胰島素簡(jiǎn)介課件

1、胰島素的應(yīng)用簡(jiǎn)介 譚惠文 華西醫(yī)院 內(nèi)分泌科 5%8%14%4%3%The World Wide Epidemic:Prevalence of Diabetes歷史Banting和Best：結(jié)扎狗胰管，從萎縮的胰腺組織中提取物具降糖作用,第一次證實(shí)糖尿病和胰腺相關(guān),將提取物命名為:insulin1922年1月，多倫多總醫(yī)院一名14歲患嚴(yán)重糖尿病的患兒(Leonard Thompson)接受牛胰腺提取液的治療1930s & 1940s Protracted Insulin Formulations1950s & 1960s Sequence; Synthesis; Proinsulin; X-

2、Ray Structure1970s & 1980sHuman Insulin by rDNA Technology1980s & 1990sInsulin Analogs; First Rapid Acting Insulin1921年5月，2型糖尿病的病理生理FPG 8 mmol/lFPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰島素 (nmol/l)0.200300306090120150180210240時(shí)間 (分鐘)2型糖尿病患者2型糖尿病治療胰島素抵抗胰島細(xì)胞2型糖尿病治療模式示意圖胰島素磺脲糖苷酶抑制劑飲食雙胍飲食運(yùn)動(dòng)增敏劑運(yùn)動(dòng)輕松多了糖尿病的胰島素治療什么

3、是胰島素？胰島素是人體自身胰腺分泌的唯一能降低血糖的物質(zhì)。InsulinGlucagonGlucose ProductionGlucose uptakeGlucose uptakeFat synthesisHyperglycemiaRegular Human InsulinHumalog formulationformulationcapillary membrane10-3 M10-3 M10-5 M10-8 Mpeak time 2-4 hrpeak time1 hr10-3 M10-3 Mtransient10-3 M胰島素的治療機(jī)理：抑制肝糖產(chǎn)生、輸出促進(jìn)葡萄糖載體GIut4合成、位移

4、抑制脂肪分解全局校正糖尿病代謝紊亂由于上述作用，胰島素治療亦改善胰島素抵抗在腎小管促進(jìn)水、鹽的重吸收。注射胰島素的重要性：胰島素是人體必不可少的物質(zhì)，沒有它血糖居高不下。人體內(nèi)有多種升高血糖的激素，但只有胰島素一種物質(zhì)是能夠降血糖的。當(dāng)人體不能正常地分泌和利用胰島素時(shí)，一定要通過注射外源性胰島素控制血糖使用人胰島素的優(yōu)點(diǎn)和人體自身分泌的胰島素完全相同。純度、局部過敏反應(yīng)最少。血糖控制穩(wěn)定不產(chǎn)生胰島素抗體什么人應(yīng)該使用胰島素？1型糖尿病2型糖尿病有以下情況： 口服藥控制不佳 有糖尿病慢性并發(fā)癥 肝、腎功能不全 消瘦、體重在理想體重的90以下 高滲性昏迷，乳酸性酸中毒，酮癥酸中毒。 合并感染、創(chuàng)傷

5、、大手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)。妊娠糖尿病或糖尿病妊娠胰島素治療的副反應(yīng)最嚴(yán)重者為嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，老年非感知性低血糖反應(yīng)最危險(xiǎn)。過敏反應(yīng)、全身性皮膚反應(yīng)偶見：局部紅腫、皮疹、過敏性休克。注射部位皮下脂肪萎縮。體重增加。水腫。胰島素制劑的分類產(chǎn)品名 生產(chǎn)廠家 種屬來源 包裝(U/瓶)短效胰島素中性胰島素(RI) 上海生物制藥廠 豬 400 U/瓶常規(guī)優(yōu)泌林 禮來 人 400 U/瓶(Humulin-R) (人工合成)諾和靈-R 諾和諾德 人 400 U/瓶(Actrapid-P) (人工合成)諾和靈-R 諾和諾德 人 150 U/瓶(筆專用) (人工合成)Lispro 禮來 人 400 U/瓶中效胰島素中

