抗乙肝病毒治療藥物簡(jiǎn)介

1、抗乙肝病毒治療藥物簡(jiǎn)介 學(xué)習(xí)目標(biāo)通過本課程學(xué)習(xí)，您將能掌握： 1. 常用抗乙肝病毒藥物的種類 2. 干擾素的作用、特點(diǎn)和用法3. 拉米夫定的特點(diǎn) 4. 替比夫定的特點(diǎn)、不良反應(yīng)和配伍禁忌 5. 阿德福韋酯、恩替卡韋的特點(diǎn)和耐藥1我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南中強(qiáng)調(diào)指出：慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除乙型肝炎病毒，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)及其并發(fā)癥的發(fā)生。從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就

2、應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。在這里我們主要談一談抗乙肝病毒治療藥物，只有選擇了適合的抗病毒治療藥物才能達(dá)到預(yù)期的效果。目前公認(rèn)的抗乙肝病毒藥物主要有兩類：干擾素類和核苷類似物。具體藥物介紹如下： 一干擾素（Interferon IFN） 學(xué)者AlickIsaacs和Jeanlindenman發(fā)現(xiàn)細(xì)胞與病毒一起培養(yǎng)后能產(chǎn)生一種可溶性因子，該因子能“干擾”病毒感染新的細(xì)胞，此因子稱為干擾素(IFN)。干擾素為目前抗肝炎病毒的有效藥物，但對(duì)HBV的完全應(yīng)答率30%40%。隨著分子生物學(xué)和單克隆技術(shù)的發(fā)展，干擾素的種類日益增多，療效有所提高，不良反應(yīng)減少。根據(jù)疾病與病情選擇不同種類干擾素與治療方案將有抑制

3、病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥，進(jìn)而阻止慢性肝病向終末期肝硬化的隱匿性進(jìn)展。干擾素根據(jù)其來(lái)源不同分為人白細(xì)胞干擾素(interferon-alpha IFN-a)，人纖維母細(xì)胞干擾素(interferon-beta )，人類淋巴細(xì)胞干擾素(interferon-gamma IFN-)， IFN-a、 IFN-為型干擾素，IFN-為型干擾素。根據(jù)制備方法不同分為天然干擾素和基因工程重組干擾素，后者產(chǎn)量大、純度高、不良反應(yīng)小、可滿足臨床應(yīng)用的需要。2IFN-a抗病毒作用最強(qiáng)，其可分為多種亞型：a-1a、 a-2a(因特芬) 、a-1b(塞若金)、 a-2b(安福隆) 。 IFN-主要作用為抗腫瘤增殖，對(duì)病

4、毒感染也有效。IFN-具有抑制病毒復(fù)制、抑制細(xì)胞分裂及免疫調(diào)節(jié)作用。組合干擾素對(duì)型干擾素受體親和力增強(qiáng)，較IFN-a有更強(qiáng)的激活NK細(xì)胞、抗病毒和抗增殖活性，如聚乙烯乙二醇(PEG-IFN)干擾素，為長(zhǎng)效干擾素，每周給藥一次，副作用減少，療效及耐受性提高。乙型肝炎治療推薦方案為：IFN-a 35MU ，每周三次，46個(gè)月。部分應(yīng)答者可延長(zhǎng)療程至12個(gè)月。約40%的慢性乙型肝炎病人可獲得完全應(yīng)答。完全應(yīng)答的指標(biāo)是谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常，HBV-DNA陰性，HbeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)。完全應(yīng)答并不意味著病毒徹底消除，10%20%的患者在1年內(nèi)病情可再活動(dòng)，對(duì)再活動(dòng)或復(fù)發(fā)病人再次給予IFN-a

