系統(tǒng)性紅斑狼瘡

1、中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院風(fēng)濕免疫科張 榕系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) Systemic Lupus Erythematosus 1Systemic Lupus Erythematosus ManyDifferent Auto-antibodiesMultipleSystem Involvement2SLE onset by sex and age3Etiology and pathogenesispathologyClinical findingsLaboratory findingsDiagnosis Treatmentprognosis4 Etiology genetic factorsenvir

2、onmental factors Sex hormonal factors 5 PathogenesisExcessive, abnormal production of “self” antibodies and formation of IC.Autoantibodies against nuclear, cytoplasmic and membrane components of multiple cell types in multiple organs.6Etiology and pathogenesispathologyClinical findingsLaboratory fin

3、dingsDiagnosis Treatmentprognosis7 Pathology光鏡:1.結(jié)締組織的纖維蛋白樣變性 2.基質(zhì)黏液性水腫 3.壞死性血管炎特征性:疣狀心內(nèi)膜炎 蘇木紫小體 “洋蔥皮樣”病變臨床應(yīng)用：皮膚狼瘡帶試驗(yàn) 腎活檢8Etiology and pathogenesispathologyClinical findingsLaboratory findingsDiagnosisTreatmentprognosis910 Systemic features Fever Weak Weight loss11 skin and mucosa 光敏感 photosensitivi

4、ty脫發(fā) alopecia雷諾現(xiàn)象Raynauds phenomenon口腔潰瘍oral ulcer皮疹 rash12 skin and mucosa13 skin and mucosa14 skin and mucosa15 skin and mucosa16 skin and mucosa17 skin and mucosa18 Muscle and Joint arthritis -Jaccouds arthropathyMuscle pain、myositisfemoral head necrosis19 Muscle and Joint20 Renal lesionProteinur

5、iahematuriacylindruriaNephritic syndromeRenal insufficiency21 lupus nephritisClass I 正常 Class II 系膜增殖性 mesangialClass III 局灶增殖性 focal proliferative Class IV 彌漫增殖性 diffuse proliferative Class V 膜性 membranous Class VI 腎小球硬化性glomerulosclerosis 22Nervous systemclinical manifestation: -headache、vomiting

6、-psychogenia -epilepsy -convulsion 、 conscious disturbance -comapathology-vasculitiscerebrospinal fluid-no special (intracranial pressureproteincell population glucose)Identify with other central nervous system disease 23 Hematology systemleukopeniathrombocytopeniaanemias: hemolytic anemias anemias

7、of chronic diseaselymphadenectasissplenectasis 24Respiratory systempleurisy Pleural effusionPulmonary interstitial fibrosisLupus pneumoniaPulmonary hypertensionRespiratory failure25 lung26 Circulatory systemheart -pericarditis -myocarditis -endocarditis Libman-Sack endocarditis -cardiac arrhythmias

8、-cardiac failurevessel -vasculitis27 Digestive systemClinical features -anepithymia -nausea and vomiting -abdominal pain、diarrhea -peritoneal effusion -acute abdomen pathology -mesenterium vasculitis28 抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome)clinical manifestation: -arterous and/or venous thromb

9、osis -spontaneous abortion -thrombocytopenialaboratory examination: -positive anti-phospholipid antibody29 干 燥 綜 合 征30%的SLE患者可有繼發(fā)干燥綜合征患者有臨床癥狀唾液腺ECT可有改變干燥抗體可為陰性30Etiology and pathogenesispathologyClinical findingsLaboratory findingsDiagnosisTreatmentprognosis31一般檢查自身抗體補(bǔ)體等狼瘡帶試驗(yàn)?zāi)I活檢病理影像學(xué)檢查血常規(guī)尿常規(guī)血沉抗核抗體譜抗

10、磷脂抗體抗組織細(xì)胞抗體C3C4CH50Igr-G診斷治療預(yù)后MRICT實(shí)驗(yàn)室和其他輔助檢查SLE50%代表SLE活動(dòng)性抗核抗體譜抗核抗體ANA抗dsDNA抗體抗ENA抗體Jo-1 SmRNPSSBSSA32Etiology and pathogenesispathologyClinical findingsLaboratory findingsDiagnosisTreatmentprognosis33 美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1997年SLE診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.蝶形紅斑2.盤狀紅斑3.光過敏4.口腔潰瘍5.關(guān)節(jié)炎6.漿膜炎(胸膜炎/心包炎) 7.腎病變a.蛋白尿 b.細(xì)胞管型8.神經(jīng)系統(tǒng)病變 a.癲

