有的現(xiàn)今的制藥企業(yè)過去是化工廠和染料廠，如德國的阿克發(fā)公司、拜爾公司、赫斯特公司；瑞士的 汽巴制藥公司、嘉基制藥公司和山道士制藥公司；英國的卜內(nèi)門公司，以及美國的輝瑞制藥公司。19世紀末，這些企業(yè)開始兼并成真正的制藥企業(yè)，其科學基礎是藥物化學和

5、藥理學。 合成化學和藥理學 的應用，特別是對化合物適應癥的研究，使得制藥行業(yè)得到了長足的發(fā)展。制藥行業(yè)應該說始于德國，但是，現(xiàn)在領先的是美國和英國。在19世紀末，有的染料工業(yè)和化學工業(yè)合并成為制藥工業(yè)，并有科學家開始研究藥物的構效理論， 新生的制藥企業(yè)研究方向是鑒別和 制備合成藥物，研究其在治療方面的作用。制藥企業(yè)在德國開始和學術界合作，如同現(xiàn)在在歐美一樣。 當時的研究用染料、免疫抗體、及其他生理活性物質(zhì)，以了解它們對于致病菌的作用，1906年PaulEhrlich發(fā)現(xiàn)有的合成化合物可以選擇性的殺死寄生蟲、病菌和其他致病菌，從而導致了大規(guī)模的工 業(yè)研究，延續(xù)至今。19世紀初，化學家已經(jīng)能夠從植

6、物中提取和濃縮有效成分，用于治療目的。如 嗎啡和奎寧，20世紀初則可以用類似的方法，從動物體內(nèi)提取有效成分，如腎上腺素，應該說，這 是第一個用于治療目的的激素。當時，人們已經(jīng)學會從焦炭中提取染料，并且通過染色，殺死細菌， 這已經(jīng)可以從顯微鏡的觀察得到證實。化學家很快地對于這些染料進行了結構改進，包括其副產(chǎn)物， 使新的化合物更有效果。合成化學在這時候得到了快速的發(fā)展。很多產(chǎn)品至今仍然得到廣泛的應用， 如泰諾、百服寧、白加黑等藥品中使用的對乙酰氨基酚（撲熱息痛），它是N-乙酰苯胺和非那西丁的活性代謝產(chǎn)物。另一個例子是拜爾公司化學家Felix Hoffmann從柳酸合成了阿司匹林，阿司匹林仍然是產(chǎn)量

7、最大白藥物之一。19世紀后期，疫苗也得到了應用,包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。構效理論開始研究時就使用了動物和人做疫苗、抗毒素、抗體試驗，試驗中利用了當時在染料方面的化學知識和分子結構方面的知識。構效理論使Ehrlich合成了梅毒治療藥物Salvarsan （灑爾弗散），它被認為是第一個通過系統(tǒng)方法合成的藥物。1909年美國化學學會成立了制藥化學分會，反應了當時對于在制藥行業(yè)化學家和化學科學的重 視。1906年公布的美國食品藥品法也促使制藥企業(yè)雇傭更多的化學家以精確的分析藥品。當時，美 國的化學家沒有自由合成新的化合物， 藥廠也僅僅生產(chǎn)簡單的化合物藥品。 德國的化學家處于壟斷的 地位。第一次世界大

8、戰(zhàn)使德國的技術沒有辦法到達美國，促使美國開始重視自己開發(fā)生產(chǎn)阿司匹林、 灑爾弗散、弗羅那（Veronal）等藥物，弗羅那可以在戰(zhàn)爭中用于治療受傷人員的傷痛。1920年該分會更名為藥物分會，1927年又更名為制藥分會，該名沿用至今。過去，處方可以申請專利，但是實際上，處方?jīng)]有辦法保護，因為在法規(guī)中要求說明書和標簽中 要有處方組份說明。根據(jù)法規(guī)，藥品管理部門有權要求產(chǎn)品退出市場和廣告限制。在1930年代前，大部分藥品銷售不需要處方，一半的藥品是由藥劑師配制的，有時醫(yī)生自己也 為病人配藥，制藥企業(yè)也提供醫(yī)生常用的一些處方藥物，處方由醫(yī)生提供。這和中國長期以來的情況一樣。由于當時在歐美醫(yī)生的力量很強，

