熱休克蛋白-HSP90課件

1、熱休克蛋白-Hsp90主講人：李治國 李云萍 李彩霞組 員：李樂 李慧娟 李燕星 劉超 劉大志 熱休克蛋白熱休克蛋白(Heat Shock Protein，Hsp)是 1962年由遺傳學家Ritossa發(fā)現(xiàn)的。這是一類在生物進化過程中高度保守并廣泛存在于原核及真核生物中的蛋白質。定義：熱休克蛋白是生物受到環(huán)境中物理、化學、生物、精神等刺激時發(fā)生應激反映而合成的蛋白質。熱休克蛋白的分類Hsp100家族(分子量約為100kDa)Hsp90家族(分子量約為83-90kDa)Hsp70家族(分子量約為66-78kDa)Hsp60家族(分子量約為60kDa)小分子量Hsp家族(分子量約為12-43kDa

2、) 目前所知它調控著40種左右蛋白的空間結構和突變。 這些蛋白主要可以分為三類：甾體激素類受體；絲氨酸蘇氨酸或酪氨酸激酶；其它蛋白，比如突變型p53，端粒酶hTERT亞基等。所有這些蛋白都是細胞生理、生化變化過程中的重要調控蛋白Hsp90的生物學特性Hsp90的四種亞型Hsp90（存在于胞漿中）Hsp90（存在于胞漿中）GRP94（存在于內質網(wǎng)中）Hsp75腫瘤壞死因子受體相關蛋白TRAP1（主要存在于線粒體基質中）Hsp90的結構特征保守的25 kDa的N-末端55 kDa的C-末端中間連接區(qū)Hsp90的晶體結構Hsp90的催化循環(huán)p53抑癌基因之一Hsp90與突變型p53結合突變的p53構

3、象改變暴露出與Hsp90結合的高親和位點Hsp90使 p53突變體構象穩(wěn)定，使p53突變體不受蛋白酶降解，延長其半衰期，從而p53突變體在胞內積聚并調控其功能總之，使p53突變體對細胞周期無抑制作用Hsp90的抑制劑格爾德霉素格爾德霉素( geldanamycin，GA)屬苯醌安莎霉素類抗生素，最初是從吸水鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到的。它具有抗腫瘤、抗病毒、調節(jié)免疫及抗炎癥等多種生物活性。GA對人乳腺癌MDA-MB-435s細胞增殖的抑制作用結果表明：GA抑制Hsp90功能后，乳腺MDA-MB-435s細胞增殖抑制，細胞阻滯在G/M 期，端粒酶活性下降，突變型p53表達減少。GA對Hsp90的抑制

4、機制GA與Hsp90的親和力遠強于ATP和ADP，它能競爭性的結合于Hsp90的N-末端ATPADP結合域，使超級陪伴裝置循環(huán)“短路”。GA作為藥物的優(yōu)缺點優(yōu)點：GA特異的作用靶點與其它抗腫瘤藥物不同，除抗腫瘤活性外，低濃度的GA在體外就可以顯著提高順鉑、絲裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷的細胞毒性缺點：水溶性極差、體內分布無特異性、肝毒性較強等，使其很難開發(fā)成制劑進入臨床。Hsp90應用前景及展望 Hsp90作為廣泛存在于細胞內的一類高度保守的分子伴侶，通過維持其受體蛋白的穩(wěn)定與活性而間接參與調控細胞內多條重要的信號轉導通路，其獨特的性質使其成為抗腫瘤治療的良好分子靶點。 對Hsp90及其受體蛋白

5、的深入研究將有助于揭示病理生理過程中的細胞生命活動，并對腫瘤及增殖相關的疾病的防治提供新思路。Hsp90抑制劑具有抑制Hsp90活性，誘導其底物蛋白降解，阻斷細胞生長、增殖和信號傳遞等作用。因此，Hsp90抑制劑在生物的生長發(fā)育、信號傳遞和生物進化研究及抗癌藥物開發(fā)等方面具有重要的開發(fā)應用價值。目前針對Hsp90活性的抑制劑的研究取得了令人鼓舞的進展，其中一些藥物表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤特性并具備較少毒副作用的特性，已經(jīng)在多家研究中心進入臨床期試驗階段。Hsp90抑制劑的應用前景參考文獻1 Tony T，Weilin S，Gabriela C，et a1Discovery and developm

6、ent of heat shock protein 90 inhibitoraBioorg Med Chem，2009，17：2225-22352 LIi Y，Zhang T,Schwaxiz SJ，et a1New developments in Hsp90 inhibitorsas anti-cancer therapeutics：Mechanisms，clinical perspective and more potentialDrug Resist Updat，2009，12(1-2)：17-273 Zuo DS，Dai J13o AH a1Significance of expres

7、sion of heat shock protein90a1pha in human gastric cancer World J Gastroenterol。2003；9(11)l 2616-2618.4 李霞，鄧華瑜。Hsp90功能抑制對乳腺癌細胞端粒酶和突變型P53的影響.四川大學學報(醫(yī)學版)；2oo8， 39(2）：1811835劉明強, ，李良慶，傅冷西.熱休克蛋白90與腫瘤關系的研究進展.醫(yī)學綜述;2008(5):682-6846 Olivier Ayrault, Michael D. Godeny, Christopher Dillon, et al. Inhibition of Hsp90 via 17-DMAG i