11、癇發(fā)作 b.精神癥狀 4項(xiàng)陽性可診斷SLE 9. 血液系統(tǒng)異常a.溶血性貧血b.白細(xì)胞減少 c.淋巴細(xì)胞絕對(duì)值減少 d.血小板減少 10.免疫學(xué)異常a. anti-dsDNA b. anti-Sm c. anti-CL and/or LA 11. ANA 34 CRITERIA FOR THE DIAGNOSIS OF SLE ACCORDING TO THE ACR(1997) 1. Butterfly rash2. Discoid lupus3. Photosensitivity4. Oral ulceration5. Polyarthritis6. Nephritisb. cellula

12、r casts7. Pleuritis/pericarditis8. Neuropsychiatric symptomsa. convulsionsb. psychosis4 or more symptoms are required for the diagnosis 9. Haematological alterationsa. haemolytic anaemiab. leucopenia (4.0 G/l)c. lymphopenia (1.5G/l)d. thrombocytopenia (100G/l)10. Immunologic alterationsa. anti-dsDNA

13、 b. anti-Sm c. anti-CL and/or LA 11. ANA 35SLE-DAI 狼瘡性頭痛 精神癥狀 器質(zhì)性腦病 視覺障礙 顱神經(jīng)病變 腦血管意外 血管炎 癲癇發(fā)作 發(fā)熱1分血小板減少白細(xì)胞減少關(guān)節(jié)炎肌炎管型尿血尿蛋白尿膿尿新出皮疹黏膜潰瘍高效價(jià) dsDNA低補(bǔ)體血癥心包炎胸膜炎脫發(fā)2分8分4分 總積分為105分，10分以上為活動(dòng),20以上者提示很明顯的活動(dòng)36提示SLE活動(dòng)性的指證癥狀體征:乏力、體重下降 發(fā)熱 新出現(xiàn)的皮膚黏膜改變 關(guān)節(jié)炎 漿膜炎 尿少、浮腫 頭痛、癜癇輔助檢查：血細(xì)胞減少 蛋白尿、血尿、管型尿、非感染性白細(xì)胞尿 補(bǔ)體下降 DNA抗體滴度升高37SLE

14、病情輕重的評(píng)估1.輕型SLE：無系統(tǒng)受累2.重型SLE：有系統(tǒng)受累3.狼瘡危象(lupus crisis)：危及生命的重型SLE，包括：急進(jìn)性狼瘡腎炎，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，嚴(yán)重的溶血性貧血，血小板減少性紫癜，粒細(xì)胞缺乏癥，嚴(yán)重心臟損害，嚴(yán)重狼瘡肺炎，嚴(yán)重狼瘡肝炎，嚴(yán)重血管炎等。SLE的診斷思路(3個(gè)是否): 是否狼瘡-是否活動(dòng)-是否嚴(yán)重38Etiology and pathogenesispathologyClinical findingsLaboratory findingsDiagnosisTreatmentprognosis39 治療層次 基因 發(fā)病 機(jī)制誘因感染 藥物 光照 激素等

15、SLE癥狀發(fā)熱 關(guān)節(jié) 皮膚 腎臟 心血管等 徹底治愈祛除誘發(fā)因素對(duì)癥處理致病基因位點(diǎn)糾正免疫異常40general treatmentdrug treatmentplasmapheresishaemopoietic stem cell transplantation 41 General treatment心理治療急性活動(dòng)期臥床休息，避免過勞及早發(fā)現(xiàn)和治療感染避免使用可能誘發(fā)狼瘡的藥物避免陽光暴曬和紫外線照射(SPF of at least 25) 緩解期才可作防疫注射定期隨訪42Medications treatmentNSAIDSAntimalarialsCorticosteroidsIm

