碳青霉烯類(lèi)藥物研究進(jìn)展

1、關(guān)于碳青霉烯類(lèi)藥物研究進(jìn)展第一張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)展背景-內(nèi)酰胺類(lèi)是一類(lèi)非常重要的抗生素, 其作用機(jī)制主要是通過(guò)破壞微生物細(xì)胞壁的生物合成, 抑制病原微生物。然而由于一些病原微生物能分泌-內(nèi)酰胺酶, 水解青霉素、頭孢菌素等傳統(tǒng)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的骨架結(jié)構(gòu), 致使這些抗生素失去抗菌活性。因此, 如何解決病原微生物的耐藥性成為抗生素研發(fā)的首要問(wèn)題。第二張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月碳青霉烯類(lèi)抗生素碳青霉烯類(lèi)抗生素（penems）是20世紀(jì)70年代開(kāi)始研究的一類(lèi)具有特定分子結(jié)構(gòu)的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。作用機(jī)制：抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），從而阻礙細(xì)

2、胞壁粘肽形成，使細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹致細(xì)胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解，從而殺滅細(xì)菌。其對(duì)宿主毒性小。第三張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第1個(gè)碳青霉烯類(lèi)抗生素是美國(guó)Merck公司的科學(xué)家從鏈霉菌發(fā)酵液中分離出的硫霉素,但硫霉素的化學(xué)穩(wěn)定性差,對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,使亞胺甲基化而得到穩(wěn)定的衍生物亞胺培南。第四張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)碳青霉烯的骨架結(jié)構(gòu)介于青霉素與頭孢菌素之間, 其結(jié)構(gòu)區(qū)別在于青霉素的青霉烷環(huán)l 位硫原子被碳原子代替, 并在五元環(huán)的2,3 位原子間有一雙鍵。第五張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目前上市的品種亞安培南 imipenem 原發(fā)廠：M

3、erck 上市時(shí)間：1985年帕尼培南 panipenem Sankyo（日本三共） 1994美羅培南 Meropenem Sumitome（日本柱友）AstraZeneca（阿斯利康）1995法羅培南 Faropenem Daiichi Pharmaceutical（日本第一制藥）1997厄他培南 Ertapenenm Merck 2002比阿培南 Biapenem Wyeth 2002多尼培南 Doripenem Shiongi（日本鹽野義）未在中國(guó)上市和研發(fā)中：泰吡培南酯 托莫培南 阿祖培南 頭茂培南第六張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月機(jī)制特點(diǎn)亞胺培南與PBP的結(jié)合，尤其是PB

4、P2的親和力很強(qiáng)，阻礙細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞迅速腫脹，溶解美羅培南能迅速滲透入腸桿菌科和銅綠假單孢菌靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結(jié)合。厄他培南大腸桿菌PBP1a、1b、2、3、4、5位結(jié)合牢固，與大腸桿菌PBP2 和PBP3有極強(qiáng)的親和力。帕尼培南對(duì)金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，對(duì)大腸桿菌、粘質(zhì)沙霉菌和銅綠假單孢菌作用靶位為PBP2。第七張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1234提高蛋白結(jié)合率，延長(zhǎng)半衰期 泰吡培南酯法羅培南（代表藥物：厄他培南） （口服）制備長(zhǎng)效劑型、口服劑型提高抗菌能力降低不良反應(yīng)通過(guò)X位的甲基化，提高對(duì)DHP-1酶的穩(wěn)定性，同時(shí)減少腎毒性（代表藥物：美

5、羅培蘭）提高穩(wěn)定性研究發(fā)展方向X位甲基化R位環(huán)合（代表藥物 比阿培南）R位結(jié)構(gòu)的特殊修飾 （多尼培南抗銅綠、泰吡培南酯對(duì)MRSA效果）第八張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月特殊使用級(jí)藥物門(mén)診禁用需要嚴(yán)格控制使用，避免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥的抗菌藥物必須具有嚴(yán)格的臨床應(yīng)用指征，經(jīng)抗感染及有關(guān)專(zhuān)家同意，由高級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)資格的醫(yī)生開(kāi)具處方方可（其他還有第四代頭孢菌素，糖肽類(lèi)，深部抗真菌類(lèi)）第九張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月適應(yīng)人群疑產(chǎn)ESBLs菌株、產(chǎn)AmpC酶菌株或同時(shí)產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染或近期有住院史，住養(yǎng)老院，抗生素使用史二線治療 第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理

6、想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等重癥感染（院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人）在病原體明確前，廣譜覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥不推薦中耳炎、慢支急性發(fā)作，外科預(yù)防、CAP第十張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使用注意123腎功能不全者應(yīng)用本類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量用藥（阿比培南）4原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應(yīng)用本類(lèi)藥物（美羅培南、帕尼培南、比阿培南）5廣譜抗菌活性，應(yīng)注意菌群失調(diào)及二重感染可能（偽膜性腸炎）注意藥物過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥

