臨床藥物動力學(xué)

1、臨床藥物動力學(xué)1第1頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日藥物動力學(xué)（pharmacokinetics）是應(yīng)用動力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收，分布、生化、排泄等過程的速度規(guī)律。臨床藥物動力學(xué)主要研究臨床用藥過程中人體對藥物處置的動力學(xué)過程以及各種臨床條件對體內(nèi)過程的影響，計算及預(yù)測血藥水平，制訂最佳給藥方案、指導(dǎo)合理用藥。2第2頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日二、藥物動力學(xué)研究的內(nèi)容 1建立藥物動力學(xué)數(shù)學(xué)模型，測求有關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)。 2新藥（原料藥）臨床前研究 3藥物制劑的生物利用度或生物等效性研究 4指導(dǎo)藥物劑型設(shè)計，改進藥物劑型，研制新產(chǎn) 品，如緩

2、 釋、控釋制劑的研究與開發(fā)。 5應(yīng)用藥物動力學(xué)參數(shù)設(shè)計給藥方案，并進行治療藥物監(jiān) 測，使用藥個體化、合理化，并達到 最有效的藥物治療 作用，為開展臨床藥學(xué)提供基礎(chǔ)理論和科學(xué)依據(jù)。3第3頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日第一節(jié) 藥物動力學(xué)基本原理一、房室模型 1.一室模型：假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達到動態(tài)平衡。此后，血漿中藥物呈單相（單指數(shù)）下降。雖然符合一室模型的藥物不多，但在臨床上是一種簡單的近似法。 2二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分

3、布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室。中央室包括血液、心、肝、腎、腦、腺體；周邊室有脂肪、肌肉、皮膚等。藥時曲線中血藥濃度對時間呈雙指數(shù)下降（一級動力學(xué)）。4第4頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日二、速率過程（一）一級速率過程：大多數(shù)藥物在治療濃度的吸收、消 除呈此速率過程。特征是藥物以恒定比例消除。(二）零級速率過程：藥物以恒定量消除。臨床上只有苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素等在治療濃度時呈此特點消除。 5第5頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（三）MichaelisMenten速率過程：藥物消除受酶活力限制，則表現(xiàn)為此特點。在低濃度時，呈一級速

4、率過程，高濃度時，呈零級速率過程。當(dāng)CKm時，當(dāng)CKm時，6第6頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日三、藥物動力學(xué)參數(shù)（一）生物利用度（bioavailability）藥物吸收到體循環(huán)的 程度和到達體循環(huán)的速率。藥物的吸收程度（fraction bioavailability）常用F表示，它是藥物制劑在給藥后 產(chǎn)生的藥時曲線下面積（area under the concentration-time curve, AUC）與等量藥物靜脈注 射的藥時曲線下面積的比值。藥物溶解性與BA：脂溶性藥物：限速步驟在于藥物從制劑 的固相分散到水相過程，其快慢取決于 制劑中的藥物微顆粒表面

5、積，7第7頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日水溶性藥物：限速步驟在于透過脂質(zhì)膜的能力，藥物不同制 劑之間的口服生物利用度個體差異并不明顯（二）表觀分布容積（Vd）用血藥濃度來估計體內(nèi)藥量的 參數(shù)脂溶性高的藥物Vd大，水溶性高的藥物Vd小。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物Vd小。Vd大小與體重有關(guān)，故常用L/kg表示。Vd可用于計算負荷劑量：脂溶性高的藥物常呈雙相（相和相）分布，Vd在分布 相和消除相有較大區(qū)別。8第8頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（三）半衰期（t1/2）：血藥濃度下降一半的時間。9第9頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日