16、munosuppressantBiological therapy43 輕型SLE的治療1.非甾體抗炎藥-關(guān)節(jié)炎2.抗瘧藥-皮疹3.小劑量激素 強(qiáng)的松口服6-8周后減量4.酌情應(yīng)用免疫抑制劑44非甾體抗炎藥(NSAIDS)主要作用-抗炎止痛和退熱 -對(duì)癥治療、無免疫抑制作用用于治療-發(fā)熱 -關(guān)節(jié)痛 -肌肉痛 -輕度的漿膜炎代表藥物-阿斯匹林、消炎痛 -布洛芬、雙氯酚酸、舒林酸、洛索洛芬 -塞來昔布、羅非昔布副作用 -胃腸道 45 抗瘧藥(Antimalarials) 主要作用-抗炎、免疫抑制用于治療-皮疹 -口腔潰瘍 -肌肉痛 -關(guān)節(jié)痛 -漿膜腔積液 -SLE的維持治療用藥代表藥物-硫酸羥氯喹

17、副作用 -眼毒性(服藥期間每3-6月查眼底) -皮疹 -胃腸道 -心肌病變 46重型SLE的治療誘導(dǎo)緩解:激素和免疫抑制劑 常規(guī)：強(qiáng)的松1mg/kg口服 6-8周后減量 沖擊：甲基強(qiáng)的松龍 500mg-1g/d，連3天 沖擊指證:嚴(yán)重的腎臟受累 狼瘡腦病 嚴(yán)重的血液系統(tǒng)改變 重癥血管炎 環(huán)磷酰胺沖擊療法：體表面積,每月1次 持續(xù)時(shí)間：6月-1年 維持治療:強(qiáng)的松和硫唑嘌呤 50mg/d 持續(xù)時(shí)間: 部分終身47狼瘡危象(lupus crisis)的治療1.甲基強(qiáng)的松龍沖擊: 500mg-1g/d，連3天2.丙種球蛋白治療: 0.4 g/kg/天 ,4-5天3.對(duì)癥治療 48糖 皮 質(zhì) 激 素(

18、Corticosteroids) 主要作用-小劑量起抗炎作用 -大劑量起免疫抑制作用代表藥物-強(qiáng)的松 -美卓樂 -甲基強(qiáng)的松龍 -地塞米松49糖皮質(zhì)激素類藥物的比較藥 物等效劑量半衰期抗炎效力 水鈉潴留 Hydrocortisone208-12h 1+ cortisone258-12h 0.8 + Prednisone512-36h4+Prednisolone5 12-36h4 +methylprednisolone4 12-36h50Triamcinalone412-36h 50Betamethasone0.6 36-54h20-30 0Dexamethasone0.75 36-54h20-

19、30 +50糖皮質(zhì)激素(Corticosteroids)副作用水鈉儲(chǔ)留：水腫，高血壓肥胖：滿月臉，水牛背，紫紋 神經(jīng)精神癥狀易感染 消化系統(tǒng)潰瘍高血糖 激素性肌無力眼：青光眼，白內(nèi)障 骨質(zhì)疏松51 環(huán)磷酰胺（ Cyclophosphamide, CTX）用法-每日口服 -隔日靜點(diǎn) -靜脈沖擊（1g/次，每2-4周1次 ，4-6次后間期逐漸延長）注意事項(xiàng)-沖擊前驗(yàn)血常規(guī) -沖擊中水化療法 -同時(shí)給予止吐藥52環(huán)磷酰胺（CTX） 副作用感染 出血性膀胱炎 生殖系統(tǒng)影響血液系統(tǒng)影響胃腸道反應(yīng)脫發(fā)肝腎損害誘發(fā)腫瘤53免疫抑制劑(Immunosuppressant) 環(huán)磷酰胺（CTX）硫唑嘌呤 (依木蘭

20、 Imuran) 環(huán)孢素 (cyclosporin A)麥考酚嗎乙酯(驍悉 CellCept)甲氨碟呤 (MTX) 愛若華（Leflunomide）雷公藤多甙54免 疫 抑 制 劑主要用于：活動(dòng)程度較嚴(yán)重的狼瘡減少激素用量55硫唑嘌呤 (Imuran)較CTX作用弱但副作用小經(jīng)常作為CTX的續(xù)貫治療用法-起始劑量 2-3 mg/kg /day 口服 -維持劑量1-3 mg/kg /day 口服副作用-骨髓抑制 -肝損害 -胃腸道反應(yīng)56環(huán)孢素 (cyclosporin A)一般不作為首選，當(dāng)其它免疫抑制劑無效時(shí)應(yīng)用起始劑量：35mg/kg/d 維持劑量：23mg/kg/d副作用-肝腎損害 -胃