7、；第十一張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十二張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月肌酐清除率5ml/min/1.73m2且正在進(jìn)行血透的患者用量參考帕尼培南 厄他培南美羅培南，多尼培南美羅培南抗G-活性 美羅培南厄他培南帕尼培南亞胺培南，多尼培南亞胺培南對(duì)銅綠假單胞活性 多尼培南比阿培南（4-8倍）美羅培南亞胺培南帕尼培南 抗厭氧菌活性 法羅培南比阿培南亞胺培南=美羅培南厄他培南泰吡培南酯抗MRSA最強(qiáng)第二十八張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月，Mohnarin 顯示我國(guó)三級(jí)醫(yī)院大腸埃希菌中CRE 的發(fā)生率近4 年間未明顯升高,為1% 2.4%,而肺炎克雷伯菌中CRE

8、的發(fā)生率連年上升,從2009 年的3.2%升至2012 年的6.0%以上CRE耐藥菌主要包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及其他腸桿菌科細(xì)菌，通常表現(xiàn)為多重耐藥。第二十九張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腸桿菌科細(xì)菌對(duì)3 種碳青霉烯類(lèi)的耐藥率仍然較低，不同菌種的耐藥率大多在10 0 以下腸桿菌科均出現(xiàn)少數(shù)碳青霉烯類(lèi)耐藥株2014中國(guó)chinet細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)第三十張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不動(dòng)桿菌屬（鮑曼不動(dòng)桿菌占）對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為和。頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星和米諾環(huán)素更適合不動(dòng)桿菌的治療第三十一張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于202

9、2年6月010302耐碳青霉烯類(lèi)藥物藥物靶位青霉素結(jié)合蛋白的變異導(dǎo)致與藥物親和力降低-內(nèi)酰胺酶（碳青霉烯酶）的產(chǎn)生【主要作用機(jī)制】細(xì)菌外膜孔蛋白缺失和主動(dòng)外排泵系統(tǒng)的過(guò)度表達(dá)耐藥機(jī)制第三十二張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月碳青霉烯酶A絲氨酸酶A：腸桿菌科多見(jiàn)，銅綠少B：腸桿菌科 、銅綠、不動(dòng)中均可見(jiàn)D：不動(dòng)桿菌中多見(jiàn)B金屬-內(nèi)酰胺酶類(lèi)DOXA酶碳青霉烯酶分類(lèi)第三十三張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月碳青霉烯酶A 類(lèi)絲氨酸酶類(lèi)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）【流行廣泛】GES、 NMC-A 、IMI 、SME【偶見(jiàn)】B 類(lèi)金屬-內(nèi)酰胺酶類(lèi)對(duì)亞胺培南耐藥的金屬-內(nèi)酰胺酶（IMP）

10、Verona 整合子編碼的金屬-內(nèi)酰胺酶（VIM）和新德里金屬-內(nèi)酰胺酶（NDM）D 類(lèi)的苯唑西林酶OXA-48 和OXA-181 【多見(jiàn)】第三十四張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月KPC的發(fā)現(xiàn)與特點(diǎn)它最早于1996 年分離自美國(guó)北卡羅萊納州的一株對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌中，迄今為止，已有12 種KPC 酶報(bào)道。我國(guó)是2006年浙江分離的產(chǎn)KPC-2的肺炎克雷伯菌。產(chǎn)質(zhì)粒介導(dǎo)的KPC酶是腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的主要原因，其能有效地水解碳青霉烯類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、氨曲南等多種抗生素及-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸及他唑巴坦）。CLSI藥敏試驗(yàn)自動(dòng)化的藥敏試驗(yàn) 改

11、良hodge 驗(yàn)證試驗(yàn) 基因檢測(cè)（PCR擴(kuò)增）第三十五張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月產(chǎn)碳青霉烯酶參照2014CLSI標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行分離接種 全部微生物鑒定系統(tǒng)鑒定藥敏試驗(yàn)（表型篩查）改良Hodge試驗(yàn)（表型確認(rèn)）酶基因檢測(cè)（基因檢測(cè)）第三十六張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月多重耐藥分布廣泛基因元件的可移動(dòng)性blaKPC基因定位于高度保守的Tn3 轉(zhuǎn)座子KPC生物學(xué)特點(diǎn)轉(zhuǎn)座子往往還攜帶有其他多種耐藥基因，如氟喹諾酮耐藥基因決定簇、氨基糖苷修飾酶或-內(nèi)酰胺酶基因，大腸埃希菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬和沙門(mén)菌某些菌屬銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿

