抗乙肝病毒治療藥物簡介

1、抗乙肝病毒治療藥物簡介 學(xué)習(xí)目標(biāo)通過本課程學(xué)習(xí)，您將能掌握： 1. 常用抗乙肝病毒藥物的種類 2. 干擾素的作用、特點和用法3. 拉米夫定的特點 4. 替比夫定的特點、不良反應(yīng)和配伍禁忌 5. 阿德福韋酯、恩替卡韋的特點和耐藥1我國慢性乙型肝炎防治指南中強調(diào)指出：慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長期抑制或消除乙型肝炎病毒，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌(HCC)及其并發(fā)癥的發(fā)生。從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就

2、應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。在這里我們主要談一談抗乙肝病毒治療藥物，只有選擇了適合的抗病毒治療藥物才能達到預(yù)期的效果。目前公認(rèn)的抗乙肝病毒藥物主要有兩類：干擾素類和核苷類似物。具體藥物介紹如下： 一干擾素（Interferon IFN） 學(xué)者AlickIsaacs和Jeanlindenman發(fā)現(xiàn)細胞與病毒一起培養(yǎng)后能產(chǎn)生一種可溶性因子，該因子能“干擾”病毒感染新的細胞，此因子稱為干擾素(IFN)。干擾素為目前抗肝炎病毒的有效藥物，但對HBV的完全應(yīng)答率30%40%。隨著分子生物學(xué)和單克隆技術(shù)的發(fā)展，干擾素的種類日益增多，療效有所提高，不良反應(yīng)減少。根據(jù)疾病與病情選擇不同種類干擾素與治療方案將有抑制

3、病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥，進而阻止慢性肝病向終末期肝硬化的隱匿性進展。干擾素根據(jù)其來源不同分為人白細胞干擾素(interferon-alpha IFN-a)，人纖維母細胞干擾素(interferon-beta )，人類淋巴細胞干擾素(interferon-gamma IFN-)， IFN-a、 IFN-為型干擾素，IFN-為型干擾素。根據(jù)制備方法不同分為天然干擾素和基因工程重組干擾素，后者產(chǎn)量大、純度高、不良反應(yīng)小、可滿足臨床應(yīng)用的需要。2IFN-a抗病毒作用最強，其可分為多種亞型：a-1a、 a-2a(因特芬) 、a-1b(塞若金)、 a-2b(安福隆) 。 IFN-主要作用為抗腫瘤增殖，對病

4、毒感染也有效。IFN-具有抑制病毒復(fù)制、抑制細胞分裂及免疫調(diào)節(jié)作用。組合干擾素對型干擾素受體親和力增強，較IFN-a有更強的激活NK細胞、抗病毒和抗增殖活性，如聚乙烯乙二醇(PEG-IFN)干擾素，為長效干擾素，每周給藥一次，副作用減少，療效及耐受性提高。乙型肝炎治療推薦方案為：IFN-a 35MU ，每周三次，46個月。部分應(yīng)答者可延長療程至12個月。約40%的慢性乙型肝炎病人可獲得完全應(yīng)答。完全應(yīng)答的指標(biāo)是谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常，HBV-DNA陰性，HbeAg陰性，抗-HBe陽轉(zhuǎn)。完全應(yīng)答并不意味著病毒徹底消除，10%20%的患者在1年內(nèi)病情可再活動，對再活動或復(fù)發(fā)病人再次給予IFN-a

5、治療，仍然有良好效果。使用干擾素要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，在HbeAg陽性或陰性伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高時才可能達較好的效果。 3二抗HBV的核苷類似物 HBV屬于DNA病毒，核苷類似物在體內(nèi)磷酸化生成三磷酸核苷類似物，具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，并與核苷酸競爭摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，從而達到抑制病毒復(fù)制的作用。目前已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的藥物主要有以下4種。1拉米夫定(lamivudine，賀普丁，3TC)是2 3 雙脫氧3 硫代胞嘧啶，是對胞嘧啶核苷的糖基進行2 3 雙脫氧，3 硫雜環(huán)核糖衍生物4對天然核糖-D 呋喃糖進行了兩個方面的改造：將天核糖的糖苷鍵由-D 型改造為-

6、L 構(gòu)型；將核糖3 的C 原子由S 取代變成雜環(huán)核糖，并脫2 3 位的羥基。拉米夫定有l(wèi) (左旋)和d (右旋)，臨床應(yīng)用的拉米夫定是-L (l)或-L (-)型，其不良反應(yīng)低而療效高。拉米夫定是1998年第一個被美國FDA 批準(zhǔn)用于治療CHB 的藥物，結(jié)構(gòu)式是拉米夫定作為鏈終止劑，靶向作用HBV 的逆轉(zhuǎn)錄酶，在細胞內(nèi)磷酸化為三磷酸酯作為活性藥物，結(jié)合在HBV DNA 鏈3 端。拉米夫定具有很強的抑制病毒復(fù)制能力。已進行的3項研究評估了應(yīng)用拉米夫定100mg/d的療效。入選標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg陽性6個月，存在HBV復(fù)制(血清HBeAg陽性，并能檢測到HBV DNA)，持續(xù)ALT水平升高和或經(jīng)肝穿證