21、腸道癥狀 -皮疹57麥考酚嗎乙酯(CellCept)作用與CTX相似,但副作用小,價(jià)錢昂貴 起始劑量：口服 維持劑量: 1g /d口服副作用-骨髓抑制少見 -無明顯的肝腎毒性58甲氨碟呤 (MTX) 用于治療癥狀輕,內(nèi)臟損害不重而關(guān)節(jié)癥狀明顯或皮疹較重的SLE患者還可用于鞘內(nèi)注射劑量: 7.5 -25 mg/周,口服或靜脈注射副作用-胃腸道反應(yīng) -口腔潰瘍 -肝功能損害 -骨髓抑制 -脫發(fā)59愛若華（Leflunomide）為一種新型的免疫抑制劑主要用于RA的治療,對(duì)SLE的治療作用尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)用法:10-20mg/d口服副作用-胃腸道反應(yīng) -肝功能損害 -皮疹 -脫發(fā) -高血壓

22、60雷公藤多甙用法:20mg,tid p.o.病情控制后可減量或間歇療法對(duì)本病有一定療效不良反應(yīng)較大性腺的抑制肝損害胃腸道反應(yīng)白細(xì)胞減少61生物制劑-丙種球蛋白用于重癥SLE-嚴(yán)重血液系統(tǒng)受累 -嚴(yán)重的感染 -狼瘡腦病 -免疫球蛋白降低者主要作用為中和血清中的抗體 用法:0.4 g/kg/天 ,4-5天費(fèi)用昂貴62 血漿置換將血液中異常成分(CIC,自身抗體)去除,從而達(dá)到血液凈化的作用多用于重癥狼瘡連做4次費(fèi)用昂貴63 造血干細(xì)胞移植免疫系統(tǒng)中所有的細(xì)胞都來源于造血干細(xì)胞，SLE患者異常的細(xì)胞到底是由于干細(xì)胞異常還是子代細(xì)胞受損還不清楚。近年來有學(xué)者提出“自身免疫病是造血干細(xì)胞病”學(xué)說，并認(rèn)

23、為干細(xì)胞異常是原發(fā)性缺陷. 至2003年5月全世界報(bào)告有106例SLE行HSCT治療，我國進(jìn)行了71例自體移植。隨訪時(shí)間最長達(dá)65個(gè)月。雖有復(fù)發(fā),但總體療效令人滿意 64 狼 瘡 與 妊 娠允許妊娠-病情穩(wěn)定1年以上 -僅用小劑量激素或停用 -停用免疫抑制劑6月以上SSA抗體陽性母親,其新生兒易患新生兒狼瘡或心臟傳導(dǎo)阻滯分娩當(dāng)天及產(chǎn)后第二天激素加量65Etiology and pathogenesispathologyClinical findingsLaboratory findingsDiagnosisTreatmentprognosis66 預(yù) 后1963年Jessar等報(bào)道SLE的五年

24、生存率僅201973年Dubois等報(bào)道10年的生存率為571990年Reville等及1993年陳順樂等分別報(bào)道的10年生存率皆達(dá)84說明近2O年來本病的預(yù)后有了顯著改善67 預(yù) 后有下述者預(yù)后差: -腎功衰竭 -中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害 -心肌損害伴心功能不全 -高血壓常見死亡原因: -腎功衰竭 -心力衰竭 -腦損害 -感染68 THE END695JdSm!v0E9NhWq*z4IcRl#u+D7MgVp&y2HbQkZt)C6LfUo%x1GaPjYs(B5KeTn!w0F9OiWr*A4JdRm#v+E8MhVq&z3IcQlZu-D7LgUp%y2GbPkYt)B6KfTo$w1FaOjX

25、s(A5JeSn!v0E9NiWq*z4IdRl#u+D8MgVp&y3HbQkZt-C7LfUo%x2GaPjYs)B5KeTn$w0F9OiXr*A4JdSm!v+E8NhWq&z3IcRlZu-D7MdRm#v+D8MhVq&y3HcQlZt-C7LgUo%x2GbPjYs)B6KfTn$w1FaOiXr(A5JdSm!v0E8NhWq*z3IcRl#u-D7MgVp&y2HbQkZt)C6LfUo$x1GaPjXs(B5KeSn!w0F9NiWr*A4JdRm#v+E8MhVq&z3HcQlZu-C7LgUp%x2GbPkYt)B6KfTo$w1FaOjXr(A5JeSm!v0E9Nh