12、菌中第三十八張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 金屬-內(nèi)酰胺酶金屬-內(nèi)酰胺（ MBLs）是一類(lèi)在發(fā)揮水解活性時(shí)需要金屬離子（通常是Zn2+）介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶，該酶的水解作用可以被金屬螯合劑如EDTA 所抑制。這些MBLs 定位于不同的基因環(huán)境中，但通常位于整合子上，通過(guò)與轉(zhuǎn)座子或質(zhì)粒關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致其在不同菌種間播散。常見(jiàn)NDM-1型 還有IMP型 VIM型通過(guò)表型篩查表型確認(rèn)（雙紙片協(xié)同試驗(yàn)）基因檢測(cè)確定第三十九張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月D酶其由一群OXA 變異體構(gòu)成，大部分的OXA 酶不能被商業(yè)化的-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制（目前報(bào)道了超過(guò)250 種OXA 酶）1體外能被Na

13、Cl 抑制2對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素僅有低水平水解能力（對(duì)亞胺培南的水解速率是青霉素的1%-3%）3大多存在于不動(dòng)桿菌中（通過(guò)質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子結(jié)構(gòu)在細(xì)菌間克隆水平傳播）第四十張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月外膜通透性下降及主動(dòng)外排表達(dá)增多膜孔蛋白缺失使得抗生素進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)受阻，細(xì)菌內(nèi)抗生素濃度降低（影響MIC值）如亞胺培南OprD2的缺失細(xì)菌的外膜上還有特殊的藥物外排泵系統(tǒng)大腸埃希菌以acrAB-TlC 起主要作用銅綠假單胞菌以MexABOprM（天然耐藥）起主要作用有研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南是MexABOprM 的底物，但亞胺培南等其他碳青霉烯類(lèi)均不是其底物鮑曼不動(dòng)桿菌以AdeABC 起主要作用第

14、四十一張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物治療O輕中度感染:敏感藥物單用即可 氨基糖苷類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)磷霉素等 聯(lián)合用藥 如氨基糖昔類(lèi)聯(lián)合環(huán)丙沙星加酶抑制劑復(fù)合制劑(頭孢哌酮舒巴坦派拉西林他唑巴坦)環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素或加酶抑制劑復(fù)合制劑等 無(wú)效患者可以選用替加環(huán)素多載菌素O重度感染:根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果 選擇敏感或中介的抗菌藥物聯(lián)合用藥 如替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷類(lèi)加酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合氨基糖昔類(lèi)或多載菌素或氟喹諾酮類(lèi)O應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng) 及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案第四十二張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月替加環(huán)素01高度抗菌活性

15、MRSA MSSA、糖肽類(lèi)中介金黃色葡萄球菌糞腸球菌（萬(wàn)古敏感）屎腸球菌鏈球菌其他02良好抗菌作用大腸埃希菌肺炎克雷伯菌 其他腸桿菌科鮑曼不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌替加環(huán)素對(duì)假單胞菌屬（銅綠假單胞菌）和變形桿菌天然耐藥，對(duì)治療多種多重耐藥革蘭陰性菌引起的感染效果顯著 CRE和產(chǎn)碳青霉烯酶的不動(dòng)桿菌 03較好抗菌作用擬桿菌屬產(chǎn)氣莢膜梭菌微小消化鏈球菌第四十三張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使用注意1 Age18歲 孕婦禁用 過(guò)敏者禁用（四環(huán)素過(guò)敏慎用）2輕中肝功損害無(wú)需調(diào)整劑量 重度肝損傷（首劑不變，維持劑量減半）3對(duì)血藥濃度影響（降低地高辛 升高華法林） Poulakou等回顧性分析了

16、在重癥監(jiān)護(hù)病房用替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌的臨床表現(xiàn)，結(jié)果表明其成功率為80%。Ahmed 等報(bào)道替加環(huán)素在體外有很好的抗菌活性，93%的碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素敏感美國(guó)FDA的13 項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，使用替加環(huán)素治療CRE 引起的嚴(yán)重感染時(shí)，其病死率顯著高于對(duì)照組（50.0% vs 7.7%）Meta 分選用替加環(huán)素治療嚴(yán)重感染的病死率顯著高于其他藥（包括左氧氟沙星、碳青霉烯類(lèi)抗生素、頭孢曲松和氨芐西林/舒巴坦）34替加環(huán)素常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、胰腺炎、肝臟衰竭、低血糖，ALT、膽紅素、堿性磷酸酶、AST等血清水平的升高有研究者認(rèn)為：替加環(huán)素顯著增加患者死亡率的原因主要為其較低的臨床療效、二重感染發(fā)生率而不是致死性不良事件的發(fā)生率Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971第四十四張，PPT共四十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月替加環(huán)素使用注意 臨床上建議避免單藥使用替加環(huán)素治療重度感染【替加主抑菌生長(zhǎng)】，并將其作為最后考慮使用的抗菌藥物 1菌血癥：血清濃度太低2尿路感染：大部分經(jīng)肝臟排泄，尿液濃度約為血清濃度25%3CNS感染：不能穿透BBB，CSF穿刺液濃度約為血清濃度11%4骨感染：骨骼、滑液中