《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》重點(diǎn)摘要

1、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則重點(diǎn)摘要120150924法規(guī)體系醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案有關(guān)事宜的公告2目錄一、概述二、臨床試驗(yàn)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則四、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫五、小結(jié)3一、概述 定義：體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn)）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系

2、統(tǒng)性研究。 臨床試驗(yàn)方案應(yīng)考慮：最大限度地： 最低樣本量（基本前提） 臨床預(yù)期用途控制試驗(yàn)誤差 相關(guān)疾病的流行率 統(tǒng)計(jì)學(xué)要求提高試驗(yàn)質(zhì)量對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析 本原則僅為一般性要求 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床預(yù)期用途，制定合理的臨床試驗(yàn)方案4類別風(fēng)險(xiǎn)二、臨床試驗(yàn)的基本原則基本要求 倫理委員會(huì)同意&受試者知情同意 考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性 例外：可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意：客觀上不可能獲得受試者的知情同意，或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn) 受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于科學(xué)和社會(huì)利益。 為受試者保密，尊重個(gè)人隱私。 臨床前研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)5

3、二、臨床試驗(yàn)的基本原則臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及人員要求臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：1. 數(shù)量要求：三類診斷試劑：3家；二類：2家2. 資質(zhì)：CFDA認(rèn)可3. 選擇依據(jù)：產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途；不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素；專業(yè)技術(shù)人員及儀器設(shè)備對(duì)申請(qǐng)人的要求：4. 制定文件明確各方的職責(zé)分工；制定統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案；制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；為研究者組織培訓(xùn)：臨床試驗(yàn)方案&試劑使用方法5. 臨床試驗(yàn)開始前，申請(qǐng)人應(yīng)與臨床試驗(yàn)工作人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)熟悉產(chǎn)品/操作&控制誤差6. 臨床試驗(yàn)過程中，申請(qǐng)人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識(shí)）6三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則臨床試驗(yàn)方案

4、一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：1. 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等）；2. 臨床試驗(yàn)的背景資料；3. 試驗(yàn)?zāi)康模?. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)；5. 評(píng)價(jià)方法；6. 統(tǒng)計(jì)方法；7. 對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；8. 臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、知情同意書文本（如有）；9. 數(shù)據(jù)處理與記錄保存;10. 其他需要說明的內(nèi)容。7三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則試驗(yàn)方法1新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)2“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)：比較研究試驗(yàn)3. 關(guān)于變更申請(qǐng)中涉及的產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方法4關(guān)于進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方法8三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則試驗(yàn)方法1新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn) 選擇適當(dāng)?shù)?/p>

5、受試者；采用“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；隨訪 “金標(biāo)準(zhǔn)”的確定： 臨床上常用的“金標(biāo)準(zhǔn)”：組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結(jié)論及臨床常用的其他確認(rèn)方法9三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則試驗(yàn)方法1新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn) 受試者的選擇（經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”判斷） 病例組：覆蓋廣闊：癥狀典型/非典型的；病程早/中/晚期；病情輕/中/重型；不同性別；不同年齡層次 對(duì)照組：無該病患者；無易混淆的其它疾病的病例 同步盲法測(cè)試： 樣本同步接受“金標(biāo)準(zhǔn)”和試驗(yàn)用體外診斷試劑的檢測(cè) 計(jì)算統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)（判斷結(jié)果符合或差異程度）并評(píng)價(jià) 特例： 對(duì)用于早期診斷、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等用途的體外診斷試劑，還

6、必須對(duì)受試者進(jìn)行跟蹤研究10三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則試驗(yàn)方法2“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)：比較研究試驗(yàn) 對(duì)比試劑的選擇：已上市產(chǎn)品；臨床認(rèn)可度高；充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息：方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間 受試者的選擇原則：同前11 對(duì)待差異：對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則試驗(yàn)方法3. 關(guān)于變更申請(qǐng)中涉及的產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方法 關(guān)鍵：變更情況是否對(duì)產(chǎn)品性能帶來影響 對(duì)比：變更后產(chǎn)品 vs. 變更前產(chǎn)品 or變更后產(chǎn)品 vs. 已上市同類產(chǎn)品12