26、Wq*z4IcRl#u+D8MgVp&y3HbQkZt-C6LfUo%x1GaPjYs(B5KeTn$w0F9OiXr*A4JdSm#v+E8NhVq&z3IcQlZu-D7LgUp%y2HbPkYt)C6KfTo$x1FaOjXs(A5JeSn!v0E9NiWr*z4IdRm#u+D8MhVp&y3HcQkZt-C7LfUo%x2GaPjYs)B6KeTn$w1F9OiXr(A4JdSm!v+E8NhWq&z3IcRlZu-D7MgVp%y2HbQkYt)C6LfTo$x1GaOjXs(B5JeSn!w0F9NiWr*A4IdRm#v+D8MhVq&y3HcQlZt-C7LgUo%x2GbP

27、kYs)B6KfTn$w1FaOiXr(A5JdSm!v0E8NhWq*z4IcRl#u+D7MgVp&y2HbQkZt)C6LfUo$x1GaPjXs(B5KeTn!w0F9OiWr*A4JdRm#v+E8MhVq&z3HcQlZu-C7LgUp%y2GbPkYt)B6KfToZt-C7LfUo%x2GaPjYs)B5KeTn$w0F9OiXr*A4JdSm!v+E8NhWq&z3IcRlZu-D7MgUp%y2HbPkYt)C6KfTo$x1GaOjXs(B5JeSn!w0E9NiWr*z4IdRm#u+D8MhVp&y3HcQlZt-C7LgUo%x2GbPjYs)B6KeTn$w1F9

28、OiXr(A5JdSm!v0E8NhWq*z3IcRl#u-D7MgVp%y2HbQkYt)C6LfUo$x1GaPjXs(B5KeSn!w0F9NiWr*A4IdRm#v+E8MhVq&z3HcQlZu-C7LgUp%x2GbPkYs)B6KfTn$w1FaOjXr(A5JeSm!v0E9NhWq*z4IcRl#u+D7MgVp&y2HbQkZt-C6LfUo%x1GaPjYs(B5KeTn!w0F9OiWr*A4JdSm#v+E8NhVq&z3IcQlZu-D7LgUp%y2GbPkYt)B6KfTo$x1FaOjXs(A5JeSn!v0E9NiWq*z4IdRl#u+D8MhVp&y3H

29、cQkZt-C7LfUo%x2GaPjYs)B5KeTn$w0F9OiXr(A4JdSm!v+E8NhWq&z3IcRlZu-D7MgUp%y2HbQkYt)C6LfTo$x1GaOjXs(B5JeSn!w0E9NiWr*z4IdRm#v+D8MhVq&y3HcQlZt-C7LgUo%x2GbPjYs)B6KeTn$w1FaOiXr(A5JdSm!v0E8KeTn!w0F9OiWr*A4JdRm#v+E8MhVq&z3HcQlZu-D7LgUp%y2GbPkYt)B6KfTo$w1FaOjXr(A5JeSm!v0E9NiWq*z4IdRl#u+D8MgVp&y3HbQkZt-C6LfUo%x1

30、GaPjYs)B5KeTn$w0F9OiXr*A4JdSm#v+E8NhVq&z3IcRlZu-D7MgUp%y2HbPkYt)C6KfTo$x1FaOjXs(A5JeSn!w0E9NiWr*z4IdRm#u+D8MhVp&y3HcQkZt-C7LgUo%x2GbPjYs)B6KeTn$w1F9OiXr(A4JdSm!v+E8NhWq*z3IcRl#u-D7MgVp%y2HbQkYt)C6LfTo$x1GaOjXs(B5KeSn!w0F9NiWr*A4IdRm#v+D8MhVq&y3HcQlZu-C7LgUp%x2GbPkYs)B6KfTn$w1FaOiXr(A5JdSm!v0E9NhWq*z

31、4IcRl#u+D7MgVp&y2HbQkZt)C6LfUo%x1GaPjYs(B5GbPkYt)B6KfTo$x1FaOjXs(A5JeSn!v0E9NiWq*z4IdRl#u+D8MhVp&y3HcQkZt-C7LfUo%x2GaPjYs)B5KeTn$w0F9OiXr(A4JdSm!v+E8NhWq&z3IcRlZu-D7MgUp%y2HbQkYt)C6LfTo$x1GaOjXs(B5JeSn!w0E9NiWr*z4IdRm#v+D8MhVq&y3HcQlZt-C4IcRl#u+D7MgVp&y2HbQkZt)C6LfUo$x1GaPjXs(B5KeTn!w0F9OiWr*A4JdRm#