9、藥廠僅生產(chǎn)一些通用的藥品，如治療疼痛、感染、心臟病等 的藥物。雖然，用化學合成研究得到的藥物治療疾病已經(jīng)很令人鼓舞，但是，當時可以使用的僅僅是 維生素和胰島素等少量化合物。藥物化學的發(fā)展是隨著醫(yī)藥科學、藥品市場的發(fā)展而壯大的。20世紀30年代到60年代是制藥行業(yè)的黃金時代之所以說20世紀30年代到60年代是制藥行業(yè)的黃金時代是因為在這段時間發(fā)明了大量的藥物,包括合成維生素，磺胺類藥物，抗生素，激素（甲狀腺素，催產(chǎn)素可的松類藥物等），抗精神病藥物， 抗組胺藥物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的藥物種類。在這期間，嬰兒的死亡率下降了50%認上，兒童因為感染而死亡的病例下降了 90%很多過去無法治療

10、的疾病，如肺結核、白喉、肺炎都可 以得到治愈，這在人類歷史上也是破天荒的第一次。當然，在另一方面，戰(zhàn)爭也加速了藥物的研究開發(fā)，有的與戰(zhàn)爭相關的項目得到了政府的資助， 如抗瘧疾藥物治療，可的松（可以使飛機上的人員在高空時沒有暫時性眩暈現(xiàn)象），特別是青霉素。有11家美國藥廠參與了青霉素的開發(fā)工作，這項工作由戰(zhàn)時生產(chǎn)部直接領導。二次大戰(zhàn)后，美國成 為了世界制藥工業(yè)的領導，到1940年代末，美國生產(chǎn)世界幾乎一半的藥品，在藥品國際貿(mào)易中占1/3 強。由于在藥品研發(fā)、市場的投資增加，美國、歐洲、日本的制藥企業(yè)得到了迅速的壯大。研究開發(fā) 和學術界的合作也加強了。藥物發(fā)明的方法也有很大的改變，如在抗生素開發(fā)中

11、，制藥廠等篩選了成 千上萬的土壤樣本，尋找抗菌劑。這個時期典型的化合物有：默克制藥公司的鏈霉素，力達制藥公司 的金霉素，培達公司的氯霉素，亞培制藥公司和禮來制藥公司的紅霉素，輝瑞制藥公司的四環(huán)素等， 從這些藥品市場的利潤回報，促使制藥企業(yè)更重視科研工作，并開始建立專門的科研園區(qū)。這個時期的特點是制藥企業(yè)從研究天然物質(zhì)發(fā)現(xiàn)新藥，轉(zhuǎn)向天然物質(zhì)修飾，到合成化學合成全新化合物，從篩選化合物中得到新藥。順應這個歷程，分析化學和儀器分析技術也得到了長足的發(fā)展， 因為要測定化合物、番體激素、抗生素的化學結構。其中包：X-衍射技術，紫外光譜技術和紅外光譜技術，從使用燒瓶、試管的濕法化學時代逐步向使用微量樣本和

12、分子模型的干法化學時代發(fā)展。這些技術的發(fā)展使化學家可以更科學的解釋構效理論，了解化學結構和生物活性之間的關系。這導致了新 一代的抗精神病藥物、催眠藥物、抗抑郁藥物和抗組胺藥物的產(chǎn)生。在這個時期，藥物安全性受到重視。1937年發(fā)生的磺胺藥導致100多人，多數(shù)是兒童死亡事件 使美國藥品管理部門意識到藥品安全性在法規(guī)上的缺失。當時，S.E.Massengill公司的科學家使用帶一點甜味的二乙醇制備磺胺藥糖漿，盡管標準中有外觀、味道、氣味等指標，但是沒有經(jīng)過動物試 驗，也沒有對照已經(jīng)發(fā)表的關于溶劑的文獻資料，結果導致慘劇發(fā)生。這也很快使得1938年的食品藥品化妝品法得到通過。其中主要的修改是藥品管理部