7、三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則試驗(yàn)方法4關(guān)于進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方法 關(guān)鍵：在中國境內(nèi)進(jìn)行具有針對(duì)性的臨床試驗(yàn) 考慮要素： 不同國家或者地區(qū)的流行病學(xué)背景 不同病種的特性 不同種屬人群所適用的陽性判斷值或者參考區(qū)間13三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則臨床試驗(yàn)樣本量 樣本量和樣本分布： 基本前提：本指導(dǎo)原則的最低樣本量要求 還需考慮：產(chǎn)品臨床預(yù)期用途，疾病的臨床發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間應(yīng)相對(duì)均衡。最低樣本量一般要求三類產(chǎn)品二類產(chǎn)品1000200 例外：罕見病及用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量14三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則臨床試驗(yàn)樣本量特殊要求：體外診斷試劑（IVD）類別最低樣本量5001.采用核酸

8、擴(kuò)增方法用于病原體檢測(cè)的IVD2.與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測(cè)相關(guān)的IVD 5003.流式細(xì)胞儀配套用的IVD5004.免疫組織化學(xué)抗體試劑及檢測(cè)試劑盒與臨床治療、用藥密切相關(guān)的標(biāo)志物其他具有新的臨床意義的全新標(biāo)記物臨床使用多個(gè)指標(biāo)綜合診治的標(biāo)志物之一與輔助診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物5.用于血型檢測(cè)相關(guān)的IVD1000100050050030001000156.新研制的IVD三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則臨床試驗(yàn)樣本量特殊要求：體外診斷試劑（IVD）類別變更事項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)*三類二類涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化200100增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型變更抗原、抗體等主要

9、原材料的供應(yīng)商陽性判斷值或參考區(qū)間的變化增加臨床適應(yīng)癥在上面基 在上面基礎(chǔ)上在酌 礎(chǔ)上在酌情增加樣 情增加樣本數(shù)本數(shù)注：體外診斷試劑指導(dǎo)原則對(duì)臨床試驗(yàn)例數(shù)有規(guī)定的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則確定樣本數(shù)16* 應(yīng)在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則臨床試驗(yàn)方案簽章要求 主要研究者（簽名） 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（簽章） 統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章 申請(qǐng)人蓋章17四、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫（一）首篇1封面標(biāo)題試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式報(bào)告日期、原始資料保存

10、地點(diǎn)。2目錄3研究摘要：簡單介紹臨床試驗(yàn)情況4試驗(yàn)研究人員列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡歷（列于附件中）主要研究人員：主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。5羅列所用的縮略語及其全稱18四、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式1基本內(nèi)容1.1引言背景情況介紹：被測(cè)物的來源、生物及理化性質(zhì)；臨床預(yù)期使用目的，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。1.2 研究目的1.3 試驗(yàn)管理管理結(jié)構(gòu)包括：主要

11、研究者、主要參加人員實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等19四、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.4.1 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述注：試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述1.4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)（3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等（4）“金標(biāo)準(zhǔn)”或?qū)Ρ仍噭┑拇_立（5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況（6）質(zhì)量控制方法（7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法（8）試驗(yàn)過程中方案的修改注：臨床試

12、驗(yàn)方案一般不宜更改；任何修改均應(yīng)：詳細(xì)闡述更改時(shí)間、理由、更改過程及有無備案，并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響201.5 臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析1.6 討論和結(jié)論四、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫（二）正文內(nèi)容和報(bào)告格式2有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明3附件3.1 臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息（如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊(cè)批準(zhǔn)情況）3.2 臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。3.3主要參考文獻(xiàn)3.4 主要研究者簡歷3.5 申請(qǐng)人需要說明的其他情況等21四、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)

13、及其關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)實(shí)施過程進(jìn)行條理分明的描述，應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。22五、小結(jié)“體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則”與“醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則”相比較：相同之處： 均提出還應(yīng)參考具體產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則或注冊(cè)審查技術(shù)指導(dǎo)原則 強(qiáng)調(diào)受試者權(quán)益第一不同之處： 規(guī)定了最低樣本量（本原則對(duì)二、三類IVD的樣本量作出了一般要求，并針對(duì)部分產(chǎn)品制定了特殊要求） 需要與金標(biāo)準(zhǔn)或已上市的同品種進(jìn)行比較研究 對(duì)于三類和二類產(chǎn)品，所需臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)不一樣 部分產(chǎn)品可經(jīng)倫理委員會(huì)審批后免去受試者“知情同意書”的要求 對(duì)變更申請(qǐng)中涉及的產(chǎn)品臨床試驗(yàn)所需樣本量作出了相關(guān)要