32、v+E8MhVq&z3HcQlZu-D7LgUp%y2GbPkYt)B6KfTo$w1FaOjXr(A5JeSm!v0E9NiWq*z4IdRl#u+D8MgVp&y3HbQkZt-C6LfUo%x1GaPjYs)B5KeTn$w0F9OiXr*A4JdSm#v+E8NhVq&z3IcRlZu-D7MgUp%y2HbPkYt)C6KfTo$x1FaOjXs(A5JeSn!w0E9NiWr*z4IdRm#u+D8MhVp&y3HcQkZt-C7LgUo%x2GbPjYs)y2HbQkYt)C6LfUo$x1GaPjXs(B5KeSn!w0F9NiWr*A4IdRm#v+E8MhVq&z3HcQl

33、Zu-C7LgUp%x2GbPkYs)B6KfTn$w1FaOjXr(A5JeSm!v0E9NhWq*z4IcRl#u+D7MgVp&y3HbQkZt-C6LfUo%x1GaPjYs(B5KeTn!w0F9OiWr*A4JdSm#v+E8NhVq&z3IcQlZu-D7LgUp%y2GbPkYt)B6KfTo$x1FaOjXs(A5JeSn!v0E9NiWq*z4IdRl#u+D8MhVp&y3HcQkZt-C7LfUo#u-D7MgVp%y2HbQkYt)C6LfTo$x1GaOjXs(B5JeSn!w0F9NiWr*A4IdRm#v+D8MhVq&y3HcQlZt-C7LgUo%x2GbP

34、kYs)B6KfTn$w1FaOiXr(A5JdSm!v0E8NhWq*z4IcRl#u+D7MgVp&y2HbQkZt)C6LfUo$x1GaPjXs(B5KeTn!w0F9OiWr*A4JdRm#v+E8MhVq&z3HcQlZu-D7LgUp%y2GbPkYt)B6KfTo$w1FaOjXr(A5JeSm!v0E9NiWq*z4IdRl#u+D8MgVp&v+E8NhWq&z3IcRlZu-D7MgUp%y2HbPkYt)C6KfTo$x1GaOjXs(B5JeSn!w0E9NiWr*z4IdRm#u+D8MhVq&y3HcQlZt-C7LgUo%x2GbPjYs)B6KeTn$w1F9

35、OiXr(A5JdSm!v0E8NhWq*z3IcRl#u-D7MgVp%y2HbQkYt)C6LfUo$x1GaPjXs(B5KeSn!w0F9NiWr*A4IdRm#v+E8MhVq&z3HcQlZu-C7LgUp%x2GbPkYs)B6KfTn$w1FaOjXr(A5JaPjYs(B5KeTn$w0F9OiXr*A4JdSm#v+E8NhVq&z3IcQlZu-D7LgUp%y2HbPkYt)C6KfTo$x1FaOjXs(A5JeSn!v0E9NiWr*z4IdRm#u+D8MhVp&y3HcQkZt-C7LfUo%x2GaPjYs)B6KeTn$w1F9OiXr(A4JdSm!v+E

36、8NhWq&z3IcRl#u-D7MgVp%y2HbQkYt)C6LfTo$x1GaOjXs(B5JeSn!w0F9NiWr*A4IdRm#v+D8MhVq&y3HcQlZt-C7LgUp#u+D7MgVp&y2HbQkZt)C6LfUo%x1GaPjYs(B5KeTn!w0F9OiWr*A4JdRm#v+E8NhVq&z3IcQlZu-D7LgUp%y2GbPkYt)B6KfTo$w1FaOjXs(A5JeSn!v0E9NiWq*z4IdRl#u+D8MgVp&y3HbQkZt-C7LfUo%x2GaPjYs)B5KeTn$w0F9OiXr*A4JdSm!v+E8NhWq&z3IcRlZu-D7MgUp%y2HbPkYt)C6KfTo$x1GaOjXs(B5JeSn!w0E9NiWr*z4IdRmXr(A5JdSm!v0E8