藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓 基于歐盟和美國法規(guī)的生物學評價以及評價報告編寫-傅立

1、基于歐盟和美國法規(guī)的生物學評價傅立，RAC，海河生物醫(yī)藥集團第一部分 如何完成生物學評價報告生物學評價 在風險管理程序下，對醫(yī)療器械的生物安全進行評價！ 什么是生物學風險(Biological Risk)?與醫(yī)療器械或材料交互使用相關(guān)的負面反應導致的健康危害的可能性以及該危害的嚴重性的組合。FDA指導原則 生物安全ISO 10991:2018在預期用途背景下免于不可接受的風險。能量危害舉例生物、化學危害舉例操作/運行危害舉例信息危害舉例電磁能量線電壓漏電-防護罩漏電-接地漏電-患者漏電電場生物的細菌病毒其他病原體(例如，朊病毒)重復感染或交叉感染化學的氣路、組織、環(huán)境或財產(chǎn)，與異物接觸，例如-

2、酸或堿-殘留物-污染功能標簽不正確或不適當?shù)妮敵龌蚬δ懿徽_的測量結(jié)果錯誤的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換功能的缺失或退化不完全的使用說明不充分的性能特性描述不充分的預期用途說明不充分的缺陷透露操作說明不充分的醫(yī)療器械附件規(guī)范不充分的使用前檢查磁場使用錯誤輻射能量電離輻射非電離輻射熱能高溫低溫注意力不集中遺忘(記錯)規(guī)則方面的過失認知方面的過失違反規(guī)程說明過于復雜的操作說明-添加劑或加工助劑-清潔劑，消毒劑或檢驗試劑警告機械能重力-掉落-懸掛質(zhì)量振動存儲能量運動部件轉(zhuǎn)矩，剪切力和張力患者運動和定位聲能-降解產(chǎn)物-醫(yī)療氣體-麻醉劑生物相容性化學成分的毒性，例如-致敏/刺激-熱原對副作用的警告對一次性使用醫(yī)療器械可能再

3、使用的危害的警告服務和維護規(guī)范-超聲能量-次聲波能量- 聲音高壓液體注射通常，我們是這么做的決定接觸性質(zhì) 根據(jù)表格選擇 進行測試，遞以及接觸時間 測試項目 交檢測報告您看，我們有這么多生物相容性測試報告，結(jié)果都合格，這樣不行么？為什么僅僅是檢測報告不夠 檢測報告無法： 詳細描述材料； 詳細描述生產(chǎn)過程； 詳細說明測試項目的選擇； 詳細說明測試方法的選擇及論證； 詳細說明檢測樣品的選擇及論證； 使用歷史數(shù)據(jù)或經(jīng)驗； 移除所有的風險！生物學評價途徑生物學評價計劃風險評價和測試生物學評價報告生物學評價報告是生物學評價途徑中所有收集到的證據(jù)的總結(jié)，用于支持一個醫(yī)療器械的生物安全性生物學評價途徑生物學評

4、價計劃應策劃風險管理活動。因此，對于所考慮特定的醫(yī)療器械，制造商應按照風險管理過程，建立一項風險管理計劃并形成文件： 策劃風險管理活動的范圍，識別和描述醫(yī)療器械和適用于計劃每個要素的生命周期的階段； 職責和權(quán)限的分配； 風險管理活動的評審要求； 基于制造商確定可接受風險方針的風險可接受性準則，包括在傷害發(fā)生概率不能估計時的可接受準則； 驗證活動； 關(guān)于相關(guān)的生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集和評審活動。3.4小節(jié)，YY/T0316-2016，ISO 14971:2007生物學評價計劃生物學評價計劃還應考慮： 描述接觸性質(zhì)，接觸時間，決定需要考慮的評價終點； 如何獲取相關(guān)的信息以便開展風險分析活動，這些信息

5、包括但不僅限于：公開的文獻，公司持有的信息，供應商的信息 如何進行評價，包括說明必須的技術(shù)能力； 如何對生物學風險分析的輸出進行最終評審和批準，包括使用的風險控制措施，任何剩余風險以及公布剩余風險的方式（例如：說明書）。3.4小節(jié)，YY/T0316-2016，ISO 14971:2007生物學評價計劃產(chǎn)品描述：產(chǎn)品：一次性使用輸液器1. 范圍；預期用途：用于靜脈輸注藥液。描述：通常由魯爾圓錐接頭、管路、滴斗、流量調(diào)節(jié)器、瓶塞穿刺器、藥液過濾器等組成，其設計能使其在重力或壓力的作用下，將輸液容器中的藥液通過靜脈穿刺器械向靜脈內(nèi)輸液。無菌提供，一次性使用。2. 職責與權(quán)限；3. 引用文件以及標準；

