藥物研究原輔料相容性的4大分析方法

1、藥物研究原輔料相容性的4大分析方法在藥物研究開發(fā)過程中，經常會使用輔料來保證藥物的有效性和增加病人的順應性。輔料一般認為是非活性且無毒害的，能夠有效地改良藥物外觀以及順應性。但輔料一般是通過和藥物有效成分發(fā)生物理、化學反應，相互作用之后實現(xiàn)其功效。在制劑的研究開發(fā)過程中，部分活性成分通常難溶于水，可以通過加入崩解劑或者將原料微粉化來加強其溶解度，同時加入一些其他輔料來保證藥物的穩(wěn)定性等其它屬性。輔料多由有機物和無機物的混合組成的，如果施用不當很有可能產生副作用甚至影響藥物安全性和穩(wěn)定性。文章從輔料和藥物有效成分反應入手，闡述其反應機制并對目前藥物和輔料相容性研究進行綜合闡述。1.藥物和輔料的相

2、容性輔料自身并不具備相容性，在制劑中起到固定作用，通常是通過調節(jié)環(huán)境因素來確保藥物理化性質的穩(wěn)定。在一些特殊藥物的設計中，應充分考慮有效成分和輔料的相容性。有時輔料會導致有效成分分子發(fā)生異構化，晶型轉化等不良反應。1.1物理作用有效成分和輔料發(fā)生的最常見的相互作用是物理作用，主要包括吸附作用和包埋作用。1.1.1吸附作用在藥物生產過程中，藥物分子和輔料分子常常會通過范德華力或者靜電作用相互吸附，這一過程可以有效提高藥物溶解度和潤滑程度，提高藥物質量。但當該反應過度進行導致吸附力過強時，解吸附力就相對較弱，藥物進入體內難以擴散，導致藥物利用率降低，甚至影響藥物質量。1.1.2包埋作用包埋作用通常

3、發(fā)生在片劑中。片劑中，常常通過加入輔料使藥物小分子和輔料表面大分子結合從而得到均一、穩(wěn)定的制劑。但是當包埋作用過度時，就會影響藥物的釋放，降低藥物的生物利用度。一般在將羥丙基甲基纖維素等類粘合劑加入親脂性藥物時常常會出現(xiàn)這種現(xiàn)象。1.1.3物理作用的影響物理作用的失衡可能帶來的影響不僅體現(xiàn)在藥物利用率低，還可能干擾到制劑穩(wěn)定。當吸附包埋過度時，藥物難以釋放，藥物不能充分溶解到溶劑中，導致含量測定以及質量分析等出現(xiàn)一定偏差，影響質量控制。所以在選擇輔料時應當考慮物理作用，選擇適宜的條件和溶劑等。1.2化學作用作為無機物和有機物的混合，輔料和藥物的化學反應則更加多見。氫鍵作用、沉淀反應和水解反應等

4、無不影響著藥物作用效果。尤其是沉淀反應發(fā)生時，常會被誤解為藥物變質。除此之外，活性成分和輔料的混合方式以及處理方法也會在一定程度上影響藥物和輔料的反應。通常來說，藥物和輔料的相容性研究并沒有一個統(tǒng)一的規(guī)定。一般情況下，采用的方法是基于藥物和輔料的物理化學性質決定的，考慮到適用性等之后建立相應的模型進行實驗。在異丁普生和輔料相容性的實驗中，Mura等人采用了攪拌、研磨等方法制取樣品，并得出研磨能夠促進藥物和輔料之間化學反應的結論。鹽酸甲氧氯普胺和乳糖的Mailard反應中研磨時間越長，反應越迅速，所以經過研磨得出的樣品溶解速度會大于普通制法得到的樣品。2.常見分析方法從20世紀70年代開始，反射

5、光譜法應用到土霉素和三硅酸鎂輔料之后，多種分析方法并存在輔料質量分析中，其中尤為突出的是TA、HPLC、XRPD、FTIR。2.1TA熱分析法（thermalanalysis，TA）是在升溫過程中把輔料和有效成分的物理化學性質變化作為溫度函數進行統(tǒng)計研究的實驗方法。TA法中，具體的分析方法又包括熱重法、熱差分析等方法。其中示差掃描量熱法（differentialscanningcalorimetry，DSC）不僅方便快捷，而且靈敏度高、藥物耗費量較少，常常用于原料藥鑒別、預測相互作用等方面。示差掃描量熱法在測量過程中主要是比較多元混合物和單一物質的熱曲線，通過差異進行具體分析：（1）常溫條件下

6、反應較慢，但溫度提高后反應速度極大加快，則可能是藥物和輔料之間發(fā)生了反應；（2）水分對藥物和輔料的作用；（3）某成分的物理化學性質變化導致了環(huán)境物理化學性質的變化，從而改變其他成分的性質。所以DSC的分析方法具有一定的局限性。2.2HPLC高效液相色譜法（HPLC）通常是進一步確認的方法。在阿昔洛韋和乳糖反應確認的過程中，Monajjemzadeh等人就采用了DSC初步分析，并采用HPLC進行進一步確認。一般將HPLC作為DSC的互補技術，確認DSC的分析結果。HPLC法的應用范圍一般是高溫不穩(wěn)定藥物，加速試驗下用該法測定主藥和輔料混合物中有效成分的含量變化來確認藥物是否降解。但這種方法確認后

7、依然得不到足夠精確可靠的數據，可以通過NMR等方法進行進一步確認。HPLC的方法具有分離效能高、靈敏度高等特點，濕度、溫度幾乎不能影響HPLC的測量結果。2.3XRPDX射線粉末衍射法（X-raypowderdiffraction，XRPD）常用于監(jiān)測藥物生產過程中藥物和輔料的形態(tài)轉化、晶型轉化以及水合變化等程度，在近代的藥物生產中也常用于藥物輔料的相容性研究中。在應用時通過比較輔料和有效成分混合組，單一輔料組和有效成分晶面間距和相對衍射強度等數據來判斷藥物和輔料之間是否存在著相互作用。也有一部分應用是通過結晶度的變化來反映一定的處理方法對于藥物穩(wěn)定性的影響。該種方法通常作為TA驗證結果確認的

8、手段，與TA互補驗證，能夠有效判定藥物和輔料的相容性。優(yōu)點在于不需要前處理，而且操作簡單快速，得到結果十分精確。2.4FTIR傅里葉變換紅外光譜法（fouriertransforminfraredspectroscopy，F(xiàn)TIR）使用時，首先得到原料藥與藥物和輔料混合物的紅外光譜圖，然后通過光譜圖反映的信息得出是否出現(xiàn)了新物質，并由此揭示作用的機制。在短時間里就可在不破壞藥物本身性質的前提下測定出藥物和輔料的結構晶型等變化。同時，在使用FTIR時不能同時使用HPLC，因為HPLC會加速酸堿反應從而影響FTIR的測定結果，常常會出現(xiàn)官能團的重疊峰而無法得出準確的結論。FTIR主要用于考察固體藥物和輔料的化學作用。3.結語輔料和有效成分發(fā)揮作用的過程中，會發(fā)生物理反應和化學反應，機制較為復雜，所以筆者采用包括FTIR等諸多方法在輔料加入時進行