6、效優(yōu)泌林 禮來 人 400 U/瓶(Humulin-N) (人工合成)諾和靈-N 諾和諾德 人 400 U/瓶(Protaphane) (人工合成)諾和靈-N 諾和諾德 人 150 U/瓶(筆專用) (人工合成)NPH 徐州生化制藥廠 豬 400 U/瓶混合胰島素70/30優(yōu)泌林 禮來 人 400 U/瓶(Humulin 70/30) (人工合成)諾和靈-30R 諾和諾德 人 400 U/瓶(Mixtard) (人工合成)1. 短效人胰島素酸堿度：中性純度： 單組分使用： 一天注射二次或更多性狀： 無色澄清溶液制劑： 瓶裝 40單位/毫升10毫升/支 筆芯 100單位/毫升3毫升/支注射方法：

7、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射作用時(shí)間：起初作用時(shí)間：半小時(shí)最大作用時(shí)間：1至3小時(shí)維持作用時(shí)間：8小時(shí)1. 短效人胰島素預(yù)混胰島素作用時(shí)間：起初作用時(shí)間：1.5小時(shí)最大作用時(shí)間：4至12小時(shí)維持作用時(shí)間：24小時(shí)3. 30R預(yù)混型人胰島素30短效中性可溶性人胰島素與70中效低精精蛋白鋅人胰島素預(yù)先混合。酸堿度： 中性純度： 單組分使用： 一天注射兩次性狀： 無色澄清溶液制劑種類：瓶裝40單位/毫升10毫升/支 筆芯100單位/毫升3毫升/支注射方法：僅供皮下注射4. 50R預(yù)混型人胰島素50短效中性可溶性人胰島素與50中效低精精蛋白鋅人胰島素預(yù)先混合。酸堿度： 中性純度： 單組分使用： 一天注

8、射兩次性狀： 搖均后呈白色均勻混懸液制劑種類：瓶裝40單位/毫升10毫升/支 筆芯100單位/毫升3毫升/支注射方法：僅供皮下注射作用時(shí)間：起初作用時(shí)間：半小時(shí)最大作用時(shí)間：2至8小時(shí)維持作用時(shí)間：24小時(shí)所有人胰島素制劑均遵循以下貯存規(guī)定：1.沒開封的人胰島素2至8保存可達(dá)30個(gè)月。2.已開封的人胰島素2至8保存可達(dá)3個(gè)月。3.室溫中（ 25 ）瓶裝胰島素可保存6周，筆芯胰島素可保存4周。1型糖尿病人胰島素治療方案高度個(gè)體化開始胰島素劑量為0.51U/公斤（體重）/天每34天逐漸調(diào)整24單位，直到血糖滿意控制1型糖尿病人胰島素治療方案（1）基礎(chǔ)餐前加強(qiáng)療法,每日注射4次諾和靈R(瓶裝,筆芯)

9、諾和靈N(瓶裝,筆芯)諾和靈R 20-45% 早餐前30分鐘諾和靈R 20-30% 早餐前30分鐘諾和靈R 20-30% 早餐前30分鐘諾和靈N 20-30% 睡前注射每天總劑量減去諾和靈N量作為100%來分配早餐前,午餐前和晚餐前胰島素用量的百分?jǐn)?shù)1型糖尿病人胰島素治療方案（2）預(yù)混型人胰島素(諾和靈30R或諾和靈50R每日注射兩次諾和靈30R或50R(瓶裝或筆芯)諾和靈30R或50R=2/3日劑量 早餐前30分諾和靈30R或50R=1/3日劑量 晚餐前30分2型糖尿病出現(xiàn)口服藥繼發(fā)失效時(shí)的胰島素使用胰島素補(bǔ)充治療 VS常規(guī)胰島素替代治療口服降糖藥原發(fā)失效指發(fā)生在開始治療的第一個(gè)月內(nèi)糖尿病未