6、4. 產(chǎn)品描述；貨架壽命：3年儲存條件：室溫；使用條件：室溫接觸性質(zhì)：外部接入器械，血路，間接；結(jié)束時間：長期（24H30天）5. 風險接受準則；6. 安全特征問題；7. 風險管理活動計劃；評價終點：細胞毒性，皮內(nèi)刺激，皮膚致敏，急性全身毒性，血液相容性，亞急性全身毒性*，熱原*8. 生產(chǎn)及生產(chǎn)后信息的獲取。*ISO 10993-1:2018生物學評價計劃產(chǎn)品：一次性使用輸液器1. 范圍；風險管理活動計劃生物學危害風險分析：（1）識別原材料和生產(chǎn)過程；（2）所需獲取信息清單；2. 職責與權(quán)限；3. 引用文件以及標準；4. 產(chǎn)品描述； 部件的名稱；（3）獲取信息的方法。 原材料的名稱和牌號； 適

7、用時，CAS編號； 適用時，供應商； 適用時，添加劑；5. 風險接受準則；6. 安全特征問題；7. 風險管理活動計劃；8. 生產(chǎn)及生產(chǎn)后信息的獲取。原材料化學和物理表征信息； 原材料毒理學信息。生物學評價計劃產(chǎn)品：一次性使用輸液器1. 范圍；風險管理活動計劃生物學危害風險分析：（1）識別原材料和生產(chǎn)過程；（2）所需獲取信息清單；（3）獲取信息的方法。2. 職責與權(quán)限；3. 引用文件以及標準；4. 產(chǎn)品描述； 文獻搜索的目的； 文獻的選擇準則； 文獻的評定；5. 風險接受準則；6. 安全特征問題；7. 風險管理活動計劃； 文獻重要性評價；8. 生產(chǎn)及生產(chǎn)后信息的獲取。生物學評價報告醫(yī)療器械生物學

8、評價策略和程序內(nèi)容確定材料和預期目的在風險管理計劃范疇內(nèi)的可接受性準則材料表征的適當性選擇和（或）豁免試驗的說明已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋完成生物學評價所需的其他的數(shù)據(jù)醫(yī)療器械總體生物學安全性的結(jié)論生物學評價報告醫(yī)療器械生物學評價策略和程序內(nèi)容確定材料和預期目的在風險管理計劃范疇內(nèi)的可接受性準則材料表征的適當性選擇和（或）豁免試驗的說明已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋完成生物學評價所需的其他的數(shù)據(jù)醫(yī)療器械總體生物學安全性的結(jié)論評價策略和程序生物學評價報告是為了記錄輸液器的生物相容性評價，本次生物學評價遵循ISO10993-1醫(yī)療器械生物學評價-第1部分：風險管理過程的評價和測試，結(jié)合使用的材料、使用歷史

9、和已發(fā)表的相關(guān)的科學文獻與生物學測試結(jié)果。本次評價遵循以下標準： ISO 10993-1（2018）：醫(yī)療器械的生物學評價-第1部分：風險管理過程的評價和測試； ISO 14971（2007）：醫(yī)療器械-醫(yī)療器械的風險管理應用評價策略和程序風險評估包括： 風險分析； 風險評價； 風險控制； 總體風險評價； 考慮生產(chǎn)和后期生產(chǎn)信息。評價策略和程序毒理學風險評價基于： 器械組件和材料的物理和化學特性； 臨床應用和人體暴露數(shù)據(jù)歷史； 產(chǎn)品組件和材料中存在的毒性或者其他生物學安全信息； 測試方法和結(jié)果。生物學評價報告醫(yī)療器械生物學評價策略和程序內(nèi)容確定材料和預期目的在風險管理計劃范疇內(nèi)的可接受性準則材

