高度關(guān)注當(dāng)前全球多國(guó)不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的特征及發(fā)展動(dòng)向

1、高度關(guān)注當(dāng)前全球多國(guó)不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的特征及發(fā)展動(dòng)向兒童急性肝功能衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）是一種罕見、復(fù)雜、進(jìn)展迅速且危及生命的疾病。高達(dá)40%50%的PALF患兒病因不明，部分原因是缺乏完整的診斷評(píng)估。一般情況下，不明原因兒童急性肝炎呈散發(fā)，但最近3周全球呈現(xiàn)短期集中發(fā)生趨勢(shì)。2022年3月31日，英國(guó)蘇格蘭地區(qū)首先報(bào)道了5例不明原因兒童肝炎病例，后續(xù)病例增多并涉及20個(gè)國(guó)家和地區(qū)。截至2022年5月3日，全球報(bào)道累計(jì)228例，且報(bào)道的病例數(shù)仍在增加。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）正在密切

2、監(jiān)測(cè)來(lái)自世界各地的病例報(bào)告。4月15日WHO發(fā)布了指導(dǎo)性意見，對(duì)不明原因兒童肝炎的確診病例、可疑病例和流行病學(xué)相關(guān)病例進(jìn)行了明確定義。雖然我國(guó)國(guó)內(nèi)尚未有報(bào)導(dǎo)，但專家學(xué)者對(duì)此高度重視。目前，對(duì)于這些不明原因引起兒童肝炎病例的病原學(xué)判定仍在調(diào)查和研究中。本文介紹當(dāng)前不明原因兒童肝炎概況和臨床特征，同時(shí)對(duì)病原體是什么？病原體來(lái)自哪里？如何應(yīng)對(duì)不明原因兒童肝炎集中發(fā)生等問(wèn)題，從感染科臨床醫(yī)生的角度提出相應(yīng)的思考和建議。一、當(dāng)前不明原因兒童肝炎概況2022年4月15日，WHO官網(wǎng)上發(fā)布了英國(guó)蘇格蘭地區(qū)出現(xiàn)10例兒童急性重型肝炎病例的通報(bào)。2022年4月23日，WHO最新修訂了關(guān)于不明原因兒童急性肝炎的定

3、義分為3類：（1）確診病例定義：目前不適用。（2）可能病例定義為：自2021年10月1日起患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎）且血清轉(zhuǎn)氨酶500 U/L即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）的患者，年齡為16歲及以下。（3）流行病學(xué)相關(guān)病例：自2021年10月1日起與疑似病例密切接觸的任何年齡的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎）患者。如果等待甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎血清學(xué)結(jié)果，但符合其他標(biāo)準(zhǔn)，則可以報(bào)告這些結(jié)果并將其歸類為“待定分類”。截至2022年5月3日，全球20個(gè)國(guó)家和地區(qū)報(bào)告了228例不明原因的急性肝炎病例，其中肝移植20例，死亡4例。病例已波及

4、歐洲、美洲及亞洲多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，其中英國(guó)145例、美國(guó)20例、西班牙13例、以色列12例、丹麥6例、愛爾蘭500 U/L，伴黃疸，可有肝腫大。大部分具有消化道癥狀，包括在出現(xiàn)嚴(yán)重急性肝炎之前發(fā)生腹痛、腹瀉和嘔吐。大多數(shù)病例沒有發(fā)熱，部分患兒可有上呼吸道感染癥狀。與美國(guó)阿拉巴馬州報(bào)道的9例患兒臨床癥狀一致。不明原因急性重型肝炎對(duì)患兒的肝功能破壞力非常大，169例患兒中17例（約10%）需要進(jìn)行肝移植。據(jù)報(bào)道，目前至少有1例死亡。三、病原學(xué)分析在這些病例中均未檢測(cè)到引起急性病毒性肝炎的常見病毒（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒）。169例患者中，至少在74 例病例的血清樣本中檢測(cè)到人腺病毒（HAdV）

5、，在有分子檢測(cè)信息的病例中，有18例被確定為HAdV-41型。美國(guó)阿拉巴馬州報(bào)道的9例患兒中都檢測(cè)到HAdV，且其中5例基因分型為HAdV-41型。在20例接受檢測(cè)的病例中發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒。此外，還檢測(cè)到19例同時(shí)感染了新型冠狀病毒和HAdV。血液炎癥標(biāo)志物、C反應(yīng)蛋白以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高少見；小部分患兒進(jìn)行了細(xì)菌學(xué)檢查，但未見異常。英國(guó)公共衛(wèi)生局公布了考慮的可能原因：（1）某些輔助因素導(dǎo)致了普通HAdV感染在兒童肝臟部位引起了嚴(yán)重的炎癥或免疫病理反應(yīng)，可能的輔助因素包括：在新型冠狀病毒肺炎流行期間，由于個(gè)人防護(hù)缺乏HAdV暴露而導(dǎo)致兒童HAdV易感性增加；既往感染新型冠狀病毒或其他病毒，包括

6、新型冠狀病毒變異株奧密克戎毒株的限制效應(yīng)；與新型冠狀病毒或其他病毒的混合感染；毒素、藥物或環(huán)境暴露。（2）一種新的變異型HAdV，伴或不伴有前述輔助因素。（3）由于藥物、毒素或環(huán)境暴露等因素引起。（4）單獨(dú)或共同感染的一種新病原體。（5）感染一種新型冠狀病毒新型變異株。還有研究提示接種新型冠狀病毒mRNA疫苗可引發(fā)的以T細(xì)胞為主的自身免疫性肝炎。但目前不支持與新型冠狀病毒疫苗副作用相關(guān)的假設(shè)，因?yàn)榻^大多數(shù)患兒沒有接種新型冠狀病毒疫苗。雖然HAdV感染可能是其病因?qū)W的可能性最大的一種假設(shè)，但它并不能完全解釋臨床表現(xiàn)及肝功能異常的嚴(yán)重程度。HAdV是常見的病原體，是由1個(gè)二十面體衣殼和核蛋白組成的