7、實有慢性炎癥的乙肝患者。拉米夫定組有55% 56%的患者出現(xiàn)肝組織學(xué)改善(其定義為：治療52周時，Knodell肝組織炎癥活動指數(shù)比基線下降2個分值以上。)而對照組為25% 26%。前者血清轉(zhuǎn)換率(定義為：治療52周時，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBeAb轉(zhuǎn)陽，HBVDNA測不出。)為15% 17%，而對照組為4% 13%。兩組間ALT復(fù)常率差異更大。拉米夫定組大多數(shù)患者在治療早期HBV DNA水平即可在最低檢測值以下。但長期用藥會導(dǎo)致HBV 的YMDD 區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)生耐藥性。國內(nèi)隨機對照臨床研究表明，口服100mg/d拉米夫定可明顯抑制HBV DNA 水平，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高

8、，治療1 、2 、3 、4 和5 年后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。治療前ALT 水平較高者，一般HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率也較高。長期治療可以減輕肝臟炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機對照臨床研究表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC 發(fā)生率。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。 隨用藥時間的延長，患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1 、2 、3 和4 年分別為14%、38%、49%和66%)，從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)

9、生肝功能失代償。另外，部分患者在停用本藥后，會出現(xiàn)HBVDNA 和ALT 水平升高，個別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。52替比夫定(telbivudine,L-dT) 是L-脫氧胸腺嘧啶核苷 Telbivudine(-L-2-deoxythymidine, LdT)其與天然核苷的區(qū)別是天然脫氧胸腺嘧啶核苷為-D 構(gòu)型，而替比夫定為-L 構(gòu)型，所以具有與天然脫氧胸苷完全相反的構(gòu)型。用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ATL或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。替比夫定抑制乙肝病毒?fù)制的機制是：在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物

10、腺苷，腺苷的細胞內(nèi)半衰期為14小時。替比夫定5-腺苷通過與HBV中自然底物胸腺嘧啶5 -腺苷競爭，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通過整和到HBV DNA中造成乙肝病毒(HBV)DNA鏈延長終止，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。 迄今為止規(guī)模最大的慢性乙肝治療藥物的全球性多中心隨機雙盲對照試驗GLOBE研究納入了1367例患者，其中373例為中國患者。GLOBE研究的主要療效終點是一年的治療應(yīng)答，復(fù)合終點包括病毒學(xué)抑制(血清 HBVDNA水平降至100,000 拷貝/mL)和肝臟疾病標(biāo)志物改善(ALT 恢復(fù)正常)或乙肝病毒e抗原(HBeAg)消失。對于HBeAg陽性患者，替比夫定獲得的治療應(yīng)答率在

11、統(tǒng)計學(xué)上顯著優(yōu)于拉比夫定(75% vs. 67%，p0.05)，而一年的治療應(yīng)答對于HBeAg陰性患者兩種治療相似(75% vs. 77%)。中國的期臨床研究覆蓋了北京、上海和廣州等18家醫(yī)院。第1年的研究結(jié)果顯示，替比夫定對中國慢性乙肝患者的療效和安全性良好，并與GLOBE研究結(jié)果十分接近。在病毒耐藥率方面：國內(nèi)1年的數(shù)據(jù)，替比夫定為5%，拉米夫定為11%；國外的數(shù)據(jù)，治療1年的耐藥率為3%，2年為21%25%。病毒耐藥與治療24周時的療效密切相關(guān)，80%的耐藥病人在治療24周時HBV DNA103拷貝/毫升；而24周時HBV DNA檢測不到的病人2%4%的病人發(fā)生耐藥。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，替

12、比夫定治療的病人中8.4%的患者發(fā)生肌酸激酶升高，而拉米夫定組只有3%。醫(yī)生有必要提醒使用此藥的患者，注意檢測肌酸激酶，如果發(fā)現(xiàn)此酶升高，要停止劇烈體育運動，注意休息。另外，建議不要與降酯藥(也有升高此酶的副作用)同時服用。63阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)阿德福韋(adefovir)為無環(huán)腺苷的單磷酸酯。其本身為核苷單磷酸，可繞過第一步磷酸化，常是核苷類藥物在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟，影響藥物的效果。阿德福韋在細胞內(nèi)由細胞激酶逐步磷酸化為其活性代謝物阿德福韋二磷酸，后者為HBV DNA聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶正常底物dATP 競爭性抑制劑及DNA 鏈終止劑。阿德福韋具有抗皰疹病毒、逆