10、料表征的適當性選擇和（或）豁免試驗的說明已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋完成生物學評價所需的其他的數(shù)據(jù)醫(yī)療器械總體生物學安全性的結(jié)論風險接受準則風險(Risk)：損害發(fā)生概率與損害嚴重程度的結(jié)合。嚴重度等級概率等級No 嚴重度 描述1 可忽略 不便或暫時不適No 概率描述1 幾乎不可能 10-62 輕微的 導致不要求專業(yè)醫(yī)療介 2 非常少入的暫時傷害或損傷 10-5 and 10-6 10-4 - 10-5 10-3 - 10-410-33 嚴重的 導致要求專業(yè)醫(yī)療介入 3 偶爾的傷害或損傷4 危重的 導致永久性損傷或危及 4 有時生命的傷害5 災難的 導致患者死亡5 經(jīng)常風險接受準則風險嚴重程度1

11、可忽略 2 輕微的 3 嚴重的 4 危重的 5 災難的概率AFAPAFAP可接受5 經(jīng)常4 有時3 偶爾不可接受 不可接受 不可接受 不可接受AFAPAFAPAFAPAFAPAFAP可接受不可接受 不可接受AFAPAFAP可接受不可接受AFAP2 非常少 可接受 可接受1 幾乎不可 可接受 可接受可接受能生物學評價報告醫(yī)療器械生物學評價策略和程序內(nèi)容確定材料和預期目的在風險管理計劃范疇內(nèi)的可接受性準則材料表征的適當性選擇和（或）豁免試驗的說明已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋完成生物學評價所需的其他的數(shù)據(jù)醫(yī)療器械總體生物學安全性的結(jié)論器械特征識別化學表征 物理表征風險管理輸入生產(chǎn)過程 使用方法材料識別信

12、息 識別醫(yī)療器械每一個部件所使用的原材料： 部件的名稱； 原材料的名稱和牌號； 適用時，CAS編號； 適用時，供應商； 適用時，材料規(guī)格書（Specification Sheet) 適用時，材料安全規(guī)格書（Material Safety Data Sheet, MSDS) 適用時，添加劑（名稱，CAS，重量百分比）。材料識別信息 磨損，載荷，疲勞； 摩擦和沖洗； 材料組合的界面； 熱； 生產(chǎn)過程； 環(huán)境影響； 電； 部件之間的潛在交互； 物理形態(tài)的作用； 過程； 運輸和老化。材料識別信息：生產(chǎn)物料 識別醫(yī)療器械生產(chǎn)過程以及生產(chǎn)物料 EO滅菌：EO/ECH殘留； 機加工：潤滑油，冷卻劑； 注塑：

13、脫模劑； 酸洗：清洗劑。 生產(chǎn)物料也應當與原材料提供相同的識別信息。生產(chǎn) 描述生產(chǎn)過程，考慮生產(chǎn)過程對材料的影響。 描述生產(chǎn)環(huán)境器械特征識別 材料清單； 生產(chǎn)過程描述過程：擠出，注塑，裝配，包裝，EO滅菌等。 生產(chǎn)環(huán)境描述潔凈室 使用方式是否與特定藥業(yè)使用部件材料/牌號CAS編號供應商軟管聚氯乙烯（PVC）5360 9002-86-2 AAA公司輸液針夾子不銹鋼 304- -BBB公司CCC公司丙烯腈-丁二烯-苯乙烯 26657-42-1塑料 8391潤滑油色母硅油 MDX4-4159/DDD公司橙色色母65 1276072102-84-2 EEE公司獲取信息 文獻搜索； 供應商的信息； 生產(chǎn)

14、商持有的信息。醫(yī)療器械獲取信息獲取信息獲取信息化學表征？ 必要時，需要進行化學表征 獲得定量和定性數(shù)據(jù)之后，在進行毒理學分析。化學表征對一次性使用PVC輸液器內(nèi)的DEHP的安全性進行評價背景：PVC材料的產(chǎn)品大多數(shù)都適用DEHP作為塑化劑。DEHP與PVC的結(jié)合不是化學結(jié)合而是物理結(jié)合，因此，他會隨時間的推移慢慢逸出，進入到與之接觸的介質(zhì)中。動物試驗顯示DEHP會影響肝中毒和睪丸萎縮。在醫(yī)療過程中有2個因素影響DEHP帶來的風險：（1）男性胎兒，男性新生兒，青春發(fā)育期男性。（2）患者接觸DEHP的劑量11楊曉冬，PVC醫(yī)療器械中增塑劑DEHP的安全評價，中國醫(yī)療器械雜志，2012年36卷第2期