5、治療，仍然有良好效果。使用干擾素要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，在HbeAg陽(yáng)性或陰性伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)才可能達(dá)較好的效果。 3二抗HBV的核苷類似物 HBV屬于DNA病毒，核苷類似物在體內(nèi)磷酸化生成三磷酸核苷類似物，具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，并與核苷酸競(jìng)爭(zhēng)摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用。目前已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的藥物主要有以下4種。1拉米夫定(lamivudine，賀普丁，3TC)是2 3 雙脫氧3 硫代胞嘧啶，是對(duì)胞嘧啶核苷的糖基進(jìn)行2 3 雙脫氧，3 硫雜環(huán)核糖衍生物4對(duì)天然核糖-D 呋喃糖進(jìn)行了兩個(gè)方面的改造：將天核糖的糖苷鍵由-D 型改造為-

6、L 構(gòu)型；將核糖3 的C 原子由S 取代變成雜環(huán)核糖，并脫2 3 位的羥基。拉米夫定有l(wèi) (左旋)和d (右旋)，臨床應(yīng)用的拉米夫定是-L (l)或-L (-)型，其不良反應(yīng)低而療效高。拉米夫定是1998年第一個(gè)被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療CHB 的藥物，結(jié)構(gòu)式是拉米夫定作為鏈終止劑，靶向作用HBV 的逆轉(zhuǎn)錄酶，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為三磷酸酯作為活性藥物，結(jié)合在HBV DNA 鏈3 端。拉米夫定具有很強(qiáng)的抑制病毒復(fù)制能力。已進(jìn)行的3項(xiàng)研究評(píng)估了應(yīng)用拉米夫定100mg/d的療效。入選標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg陽(yáng)性6個(gè)月，存在HBV復(fù)制(血清HBeAg陽(yáng)性，并能檢測(cè)到HBV DNA)，持續(xù)ALT水平升高和或經(jīng)肝穿證

7、實(shí)有慢性炎癥的乙肝患者。拉米夫定組有55% 56%的患者出現(xiàn)肝組織學(xué)改善(其定義為：治療52周時(shí)，Knodell肝組織炎癥活動(dòng)指數(shù)比基線下降2個(gè)分值以上。)而對(duì)照組為25% 26%。前者血清轉(zhuǎn)換率(定義為：治療52周時(shí)，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBeAb轉(zhuǎn)陽(yáng)，HBVDNA測(cè)不出。)為15% 17%，而對(duì)照組為4% 13%。兩組間ALT復(fù)常率差異更大。拉米夫定組大多數(shù)患者在治療早期HBV DNA水平即可在最低檢測(cè)值以下。但長(zhǎng)期用藥會(huì)導(dǎo)致HBV 的YMDD 區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)生耐藥性。國(guó)內(nèi)隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，口服100mg/d拉米夫定可明顯抑制HBV DNA 水平，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高

8、，治療1 、2 、3 、4 和5 年后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。治療前ALT 水平較高者，一般HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率也較高。長(zhǎng)期治療可以減輕肝臟炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC 發(fā)生率。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期。國(guó)外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。 隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1 、2 、3 和4 年分別為14%、38%、49%和66%)，從而限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)

9、生肝功能失代償。另外，部分患者在停用本藥后，會(huì)出現(xiàn)HBVDNA 和ALT 水平升高，個(gè)別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。52替比夫定(telbivudine,L-dT) 是L-脫氧胸腺嘧啶核苷 Telbivudine(-L-2-deoxythymidine, LdT)其與天然核苷的區(qū)別是天然脫氧胸腺嘧啶核苷為-D 構(gòu)型，而替比夫定為-L 構(gòu)型，所以具有與天然脫氧胸苷完全相反的構(gòu)型。用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ATL或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。替比夫定抑制乙肝病毒?fù)制的機(jī)制是：在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物

