基礎與臨床藥理學重點

1、G蛋白藕聯受體的結構和功能答：G蛋白藕聯受體是一類由GTP結合調節(jié)蛋白組成的受體超家族，可將配體帶來的 信號傳送至效應器的蛋白，產生生物效應，包括生物胺、激素、多肽激素及神經遞質等的受 體。其結構為：G蛋白偶聯受體均是膜內在蛋白（Integral membrane protein），每個受體內 包含七個a螺旋組成的跨膜結構域，這些結構域將受體分割為膜外N端（N-terminus），膜 內C端（C-terminus），3個膜外環(huán)（Loop）和3個膜內環(huán)。受體的膜外部分經常帶有糖基化 修飾。膜外環(huán)上包含有兩個高度保守的半胱氨酸殘基，它們可以通過形成二硫鍵穩(wěn)定受體的 空間結構。其主要功能有：G蛋白耦

2、聯受體參與眾多生理過程：（1）感光:視紫紅質是一大 類可以感光的G蛋白耦聯受體；（2）嗅覺：鼻腔內的嗅上皮和犁鼻器上分布有很多G蛋白 耦聯受體；（3）行為和情緒的調節(jié)：哺乳動物的腦內有很多掌控行為和情緒的神經遞質對 應的受體是G蛋白耦聯受體；（4）免疫系統(tǒng)的調節(jié)；（5）自主神經系統(tǒng)的調節(jié)：如血壓， 心跳，消化等；（6）細胞密度的調節(jié)；（7）維持穩(wěn)態(tài)：如機體內水平衡的調節(jié)?？寡酌庖咚幬锎穑嚎寡酌庖咚幬锸侵笇ρ装Y免疫反應具有抑制、增強或調節(jié)作用的一類藥物，主要用 于炎癥免疫性疾病的治療。按藥理作用特點可分為（1）非甾體抗炎免疫藥：具有解熱、鎮(zhèn) 痛和抗炎作用，主要用于炎癥免疫性疾病的對癥治療。（2）

3、甾體抗炎免疫藥：具有強大的抗 炎和一定的免疫抑制作用，其作用是阻止炎癥細胞向炎癥部位集中，抑制炎癥因子的釋放， 并抑制T、B淋巴細胞的增殖和分泌。（3）疾病調修藥：根據藥理作用特點分為免疫抑制劑、 免疫增強劑及免疫調節(jié)劑；根據藥物的性質又分為化學藥物、中藥、天然藥物以及生物制劑。（個人覺得非甾體抗炎藥更重要些）答：（1）NSAIDS的分類：從化學結構上看，包括羧酸類、烯酸類、磺酰丙胺類，其中 羧酸類又包括水楊酸類、丙酸類、乙酸類、滅酸類；烯酸類包括昔康類和毗唑酮類；根據其 對環(huán)氧酶、脂氧酶的作用強度分為COX抑制劑、COX/脂氧酶抑制藥；根據其對COX-1、 COX-2作用的不同將其分為選擇性

4、COX-1抑制劑、非選擇性COX-1抑制劑、選擇性COX-2 抑制劑及高度選擇性COX-2抑制劑。（2）藥理作用：抗炎作用：可通過抑制炎癥部位的 PG合成，從而使炎癥反應得到緩解；鎮(zhèn)痛作用：對慢性鈍痛作用較好。其作用機制除了 抑制PGs合成外，還包括中樞和外周神經的抗感知作用；解熱作用：通過抑制中樞PGs 合成而發(fā)揮解熱作用。能使發(fā)熱機體恢復正常，但對體溫正常者幾乎無影響。（3）不良反應： 胃腸道損害：這是NSAID最常見的不良反應。腎損傷：NSAID引起的腎損害表現為 急性腎功能不全、間質性腎炎、腎乳頭壞死以及水鈉潴留、高血鉀等。造血系統(tǒng)損害幾 乎所有NSAID均可抑制血小板聚集，使出血時間

5、延長。肝臟損害：幾乎所有NSAID均 可致肝損害。其他不良反應：如中樞神經系統(tǒng)癥狀、支氣管痙攣、皮膚損害等。藥物的臨床試驗答：我國新藥臨床試驗分為四期：I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價 試驗。觀察人體對新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據；II期臨床 試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量；III 期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗，一般不少于3個，應遵循隨機對照原則，進一步評價 有效性、安全性；IV期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反 應（注意罕見不良反應）?？咕幬锏闹委熜詰玫脑瓌t答：（1）重視和

6、加強病原學檢查，應盡早確立感染性疾病的病原診斷，嚴格掌握適應癥；（2）熟悉藥物的抗菌活性、藥代動力學特點、適應癥和不良反應；（3）按照患者的生理、 病理及免疫狀態(tài)等而合理用藥；（4）抗菌藥物的使用應嚴格控制和盡量避免的情況：皮膚 粘膜等局部應用抗菌藥物應盡量避免；病毒性感染或發(fā)熱原因不明者不宜輕易采用抗菌 藥；聯合應用抗菌藥應有明確的指證；選用適當的給藥方案和療程；應強調綜合治療 的重要性；加強宣傳教育，建立相應組織，糾正不合理使用抗菌藥物。5.6-巰基嘌吟的藥物作用與基因多態(tài)性的關聯答：6-MP的化學結構與次黃嘌吟相似，唯一不同的是分子中6位C上由筑基取代了羥 基。6-MP通過競爭性抑制次黃