13、轉(zhuǎn)錄病毒(HIV)及嗜肝DNA 病毒的廣譜抗病毒活性。 阿德福韋是第一個新型膦酸核苷類抗HBV 藥物，阿德福韋是開環(huán)核苷酸(開環(huán)核苷單磷酸酯)類藥，由于帶有負(fù)電荷的磷酸基，不利于穿透被病毒感染的宿主細胞內(nèi)。為遮蓋磷酸基的負(fù)電荷，增加藥物的脂溶性，制成前藥阿德福韋二新戊酸酯(adefovil dipivoxil)。該前藥進入細胞后迅速被酯酶水解出阿德福韋。后者經(jīng)二磷酸活化變成活化形式，抑制病毒RNA 逆轉(zhuǎn)錄酶。阿德福韋長期治療的結(jié)果有2個大型的安慰劑對照臨床試驗評估了阿德福韋的有效性和安全性，并與安慰劑進行比較(病例數(shù)為437和438)。在兩項試驗中,患者分別接受阿德福韋或安慰劑，每日一次，療程

14、48周。與安慰劑組相比,阿德福韋組的患者無論HBeAg陽性或HBeAg陰性，均顯示出肝組織學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)和生化指標(biāo)的改善。HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者，服用阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 復(fù)制，應(yīng)用1 、2 和3 年后的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率(0.5mg/dL (44.2 mol/L)。因此，應(yīng)用阿德福韋酯的患者，應(yīng)定期監(jiān)測血肌酐和血磷。74恩替卡韋(entecavir,ETV,博路定)是脫氧鳥苷衍生物，甲烯碳環(huán)鳥苷。藥物濫用已成為全球性問題，由此產(chǎn)生的耐藥也成為越來越嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。ETV不僅有較強的抗病毒能力，長期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率也極低。藥效學(xué)：ETV為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷衍生物，ET

15、V 在細胞內(nèi)易被細胞激酶逐步磷酸化為其活性代謝物恩替卡韋三磷(ETV-TP)，后者為HBV DNA 聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶正常底物dGTP 競爭性抑制劑及DNA 鏈終止劑，所以ETV 的作用靶點是HBV DNA 聚合酶，通過抑制該酶，從而抑制前基因RNA 逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制HBV DNA負(fù)鏈，進而抑制正鏈的合成，以阻斷HBV DNA 的裝配和延伸。臨床試驗表明，ETV 不僅有較強的抗病毒能力，長期應(yīng)用耐藥的發(fā)生率也極低。其他相關(guān)的研究顯示，ETV 是很有希望的新型核苷類抗病毒藥物，對肝細胞內(nèi)cccDNA 有直接抑制作用，可有效地治療慢性乙型肝炎。在細胞試驗中,對拉米夫定耐藥病毒株，ETV 的表型敏感性降低8

16、30 倍。在動物實驗中，經(jīng)3 年用藥，均未看到此藥對HBV 聚合酶產(chǎn)生ETV 耐藥性。在臨床上，未用過核苷類藥物病人中，96 周治療未檢查到ETV 基因型和表型耐藥性。ETV 適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT 持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。ETV 是環(huán)戊酰鳥苷類似物。/期臨床研究表明，成人口服0.5mg/d 能有效抑制HBV DNA 復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定；期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD 變異者將劑量提高至1mg/d 能有效抑制HBVDNA 復(fù)制。對初治患者治療1 年時的耐藥發(fā)生率為0，但對已發(fā)生YMDD 變異患者治療1 年時的耐藥發(fā)生率為5.8%?？诜?/p>

17、迅速，0.51.5h 達到峰濃度(Cmax)，1 次/d 連續(xù)給藥610d 后達到穩(wěn)態(tài)濃度。與此藥有關(guān)的不良反應(yīng)有頭痛、疲勞、頭暈和惡心。與拉米夫定組情況相似。 8恩替卡韋長期治療的結(jié)果在核苷類藥物治療HBeAg陽性和HBeAg陰性慢乙肝患者的研究中，以肝組織學(xué)改善為主要終點應(yīng)答，次要終點應(yīng)答為病毒載量降低、ALT復(fù)常，恩替卡韋的療效明顯優(yōu)于拉米夫定。恩替卡韋組肝組織學(xué)改善率：70% 72%，拉米夫定組：61% 62%(P0.05)。兩組血清轉(zhuǎn)換率相似(18% vs. 21%)。對從未應(yīng)用過核苷類似物的慢性乙肝患者，恩替卡韋治療96周，未出現(xiàn)耐藥變異跡象。恩替卡韋對拉米夫定治療引起的不同突變株的敏感性有不同程度的下降。對拉米夫定耐藥的慢乙肝患者，用恩替卡韋治療48周，耐藥發(fā)生率為5.8%，明顯低于拉米夫定。耐藥基因屏障與恩替卡韋治療核苷類藥物初治病人4年耐藥分析研究已完成。4年多的隨訪顯示恩替卡韋對核苷類初治病人具有很高的耐藥基因屏障，初治病人因HBV基因變異造成病毒學(xué)突破，從而導(dǎo)致對恩替卡韋耐藥的比率為0.8%，而拉米夫定失效病人為39%。初治病人耐藥率低主要有2個原因：(1)恩替卡韋強有力的抗病毒能力可使HBV DNA 的復(fù)制被抑制到一定程度，新的突變就無