13、門批準新藥的責任。要求官員審查臨床前試驗數(shù)據(jù)和臨床試驗數(shù)據(jù)，有權要求申請者增加試驗項目，有權拒絕批準上市。美國當時在藥物安全性方面屬于世界上比較先進的，因為德國作為戰(zhàn)敗國，在1950年代仍然適用新藥戰(zhàn)時禁令，英國到1956年才有藥品法（TSA,政府才比較重視藥品管理，如測試和生產(chǎn)的標 準。類似的OTCM規(guī)出臺，使得病人比較容易得到一般性的治療藥物，即自我治療藥物，但是，也使 得處方藥物的利潤增加。逐步出現(xiàn)所謂“研究開發(fā)型制藥企業(yè)”。在臨床試驗中，開始要求雙方對照試驗，由于需要臨床試驗數(shù)據(jù)，藥物的使用范圍得到控制，防 止了藥物的濫用，盡管藥物濫用問題至今在西方國家也沒有得到解決，美國每年的藥物濫

14、用數(shù)量達到數(shù)千萬次。盡管政府部門加強了藥物安全性監(jiān)管，但是事實上，藥物的臨床試驗責任仍然由制藥企業(yè)負責， 而不是政府或第三方。臨床試驗數(shù)據(jù)使得制藥企業(yè)了解市場的目標受眾，有利于藥品的銷售。由于制藥企業(yè)的目標受眾不是病人，而是醫(yī)生，醫(yī)生開處方，藥房發(fā)藥，所以病人仍然在盲目地吃藥。世界 各國都有這種情況。最近白華盛頓郵報稱美國有1510萬人濫用藥物，醫(yī)生中有4哪:有受到藥物方面的培訓。二次大戰(zhàn)以后的一段時間，歐洲社會民主黨的理念使歐洲的福利國家理念深入人心，醫(yī)療也成為一種福利，美國則實施醫(yī)療保險制度，從而使民眾對于藥品價格持莫不關心的態(tài)度，包括醫(yī)生和病人。對制藥行業(yè)的重新評估，法規(guī)修正和制藥行業(yè)增

15、長 (1960-1980)這個時期其實最重要的是藥品生產(chǎn) GMP勺公布和將驗證放入GMPt規(guī)的要求中，使得藥品生產(chǎn)更 加規(guī)范。這個時期制藥工業(yè)受到科學、醫(yī)學、政治、市場等多方面的撞擊，新化合物的發(fā)現(xiàn)和早期試驗使 得一批新產(chǎn)品問世，而且，在科學上已經(jīng)有可能選擇性的阻滯生理過程，治療疾病。特別在心血管藥 物方面出現(xiàn)了 60年代以普奈洛爾為代表的倍他阻滯劑，70年代-80年代以卡托普利為代表的 AC即 制劑和以硝苯叱噬為代表的鈣拮抗劑，以及一些降脂藥物；不良反應比較少的新安眠藥、抗抑郁藥物、 抗組胺藥物；以布洛芬為代表的非番體解熱鎮(zhèn)痛藥；口服避孕藥；抗癌藥物；以多巴胺為代表的治療 帕金森氏癥藥物；治