7、嘌吟-鳥嘌吟磷酸核糖轉移酶，使PRPP分子中的磷酸核糖不 能向鳥嘌吟及次黃嘌吟轉移，阻斷嘌吟核苷酸的補救合成途徑。6-MP可在體內經磷酸核糖 化而生成6-MP核苷酸，并以這種形式抑制IMP轉變?yōu)锳MP及GMP的反應。由于6-MP 核苷酸結構與IMP相似，還可以反饋抑制PRPP酰胺轉移酶而干擾磷酸核糖胺的形成，從 而阻斷嘌吟核苷酸的從頭合成?；蚨鄳B(tài)性是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因 型或等位基因，亦稱遺傳多態(tài)性。（兩者的關系沒找到，還請高手補充為感）聯合應用抗菌藥的明確指證及注意事項？聯合應用抗菌藥的明確指證：1）病原菌尚未查明的嚴重感染2）單一抗菌藥不能有效

8、控制 的混合感染3）單一抗菌藥不能有效控制的重癥感染4）較長時間用藥細菌可能產生耐藥性 者5）聯合用藥使毒性較大藥物的劑量相應減少注意事項：1）.嚴格掌握適應癥，不濫用抗菌藥；2）嚴格掌握用藥指征，劑量要夠，療程恰 當；3）盡可能避免局部用藥，并杜絕不必要的預防應用；4）病因不明者，不輕易使用抗菌 藥；5）發(fā)現耐藥菌株感染，及時改用對病原菌敏感的藥物或采取聯合用藥；6 ）盡量減少長 期用藥。抗菌藥治療應用的原則：診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥盡早查明感染病原，根據病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥按照藥物的抗菌作用、適應癥、體內特點和不良反應選擇用藥綜合患者生理、病理狀況制定抗菌

9、藥治療方案抗菌藥的使用應嚴加控制或盡量避免的情況（1）抗菌藥的預防性應用、聯合應用應有明確的指征（2）皮膚及粘膜等局部應用抗菌藥應盡量避免，因易引起過敏反應或耐藥菌產生（3）選用適當的給藥方案和治療（4）應強調綜合治療的重要性臨床試驗1.1期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，是新藥臨床試驗的起始階段， 觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。（5）2.2期臨床試驗：治療作用初步評價階段，其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的 治療作用和安全性，也包括為3期臨床試驗研究設計和給藥方案的確定提供依據。（6）3.3期臨床試驗：治療作用的確診階段，其目的是進一

10、步驗證藥物對目標適應癥患者的 治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。（7）4.4期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段，其目的是考察在廣泛 使用條件下的藥物療效和不良反應，評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險的關系，改 進給藥劑量。什么是細菌耐藥性？耐藥機制？耐藥性一般是指病原體與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對該 病原體的療效降低或無效。機制一,鈍化酶的產生耐藥菌株通過合成某種鈍化酶作用于抗菌 藥物,使其失去抗菌活性.二，藥物作用的靶位發(fā)生改變。三細胞壁通透性的改變和主動外排 機制1.改變細胞壁通透性由于革蘭陰性

11、菌細胞壁外膜的屏障作用，使其對一些結構互不相 同的藥物，產生非特異性低水平的耐藥性,是通過改變細胞壁通透性來實現的.2.主動外排機 制可因基因突變而提高耐藥水平.4.其他細菌對磺胺類的耐藥，可由對藥物具拮抗作用的 底物PABA的產生增多所致；也可能通過改變對代謝物的需要等途徑.腫瘤生物學特征，腫瘤藥物新靶點腫瘤生物學特征1）持續(xù)增殖信號2）逃避生長抑制3）抵抗細胞死亡4）無限復制潛能5）誘導血管生成6）激活侵襲轉移7）基因組不穩(wěn)定和突變8）促進腫瘤的炎癥9）細胞能量異常10）避免免疫摧毀腫瘤藥物新靶點1）以細胞周期分子為靶點2）以細胞信號轉導分子為靶點3）端粒酶抑制劑4）腫瘤新生血 管生成抑制劑5）腫瘤耐藥逆轉劑5.根據基因調整6-MP的用藥答：1.1 6-MP為無活性的前體藥，需在體內經代謝生成巰基鳥嘌吟核苷酸后才能產生 細胞毒性。另外還可以被TPMT催化發(fā)生甲基化反應或經黃嘌吟氧化酶催化成硫脲酸。這 兩種途徑來減少TGNS，而主要是TPMT催化的甲基反應。1.2 TPMT基因具有遺傳多態(tài)性，并與酶活性密切相關?；蛐涂煞譃橐吧突蚣兒献印㈦s合子和突變型純合子。野生