10、能得到控制。由于殘存的細(xì)胞在OHA作用下仍不能產(chǎn)生足夠的胰島素?？诜堤撬幚^發(fā)失效指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達(dá)3個(gè)月以上。原因:-肝葡萄糖輸出（26.1）-胰島素抵抗（17.3）細(xì)胞功能惡化（12.6）原因不明（44）口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：1.FBG 7.8mmol/L2.HbA1C 8口服降糖藥物失效糖尿病進(jìn)展的結(jié)果每年大約有10的2型糖尿病患者出現(xiàn)繼發(fā)失效。糖尿病病程為5年時(shí)，50 2型糖尿病需用胰島素。糖尿病病程為15年時(shí)，60 2型糖尿病需用胰島素。細(xì)胞功能衰竭后，任何口服降糖藥物均無法維持血糖控制。胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者的積極作用矯正胰島素

11、不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對(duì)細(xì)胞的毒性作用2型糖尿病患者胰島素治療理想的胰島素治療方案 良好的血糖控制 最小的體重增加 低血糖危險(xiǎn)最小 胰島素用量盡可能少 沒有順應(yīng)性問題胰島素和口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)口藥主要和輔助的作用仍然得到發(fā)揮。內(nèi)源胰島素仍可直接進(jìn)入肝臟起作用。節(jié)省外源性胰島素。降低醫(yī)源性高胰島素血癥。減少胰島素的副作用如體重增加、HT、心血管并發(fā)癥等。低血糖危險(xiǎn)性減低。UKPDS 研究中 細(xì)胞功能的漸進(jìn)惡化020406080100109876543210123456年限-細(xì)胞的功能 (% )Adapted from UK Pro

12、spective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.隨著糖尿病病程的進(jìn)展多數(shù)的2型糖尿病患者都將通過胰島素的治療來達(dá)到良好的血糖控制2型糖尿病中個(gè)體化治療的策略2型糖尿病胰島素治療的進(jìn)階方案 OHA聯(lián)合治療，血糖控制無法達(dá)標(biāo)第1階段 白天OHA睡前胰島素 血糖控制無法達(dá)標(biāo)第2階段 停用OHA，每天二次胰島素 血糖控制無法達(dá)標(biāo)第3階段 每天多次胰島素（MDI）2型糖尿病胰島素治療的第1階段白天OHA 睡前胰島素OHA與胰島素聯(lián)合治療的協(xié)同或補(bǔ)充作用磺脲類及苯甲酸衍生物（胰島素分泌激動(dòng)劑）：增加肝臟內(nèi)源性胰島素水平

13、并且增強(qiáng)飲食介導(dǎo)的胰島素釋放二甲雙胍（Metformin）：在肝臟增加胰島素的敏感性并且減少肝糖輸出噻唑烷二酮（胰島素增敏劑）：在外周組織增強(qiáng)胰島素的作用并且增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取-糖苷酶抑制劑 ：延緩餐后葡萄糖的吸收飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療增加雙胍和/或糖苷酶抑制劑失敗失敗成功成功 失敗增加磺脲類降糖藥成功肥胖及超重的2型糖尿病患者成功：保持血糖控制達(dá)標(biāo)繼續(xù)原治療方案開始胰島素治療飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療非肥胖的2型糖尿病患者增加磺脲類，雙胍類或糖苷酶抑制劑（單獨(dú)治療或聯(lián)合治療）失敗失敗成功成功成功：保持血糖控制達(dá)標(biāo)繼續(xù)原治療方案開始胰島素治療2型糖尿病胰島素治療的第1階段（白天OHA睡前胰島素）針

14、對(duì)應(yīng)用OHA治療血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者 維持原OHA治療方案 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u 0.2u/kg （或晚餐時(shí)應(yīng)用70/30預(yù)混胰島素）2型糖尿病胰島素治療的第2階段每天二次胰島素（70/30預(yù)混胰島素）中效 2次Insulin EffectBDLHSEndogenous insulinAdapted with permission from McCall A. In: Insulin Therapy. Leahy J, Cefalu W, eds. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193NPH/LenteR/Lis