16、療哮喘的藥物等。美國 FDA強化了對于臨床試驗的管理，而相對美國，歐洲政府 對于藥物臨床試驗的管理比較松，要求醫(yī)生監(jiān)督病人用藥后不良反應的情況。所以，歐洲的新藥上市 速度比美國快，但是，歐洲藥物不良反應的情況也比美國嚴重。如由于美國FDAS有批準反應停，在美國就沒有造成嚴重不良反應。美國的制藥企業(yè)在這種情況下，開始多種經(jīng)營，如涉足香料、化妝品 及其他消費品行業(yè)。這個時期，在科學上理論設計(rational design )比較有所發(fā)展，因為和一些疾病相關的酶、 激素、神經(jīng)傳遞物質(zhì)的受體和底物的知識已經(jīng)成為研究人體生物化學過程和生理過程的基礎知識；同時期的科學發(fā)現(xiàn)還涉及阻滯目標分子的功能。天然資

17、源的研究方面包括微生物產(chǎn)生的具有生物化學作 用的物質(zhì)。分子結構改變，即所謂 me-too化合物的合成成為這個時期的特點。分子結構修飾的典型 是卡托普利，代謝產(chǎn)物的典型是抗組胺藥特非那定。1960-1970時代在儀器分析方面的突破有核磁共振譜，高效液相色譜，它們對于藥物發(fā)明也有很 大的貢獻。計算機的發(fā)明也使復雜計算變得簡單。例如，傅立葉變換的計算。數(shù)據(jù)庫的建立也使得生 產(chǎn)、臨床試驗、分析等對照品數(shù)據(jù)貯存，并可以進行結果的比較和分析。因為使用了新的儀器設備和計算機，藥品管理部門也制定了相應的法規(guī)。在這個時期，藥品價格也提到了議事日程上，因為原料價格和成品藥品價格差距很大。 這個提案 是由參議員Es

18、tes Kefauver提出的。幾乎在同時，1961年歐洲傳出了反應停(沙利度胺)事件，全 球，包括歐洲、南美洲、亞洲有約10000兒童畸胎，原因是臨床試驗不適當及藥品審查不嚴。該產(chǎn)品是彳惠國Gruenenthal制藥廠生產(chǎn)的。盡管1964年修改了 1961年聯(lián)邦新藥審批辦法，最后的彳惠國法規(guī) 到1976年才實施，對新藥的安全性和有效性都加強了控制。英國為了應對類似危機，衛(wèi)生部在1963年成立了藥物安全委員會（CSD。它和政府密切配合，但是，不是一個立法機關，在臨床試驗前和臨 床試驗中也不管理醫(yī)生和制藥界的行為。在1968年制定的藥品法中，規(guī)定了由藥品安全委員會控制藥品新產(chǎn)品進入市場。盡管沙利

19、度胺沒有對美國造成傷害，但是，Kefauver等仍然提出提案，要求國會研究通過新法規(guī)，交叉批準藥品專利、藥品價格限制、藥品促銷等，以降低藥品價格；法規(guī)還應該涉及藥品安全性 和有效性的標準。1962年國會通過了 FDA食品藥品化妝品法的Kefauver-Harris 補充法規(guī)。要求用 定量的方法評價藥品的使用，F(xiàn)DA可以用新法規(guī)延期或不批準 NDAS藥申請。制藥企業(yè)則因此投入大 量資金進行臨床前試驗和臨床試驗。試驗病例數(shù)從原來的10例-100例增加到上千例以上。大型制藥企業(yè)在此時，抱怨新藥上市數(shù)量快速減少。有的制藥企業(yè)改變業(yè)務領域，轉(zhuǎn)行到諸如醫(yī)療器械、診斷 試劑、光學儀器、化妝品、食品，甚至家用