7、雙鏈線性DNA病毒。衣殼結(jié)構(gòu)包含Hexon、Penton堿基和纖維突等3種多肽，三者共同包圍約35 000個(gè)堿基對(duì)的基因組。Hexon高變區(qū)的抗原決定簇決定腺病毒的血清分型。已鑒定出52種血清型、約70種基因型，并被分為AG組。突變與同源重組可產(chǎn)生新的HAdV類型，不同類型病毒可有不同的組織取向和不同毒性。HAdV可在人與人之間傳播，通常引起呼吸道疾病。因類型不同，也可引起其他疾病，如腸胃炎（胃或腸道炎癥）、結(jié)膜炎（紅眼病）和膀胱炎（膀胱感染）。感染多為自限性。HAdV-41感染通常表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐和發(fā)燒，多伴有呼吸道癥狀。關(guān)于HAdV-41感染，既往沒有報(bào)道與肝衰竭的臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)。盡管有H

8、AdV感染免疫功能低下兒童而發(fā)生肝炎的病例報(bào)告，但未見可感染健康兒童并致肝衰竭的報(bào)道。迄今為止，在報(bào)告了大多數(shù)病例的英國(guó)觀察到，社區(qū)中HAdV感染在新型冠狀病毒肺炎疫情大流行早期處于低水平，但之后顯著增加（特別是兒童的糞便樣本）。同時(shí)荷蘭也報(bào)告了社區(qū)HAdV的傳播增加。在新型冠狀病毒肺炎疫情大流行期間HAdV傳播水平降低后是否幼兒易感性增加、是否有新型HAdV的出現(xiàn)以及是否存在新型冠狀病毒合并感染等因素值得進(jìn)一步深入研究。雖然有些病例的新型冠狀病毒和（或）HAdV檢測(cè)呈陽(yáng)性，但應(yīng)對(duì)病毒進(jìn)行基因鑒定以確定兩者之間的關(guān)聯(lián)性。需要進(jìn)一步查找更多病例。WHO建議，應(yīng)當(dāng)對(duì)血液、血清、尿液、糞便和呼吸道樣

9、本以及肝臟活檢樣本進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)一步進(jìn)行病毒特征分析，包括基因測(cè)序。還需要徹底調(diào)查其他感染性和非感染性的原因，以充分評(píng)估和管理風(fēng)險(xiǎn)。如前文所述在新型冠狀病毒流行期間由于個(gè)人防護(hù)，和兒童HAdV易感性增加原因一樣，其他經(jīng)呼吸道飛沫傳播的病原體易感性也可能增加。不同病毒之間相互協(xié)同作用也需要進(jìn)一步研究。再如以色列報(bào)道的不明原因肝炎，在進(jìn)一步分析中發(fā)現(xiàn)很有可能是自身免疫性肝炎。四、不明原因兒童急性肝炎應(yīng)對(duì)策略應(yīng)高度警惕臨床不明原因兒童急性肝炎。兒童免疫功能發(fā)育不夠完善，各臟器功能儲(chǔ)備和代償較弱，感染新發(fā)病原體后的病理生理變化比成人更快速更復(fù)雜，易出現(xiàn)急危重癥。因此兒童是新發(fā)傳染病的易感人群和高危人群

10、，具有易感性高和急危重癥多的特點(diǎn)。同時(shí)，在新發(fā)傳染病疫情起始期，尤其在尚未明確病原學(xué)、流行病學(xué)以及臨床診治往往認(rèn)識(shí)不足，故而臨床診療難以快速反應(yīng)，從而導(dǎo)致初期診療困難。應(yīng)對(duì)策略：（1）高度警惕群發(fā)的不明原因兒童急性肝炎病例，積極上報(bào)疫情。疾病預(yù)防控制中心快速反應(yīng)，組織流行病學(xué)調(diào)查和防控工作。（2）通過(guò)基于核酸檢測(cè)技術(shù)、基于抗原抗體反應(yīng)、生物傳感器等不同技術(shù)鑒定病原體?？焖贉?zhǔn)確查明病因，是診療新發(fā)傳染病和疫情防控的基礎(chǔ)。有的放矢才能有效預(yù)警并從源頭控制可能的新發(fā)傳染病流行。（3）組織臨床專家制定診療規(guī)范或指南，開展不明原因兒童急性肝炎的臨床研究，及時(shí)更新知識(shí)體系，提高救治成功率。（4）通過(guò)宣傳普及疾病防控知識(shí)，提高普通民眾防治意識(shí)。（5）深入研究病原體，研發(fā)疫苗，并盡快在易感人群中開展免疫接種。（6）對(duì)病原體進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)控，研發(fā)高效疫情預(yù)測(cè)模型，監(jiān)測(cè)病毒變異，做好傳染病防控。（7）新發(fā)傳染病是人類共同的敵人，必須加強(qiáng)國(guó)際交流和合作。綜上所述，兒科、感染科及相關(guān)科室醫(yī)師應(yīng)高度警惕不明原因肝功能異常的兒童及成人患者，密切監(jiān)測(cè)病情發(fā)展及重癥傾向，仔細(xì)詢問(wèn)家族史、既往病史、接觸史、飲食史、新型冠狀病毒疫苗接種史、新型冠狀病毒感染史等。目前不明原因兒童肝炎病因尚不明確，暫時(shí)認(rèn)為最可能的是HAdV