15、pro/AspartR/Lispro/AspartNPH/Lente短效 三次Insulin EffectBDLHSEndogenous insulinAdapted with permission from McCall A. In: Insulin Therapy. Leahy J, Cefalu W, eds. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193R/Lispro/AspartUltralente三短一長(zhǎng)Insulin EffectBDLHSEndogenous insulinAdapted with permission from McC

16、all A. In: Insulin Therapy. Leahy J, Cefalu W, eds. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193Lispro/AspartGlarginePUMPInsulin EffectBDLHSEndogenous insulinCSII2型糖尿病胰島素治療的第2階段（每天二次胰島素）針對(duì)應(yīng)用白天OHA睡前胰島素治療血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者 停用先前OHA 每天二次胰島素治療方案 （70/30預(yù)混胰島素）每天二次胰島素方案RegularNPHBSLHS胰島素的作用B每天二次胰島素治療方案Henry, et al.

17、 Diabetes Care. 1993;16:21-31.2004001003000020060010004008000600060018002400120006000600180024001200單獨(dú)飲食控制每天二次胰島素治療6個(gè)月血漿葡萄糖BLSmg/dLpmol/LBLS70/30預(yù)混胰島素血胰島素水平70/30預(yù)混胰島素2型糖尿病胰島素治療的第3階段（每天多次胰島素）針對(duì)應(yīng)用二次胰島素治療血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者 應(yīng)用每天三次或四次胰島素治療方案 三短一中 或二短二中（早晨70/30預(yù)混胰島素， 晚餐短效胰島素，睡前中效胰島素）每天多次胰島素治療方案 (MDI)短效 NPH二短二中三

18、短一中胰島素的作用BSLHSB胰島素的作用BSLHSB短效 NPH每天多次胰島素治療方案（三短一中）Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血漿葡萄糖血胰島素水平RNRR0300200100正常對(duì)照OHA治療三短一中胰島素治療8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS胰島素的注射部位胰島素注射一般位于皮下，取皮膚松的部位為宜。每次注射要更換部位，兩次注射點(diǎn)最好間隔2厘米左右，確保胰島素

19、穩(wěn)定吸收，且不易發(fā)生皮下脂肪萎縮。一般胰島素必須在餐前半小時(shí)注射，以配合其功效。當(dāng)前在2型糖尿病患者中進(jìn)行胰島素治療的指南ADA：Clinical Practice Recommendations 2001,Diabetes Care 2001;24(suppl 1)聯(lián)合治療方案適用一般2型糖尿病患者早期聯(lián)合應(yīng)用胰島素分泌激動(dòng)劑及胰島素增敏劑可根據(jù)簡(jiǎn)便及效價(jià)比原則制訂臨床治療方案小劑量聯(lián)合應(yīng)用磺脲類及雙胍類口服降糖藥亞最大劑量磺脲類聯(lián)合雙胍類口服降糖藥（雙胍漸加量）適用明顯胰島素抵抗的2型糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用雙胍類及胰島素增敏劑假如仍然無法達(dá)到HbA1c 7的血糖控制目標(biāo)嘗試進(jìn)行三種OHA聯(lián)合治

20、療方案: No或者增加睡前胰島素治療繼續(xù)保持原有OHA劑量（或最終適當(dāng)減量），同時(shí)增加睡前胰島素（610U） 130%標(biāo)準(zhǔn)體重,70/30 預(yù)混胰島素 (晚餐)每周根據(jù)血糖情況逐漸增加胰島素劑量假如 FBG 180 mg/dL，則增加 4 U 假如 FBG 140 mg/dL，則增加 2 U 爭(zhēng)取達(dá)到血糖控制目標(biāo)（FBG 120 mg/dL，HbA1c 7) ，假如仍然無法達(dá)標(biāo)，則停用OHA開始每天二次直至每天多次胰島素治療睡前胰島素(B Ins)聯(lián)合口服藥或上午胰島素的治療效果12345-4-3-2-10-5SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天兩次)Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999, 130: 389-96HbA1c(%)體重(公斤)4種方案比較(Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999) B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲雙胍 格列、雙胍 晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9體重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.6