20、日常用品領域。美國制藥企業(yè)開始強化海外藥品銷售以及 國際間科研合作，如與歐洲、南美和亞洲的合作。市場競爭和企業(yè)兼并及生物技術等高新技術時期，1980-現(xiàn)在過去20年，制藥工業(yè)又有一系列新產(chǎn)品帶給市場，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，抗病毒和逆轉(zhuǎn)錄病 毒感染的藥物（特別是治療 HIV和愛滋病的藥物），治療癌癥的藥物等，在這個時期，生物技術得到 了很大的發(fā)展，如干擾素、白問素、促紅細胞生長素、單克隆抗體藥物等，可以模擬或支持人體免疫 系統(tǒng)，過去從動物身體提取的胰島素已經(jīng)可以用基因修飾的微生物中獲得高純度產(chǎn)品。在科研方面有很多新方法產(chǎn)生，如計算機化學，組合化學，用生物技術高速化合物篩選方法等， 已經(jīng)改變了傳統(tǒng)

21、的藥物研究，很多制藥企業(yè)都有自己的化合物數(shù)據(jù)庫。由于新藥物預測很困難，政府也通過法規(guī)控制進入制藥行業(yè)，所以新的制藥企業(yè)很少，而生物技術，作為一種新的技術，已經(jīng)成為 制藥行業(yè)不可或缺的一個重要組成部分。它們致力于結合生物學、遺傳學、基因組等新技術，根據(jù)最 近的統(tǒng)計資料，近年上市的新藥中超過 30溢生物技術產(chǎn)品，在開發(fā)中的新藥項目有 50%!生物技術 產(chǎn)品，而且，經(jīng)過1999-2002年的新經(jīng)濟浪潮低谷后，生物技術企業(yè)已經(jīng)進行了重新洗牌，有的生物 技術企業(yè)已經(jīng)成為新的巨人，如安進公司，Genentech公司等。在生物技術領域美國仍然處于領先地位，歐洲正在計劃增加研究開發(fā)投資。 一些歐洲企業(yè)和美國制

22、藥企業(yè)建立合資企業(yè)，或者在北美成立研究開發(fā)機構。新藥的開發(fā)盡管有很多手段，但是仍然在很大程度上依靠運氣，所以可以說，新產(chǎn)品 的產(chǎn)生是理論研究和運氣的結合，現(xiàn)今仍然沒有改變。很多化合物的發(fā)現(xiàn)是先合成一系列可能有用的化合物，然后進行快速篩選，如物理分析，生物分析方法等，快速分析在體內(nèi)的代謝過程，是否和標的物結合和反應，毒性反應等。在這方面，制藥企 業(yè)已經(jīng)投資了很多錢，但是其功效仍然眾說紛紜。另一個很大的發(fā)現(xiàn)是遺傳工程師已經(jīng)可以用 DNA1組的方法制備目標微生物，可以產(chǎn)生所需要的化合物分子。這個方法已經(jīng)得到廣泛的應用。今后的發(fā)展方向可能包括用工程細胞進行基因修復。 在政策面上，1980年美國高等法院

23、裁定遺傳技術得到的微生物可以申請專利；國會通過了 Bayh-Dole法案，允許聯(lián)邦資金資助的受益人也可以得到專利保護；同時，允許生物技術企業(yè)融資，典型的例子 是第一家上市的生物技術企業(yè) Genentech公司在上市2分鐘，股票就從35美元彪升到89元，可見當 時市場對于生物技術企業(yè)的期望。在這期間，有數(shù)以千計的生物技術企業(yè)獲得融資，包括上市、風險基金，歷史上從來沒有的現(xiàn)象 包括終生科學家進入董事會，投資者深信生物技術企業(yè)承諾的將來的銷售和利潤，一些沒有經(jīng)過測試的化合物都申請了專利。生物技術企業(yè)聲稱其產(chǎn)品可以治療現(xiàn)在的技術無法治療的諸如癌癥、糖尿病、愛滋病等疾病。生物技術企業(yè)不斷有關閉，又有新企業(yè)誕生，2005年的今天，美國仍然有生物技術企業(yè)1500家。歐洲在這方面仍然比較保守，生物技術企業(yè)誕生主要在 1990年代中葉，至今歐洲仍然落后于美 國，