10、腺苷，腺苷的細(xì)胞內(nèi)半衰期為14小時(shí)。替比夫定5-腺苷通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5 -腺苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通過整和到HBV DNA中造成乙肝病毒(HBV)DNA鏈延長(zhǎng)終止，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。 迄今為止規(guī)模最大的慢性乙肝治療藥物的全球性多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)GLOBE研究納入了1367例患者，其中373例為中國(guó)患者。GLOBE研究的主要療效終點(diǎn)是一年的治療應(yīng)答，復(fù)合終點(diǎn)包括病毒學(xué)抑制(血清 HBVDNA水平降至100,000 拷貝/mL)和肝臟疾病標(biāo)志物改善(ALT 恢復(fù)正常)或乙肝病毒e抗原(HBeAg)消失。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，替比夫定獲得的治療應(yīng)答率在

11、統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著優(yōu)于拉比夫定(75% vs. 67%，p0.05)，而一年的治療應(yīng)答對(duì)于HBeAg陰性患者兩種治療相似(75% vs. 77%)。中國(guó)的期臨床研究覆蓋了北京、上海和廣州等18家醫(yī)院。第1年的研究結(jié)果顯示，替比夫定對(duì)中國(guó)慢性乙肝患者的療效和安全性良好，并與GLOBE研究結(jié)果十分接近。在病毒耐藥率方面：國(guó)內(nèi)1年的數(shù)據(jù)，替比夫定為5%，拉米夫定為11%；國(guó)外的數(shù)據(jù)，治療1年的耐藥率為3%，2年為21%25%。病毒耐藥與治療24周時(shí)的療效密切相關(guān)，80%的耐藥病人在治療24周時(shí)HBV DNA103拷貝/毫升；而24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到的病人2%4%的病人發(fā)生耐藥。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，替

12、比夫定治療的病人中8.4%的患者發(fā)生肌酸激酶升高，而拉米夫定組只有3%。醫(yī)生有必要提醒使用此藥的患者，注意檢測(cè)肌酸激酶，如果發(fā)現(xiàn)此酶升高，要停止劇烈體育運(yùn)動(dòng)，注意休息。另外，建議不要與降酯藥(也有升高此酶的副作用)同時(shí)服用。63阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)阿德福韋(adefovir)為無(wú)環(huán)腺苷的單磷酸酯。其本身為核苷單磷酸，可繞過第一步磷酸化，常是核苷類藥物在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟，影響藥物的效果。阿德福韋在細(xì)胞內(nèi)由細(xì)胞激酶逐步磷酸化為其活性代謝物阿德福韋二磷酸，后者為HBV DNA聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶正常底物dATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑及DNA 鏈終止劑。阿德福韋具有抗皰疹病毒、逆

13、轉(zhuǎn)錄病毒(HIV)及嗜肝DNA 病毒的廣譜抗病毒活性。 阿德福韋是第一個(gè)新型膦酸核苷類抗HBV 藥物，阿德福韋是開環(huán)核苷酸(開環(huán)核苷單磷酸酯)類藥，由于帶有負(fù)電荷的磷酸基，不利于穿透被病毒感染的宿主細(xì)胞內(nèi)。為遮蓋磷酸基的負(fù)電荷，增加藥物的脂溶性，制成前藥阿德福韋二新戊酸酯(adefovil dipivoxil)。該前藥進(jìn)入細(xì)胞后迅速被酯酶水解出阿德福韋。后者經(jīng)二磷酸活化變成活化形式，抑制病毒RNA 逆轉(zhuǎn)錄酶。阿德福韋長(zhǎng)期治療的結(jié)果有2個(gè)大型的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估了阿德福韋的有效性和安全性，并與安慰劑進(jìn)行比較(病例數(shù)為437和438)。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中,患者分別接受阿德福韋或安慰劑，每日一次，療程

14、48周。與安慰劑組相比,阿德福韋組的患者無(wú)論HBeAg陽(yáng)性或HBeAg陰性，均顯示出肝組織學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)和生化指標(biāo)的改善。HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，服用阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復(fù)制，應(yīng)用1 、2 和3 年后的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率(0.5mg/dL (44.2 mol/L)。因此，應(yīng)用阿德福韋酯的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血肌酐和血磷。74恩替卡韋(entecavir,ETV,博路定)是脫氧鳥苷衍生物，甲烯碳環(huán)鳥苷。藥物濫用已成為全球性問題，由此產(chǎn)生的耐藥也成為越來(lái)越嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。ETV不僅有較強(qiáng)的抗病毒能力，長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率也極低。藥效學(xué)：ETV為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷衍生物，ET