15、化學表征對一次性使用PVC輸液器內(nèi)的DEHP的安全性進行評價測試方法：取3套輸液器串聯(lián)，與玻璃瓶形成循環(huán)系統(tǒng)。輸液器與蠕動泵上的硅膠管相連接，將玻璃瓶中加入250ml的浸提溶劑，放置在（40 1） 恒溫水浴箱中，以15滴/分鐘（臨床最慢輸液為20滴/分鐘）的速度進行循環(huán)，5.5小時后取出循環(huán)液，使用紫外分光測定DEHP的含量。測試結(jié)果：6.865mg,NOAEL:0.137mg/kg/day毒理學分析：低于FDA要求的NOAEL3.7mg/kg/day，可接受生物學評價：風險分析階段風險分析產(chǎn)品：一次性使用輸液器原材料：PVCPVC被廣泛的應用于一次性使用醫(yī)療器械耗材。供應商提供的材料安全規(guī)格

16、書顯示原材料沒有急性毒性和長期毒性。但是，原材料的信息無法代表成品，目前不存在風險評定所需充分的論證和/或臨床評定的數(shù)據(jù)。風險分析產(chǎn)品：一次性使用輸液器物理形態(tài)：針尖可能會破壞流過的紅細胞，進而導致血栓形成。沒有數(shù)據(jù)支持其導致體內(nèi)血栓的潛在性。風險分析產(chǎn)品：一次性使用輸液器添加劑：DEHPPVC材料的產(chǎn)品大多數(shù)都適用DEHP作為塑化劑。DEHP與PVC的結(jié)合不是化學結(jié)合而是物理結(jié)合，因此，他會隨時間的推移慢慢逸出，進入到與之接觸的介質(zhì)中。動物試驗顯示DEHP會影響肝中毒和睪丸萎縮。在醫(yī)療過程中有2個因素影響DEHP帶來的風險：（1）男性胎兒，男性新生兒，青春發(fā)育期男性。（2）患者接觸DEHP的

17、劑量。本公司進行了化學表征測試，測試結(jié)果：6.865mg,NOAEL:0.137mg/kg/day 毒理學分析：低于FDA要求的NOAEL3.7mg/kg/day，所以存在風險評定所需充分的論證和/或臨床評定的數(shù)據(jù)。風險分析產(chǎn)品：一次性使用輸液器生產(chǎn)環(huán)境：微粒污染微粒是指那些外來的，不溶于水的，直徑1-50微米，肉眼不可見，易動的，非代謝性有害粒子。微粒進入血液系統(tǒng)后會產(chǎn)生肉芽腫，血管栓塞，引起腫瘤或腫瘤樣反應，引起熱原反應，死亡。微粒的來源：原材料，生產(chǎn)過程，生產(chǎn)環(huán)境，員工以及脫落的涂層。微粒測試報告顯示其微粒低于標準所要求的限度，存在風險評定所需充分的論證和/或臨床評定的數(shù)據(jù)。風險分析產(chǎn)品

18、：一次性使用輸液器生產(chǎn)過程：EO滅菌EO滅菌后，可能會有留在包裝材料內(nèi)的EO和ECH殘留。接觸過量的殘留，可能引起患者灼傷和刺激，溶血等。沒有支持性的數(shù)據(jù)。生物學評價：風險分析階段生物學評價報告醫(yī)療器械生物學評價策略和程序內(nèi)容確定材料和預期目的在風險管理計劃范疇內(nèi)的可接受性準則材料表征的適當性選擇和（或）豁免試驗的說明已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋完成生物學評價所需的其他的數(shù)據(jù)醫(yī)療器械總體生物學安全性的結(jié)論生物學評價：風險分析階段樣品和方法選擇的策略 測試項目的選擇 樣品的選擇及論證 方法的選擇及論證產(chǎn)品族內(nèi)多個型號的選擇及論證產(chǎn)品組成中不同部件的選擇及論證 特制樣品的選擇及論證 上市對比產(chǎn)品（LM