14、求 IVD的臨床試驗(yàn)尤其強(qiáng)調(diào)對(duì)流行病學(xué)、人種的考慮23 明確要求在臨床試驗(yàn)前開展預(yù)實(shí)驗(yàn)相關(guān)通知對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的要求1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)目錄前，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在省級(jí)衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)。對(duì)于特殊使用目的產(chǎn)品，可以在符合要求的市級(jí)以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等機(jī)構(gòu)開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)。2. 臨床試驗(yàn)開始時(shí)間辦法實(shí)施后，體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)在注冊(cè)檢驗(yàn)合格后進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如臨床試驗(yàn)協(xié)議在辦法實(shí)施前已經(jīng)簽署，注冊(cè)檢驗(yàn)前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，其臨床試驗(yàn)報(bào)告可作為注冊(cè)申報(bào)資料予以提交，并同時(shí)提交臨床試驗(yàn)協(xié)議。24出處：食品藥

15、品監(jiān)管總局關(guān)于實(shí)施醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)事項(xiàng)的通知參考資料 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于實(shí)施醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)事項(xiàng)的通知25附錄體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法節(jié)選26分類 第十七條 根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度由低到高，體外診斷試劑分為第一類、第二類、第三類產(chǎn)品。（一）第一類產(chǎn)品1.微生物培養(yǎng)基（不用于微生物鑒別和藥敏試驗(yàn)）；2.樣本處理用產(chǎn)品，如溶血?jiǎng)?、稀釋液、染色液等。（二）第二類產(chǎn)品除已明確為第一類、第三類的產(chǎn)品，其他為第二類產(chǎn)品，主要包括：1.用于蛋白質(zhì)檢測(cè)的試劑；2.用于糖類檢測(cè)的試劑；3.

16、用于激素檢測(cè)的試劑；4.用于酶類檢測(cè)的試劑；5.用于酯類檢測(cè)的試劑；6.用于維生素檢測(cè)的試劑；7.用于無機(jī)離子檢測(cè)的試劑；8.用于藥物及藥物代謝物檢測(cè)的試劑；9.用于自身抗體檢測(cè)的試劑；10.用于微生物鑒別或者藥敏試驗(yàn)的試劑；11.用于其他生理、生化或者免疫功能指標(biāo)檢測(cè)的試劑。（三）第三類產(chǎn)品1.與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測(cè)相關(guān)的試劑；2.與血型、組織配型相關(guān)的試劑；3.與人類基因檢測(cè)相關(guān)的試劑；4.與遺傳性疾病相關(guān)的試劑；5.與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測(cè)相關(guān)的試劑；6.與治療藥物作用靶點(diǎn)檢測(cè)相關(guān)的試劑;7.與腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)相關(guān)的試劑;278.與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試

17、劑。分類第十八條 第十七條所列的第二類產(chǎn)品如用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過程的監(jiān)測(cè)，或者用于遺傳性疾病的診斷、輔助診斷等，按第三類產(chǎn)品注冊(cè)管理。用于藥物及藥物代謝物檢測(cè)的試劑，如該藥物屬于麻醉藥品、精神藥品或者醫(yī)療用毒性藥品范圍的，按第三類產(chǎn)品注冊(cè)管理。第十九條 校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請(qǐng)注冊(cè)，也可以單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)。與第一類體外診斷試劑配合使用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，按第二類產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)；與第二類、第三類體外診斷試劑配合使用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，按與試劑相同的類別進(jìn)行注冊(cè)；多項(xiàng)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，按其中的高類別進(jìn)行注冊(cè)。28命名 第二十一條 體外診斷試劑的命名應(yīng)當(dāng)遵循以

18、下原則：體外診斷試劑的產(chǎn)品名稱一般可以由三部分組成。第一部分：被測(cè)物質(zhì)的名稱；第二部分：用途，如診斷血清、測(cè)定試劑盒、質(zhì)控品等；第三部分：方法或者原理，如酶聯(lián)免疫吸附法、膠體金法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號(hào)中列出。如果被測(cè)物組分較多或者有其他特殊情況，可以采用與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)癥名稱或者其他替代名稱。第一類產(chǎn)品和校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，依據(jù)其預(yù)期用途進(jìn)行命名。29注冊(cè)檢驗(yàn) 第二十二條 申請(qǐng)人或者備案人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，擬訂產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括體外診斷試劑成品的性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，其中性能指標(biāo)是指可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)。第三類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)當(dāng)以附錄形