15、V 在細(xì)胞內(nèi)易被細(xì)胞激酶逐步磷酸化為其活性代謝物恩替卡韋三磷(ETV-TP)，后者為HBV DNA 聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶正常底物dGTP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑及DNA 鏈終止劑，所以ETV 的作用靶點(diǎn)是HBV DNA 聚合酶，通過抑制該酶，從而抑制前基因RNA 逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制HBV DNA負(fù)鏈，進(jìn)而抑制正鏈的合成，以阻斷HBV DNA 的裝配和延伸。臨床試驗(yàn)表明，ETV 不僅有較強(qiáng)的抗病毒能力，長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率也極低。其他相關(guān)的研究顯示，ETV 是很有希望的新型核苷類抗病毒藥物，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA 有直接抑制作用，可有效地治療慢性乙型肝炎。在細(xì)胞試驗(yàn)中,對(duì)拉米夫定耐藥病毒株，ETV 的表型敏感性降低8

16、30 倍。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)3 年用藥，均未看到此藥對(duì)HBV 聚合酶產(chǎn)生ETV 耐藥性。在臨床上，未用過核苷類藥物病人中，96 周治療未檢查到ETV 基因型和表型耐藥性。ETV 適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT 持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。ETV 是環(huán)戊酰鳥苷類似物。/期臨床研究表明，成人口服0.5mg/d 能有效抑制HBV DNA 復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定；期臨床研究表明，對(duì)發(fā)生YMDD 變異者將劑量提高至1mg/d 能有效抑制HBVDNA 復(fù)制。對(duì)初治患者治療1 年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0，但對(duì)已發(fā)生YMDD 變異患者治療1 年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%?？诜?/p>

17、迅速，0.51.5h 達(dá)到峰濃度(Cmax)，1 次/d 連續(xù)給藥610d 后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。與此藥有關(guān)的不良反應(yīng)有頭痛、疲勞、頭暈和惡心。與拉米夫定組情況相似。 8恩替卡韋長(zhǎng)期治療的結(jié)果在核苷類藥物治療HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢乙肝患者的研究中，以肝組織學(xué)改善為主要終點(diǎn)應(yīng)答，次要終點(diǎn)應(yīng)答為病毒載量降低、ALT復(fù)常，恩替卡韋的療效明顯優(yōu)于拉米夫定。恩替卡韋組肝組織學(xué)改善率：70% 72%，拉米夫定組：61% 62%(P0.05)。兩組血清轉(zhuǎn)換率相似(18% vs. 21%)。對(duì)從未應(yīng)用過核苷類似物的慢性乙肝患者，恩替卡韋治療96周，未出現(xiàn)耐藥變異跡象。恩替卡韋對(duì)拉米夫定治療引起的不同突變株的敏感性有不同程度的下降。對(duì)拉米夫定耐藥的慢乙肝患者，用恩替卡韋治療48周，耐藥發(fā)生率為5.8%，明顯低于拉米夫定。耐藥基因屏障與恩替卡韋治療核苷類藥物初治病人4年耐藥分析研究已完成。4年多的隨訪顯示恩替卡韋對(duì)核苷類初治病人具有很高的耐藥基因屏障，初治病人因HBV基因變異造成病毒學(xué)突破，從而導(dǎo)致對(duì)恩替卡韋耐藥的比率為0.8%，而拉米夫定失效病人為39%。初治病人耐藥率低主要有2個(gè)原因：(1)恩替卡韋強(qiáng)有力的抗病毒能力可使HBV DNA 的復(fù)制被抑制到一定程度，新的突變就無(wú)