19、CD）的選擇及論證樣品和方法選擇的策略 測試項目的選擇 樣品的選擇及論證 方法的選擇及論證浸提比例的選擇及論證；浸提溫度的選擇及論證； 浸提介質(zhì)的選擇及論證； 檢測方法的特殊要求及論證。樣品和方法選擇的策略最終成品 或者 能夠代表最終成品 無菌的最終產(chǎn)品 取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品上 與最終產(chǎn)品同樣方式加工(滅菌)的材料 樣品是否具有可吸附性？需要測試的部位有哪些呢？樣品和方法選擇的策略注意顏色樣品和方法選擇的策略比例溫度表面積 37重量其他5070121樣品和方法選擇的策略產(chǎn)品：一次性使用輸液器評價終點：細胞毒性，皮內(nèi)刺激，皮膚致敏，短期接觸表面接觸植入急性全身毒性，血液相容性，亞急性全身

20、毒性*，熱原*ISO 10993-1:2018永久接觸長期接觸外部接入樣品和方法選擇的策略產(chǎn)品：一次性使用輸液器樣品和方法選擇的策略產(chǎn)品：一次性使用輸液器浸提方式：填充浸提浸提溫度：50 C生物學評價報告醫(yī)療器械生物學評價策略和程序內(nèi)容確定材料和預期目的在風險管理計劃范疇內(nèi)的可接受性準則材料表征的適當性選擇和（或）豁免試驗的說明已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋完成生物學評價所需的其他的數(shù)據(jù)醫(yī)療器械總體生物學安全性的結(jié)論已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋 對已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果進行總結(jié)并且需要解釋說明！ 解釋實驗異常以及測試不合格的數(shù)據(jù)！ 風險討論！已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋評價終點 測試報告 以前的測試報告 文獻數(shù)

21、據(jù) 引用檢測樣品 為什么不需要額外的信息細胞毒性 細胞毒性 N.A.測試報告，A001N.A.N.A.N.A.一次性使用輸 在最終成品上進行測試，無需額外數(shù)據(jù)液器刺激N.A.皮內(nèi)刺激報告， N.A.B002一次性使用精 檢測樣品與被密輸液器 評價樣品等同，其測試結(jié)果可以代表被評價樣品。致癌性N.A.N.A.所有材料均沒 引用文獻 N.A.有致癌性所有材料均為廣泛用于輸液器的材料，根據(jù)文獻，均沒有致癌性。已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋物質(zhì)測試報告以前的測試報告限度測試結(jié)果DEHP測試報告，C001N.A.3.7mg/kg/day0.137mg/kg/dayEOEO殘留報告 C002N.A.4mg0.1

22、mg已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋空白對照檢測樣品浸提液已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋細胞毒測試結(jié)果不合格，怎么辦？已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋風險討論 風險評價 風險控制措施 剩余風險生物學評價報告醫(yī)療器械生物學評價策略和程序內(nèi)容確定材料和預期目的在風險管理計劃范疇內(nèi)的可接受性準則材料表征的適當性選擇和（或）豁免試驗的說明已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的解釋完成生物學評價所需的其他的數(shù)據(jù)醫(yī)療器械總體生物學安全性的結(jié)論完成生物學評價所需的其他的數(shù)據(jù)上市后監(jiān)管數(shù)據(jù)臨床數(shù)據(jù)生物學評價報告醫(yī)療器械生物學評價策略和程序內(nèi)容確定材料和預期目的在風險管理計劃范疇內(nèi)的可接受性準則材料表征的適當性選擇和（或）豁免試驗的說明已有數(shù)據(jù)和試驗

23、結(jié)果的解釋完成生物學評價所需的其他的數(shù)據(jù)醫(yī)療器械總體生物學安全性的結(jié)論醫(yī)療器械總體生物學安全性的結(jié)論 被評價器械的生物相容性被認為是可以接受的； 剩余風險的討論； 需要公開的剩余風險。然后呢？生物學評價報告是需要持續(xù)更新的！ 上市后監(jiān)管的數(shù)據(jù)； 標準的更新； 醫(yī)療器械的變更。變更的生物學評價報告產(chǎn)品：一次性使用輸液器變更：變更部件的顏色為什么要變更顏色？風險收益？必要性與病人的接觸？產(chǎn)品風險潛在的影響變更產(chǎn)品：一次性使用輸液器變更：變更部件的顏色接觸時間？接觸性質(zhì)？沒有接觸的部件是否可能是間接接觸必要性與病人的接觸？產(chǎn)品風險潛在的影響變更產(chǎn)品：一次性使用輸液器變更：變更部件的顏色色母的信息劑量的信息測試的結(jié)果必要性與病人的接觸？產(chǎn)品風險潛在的影響變更產(chǎn)