6、一級動力學(xué)t1/2的特點： 1.不隨血藥濃度而改變 2.不受給藥途徑影響 3.經(jīng)過45個t1/2體內(nèi)藥量消除超過95，可 認為完全消除。一般經(jīng)過3.3個t1/2即認為體 內(nèi)無蓄積。 4.多次給藥，經(jīng)過45個t1/2血藥濃度即達到 穩(wěn)態(tài)。10第10頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（四）清除率（CL）單位時間內(nèi)從體內(nèi)排出的藥物量所對應(yīng) 的血液容積。 CLkVd CL=CLrCLhCLO r:腎；h：肝；o：其它器官 多劑量給藥穩(wěn)態(tài)時，DmCLCss（靜滴）C:中點時間血藥濃度 11第11頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日例1：某藥00.5h內(nèi)尿中排出量

7、為37.5mg，在0.25h時血漿內(nèi)藥物濃度為10ug/ml，求CLr CLr（37.51000）/0.5/10 125ml/min 12第12頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日四、靜脈滴注過程Dssk0/k fssC/CSS(穩(wěn)態(tài)分?jǐn)?shù)）13第13頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日五、單室非血管給藥14第14頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日45個半衰期后血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)15第15頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日六、多劑量給藥：多劑量給藥常以穩(wěn)態(tài)濃度的水平評價給藥方案合理性。（一）多劑量靜脈注射穩(wěn)態(tài)血藥濃

8、度 Cssmax CssminQ：請分析Css水平與D、的關(guān)系。16第16頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（二）多劑量非血管給藥 17第17頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（三）負荷劑量、波動百分?jǐn)?shù) 血藥濃度的波動與什么因素有關(guān)18第18頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日總結(jié)一級動力學(xué)特征：恒比例；半衰期不變；清除率不變；多劑量穩(wěn)態(tài)；多數(shù)藥物具有；穩(wěn)態(tài)水平5t1/2總量有關(guān)，穩(wěn)態(tài)波動與給藥間隔有關(guān)。0級動力學(xué)特征：半衰期隨血藥濃度增加而增加；飽和動力學(xué)Mm動力學(xué)：酶促反應(yīng)，介于1、0之間房室模型：注意二室模型中央室血藥濃度變

9、化與負荷劑量給藥方法。藥物靶點在中央室與在周邊室的區(qū)別19第19頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日第二節(jié) 給藥方案設(shè)計和用藥的個體化一、個體化用藥目標(biāo) 根據(jù)病人的實際情況設(shè)計治療劑量，室血藥濃度維持在治療窗范圍之內(nèi)。二、給藥方案設(shè)計（一）根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)設(shè)計和調(diào)整給藥方案靜注硫噴妥：麻醉深度，呼吸抑制阿司匹林抗風(fēng)濕：胃腸道反應(yīng)、耳鳴口服降糖藥：血糖水平20第20頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日藥效學(xué)指標(biāo)的評價： 是設(shè)計和調(diào)整給藥方案的金標(biāo)準(zhǔn)定量、界限明確，反應(yīng)量效關(guān)系指標(biāo)可逆非延遲效應(yīng)21第21頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日

10、（二）根據(jù)血藥濃度測定調(diào)整給藥方案治療指數(shù)低的藥物，如地高辛 病人的藥動學(xué)參數(shù)由于病人患有胃腸道、心、肝或腎等疾病 而有較大的變異時，如氨基糖苷類抗生素；需長期用藥但缺乏定量的藥效學(xué)指標(biāo)作為調(diào)整藥物劑量的依 據(jù)，如在原發(fā)性癲癇病人，我們很難用癲癇發(fā)作次數(shù)來確定苯 妥英的劑量是否足夠；需合并多種藥物同時使用的場合，而這些藥物間又易發(fā)生相互作用； 按零級動力學(xué)消除藥物，如大劑量水楊酸用于抗風(fēng)濕； 其它須制定個體化給藥方案的藥物，如用甲氨蝶呤四氫葉酸 救援療法治療惡性腫瘤等。22第22頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日注意事項1.取血樣本時間的代表性，避免取血樣本時間太接近給藥

11、時間2.在多次給藥時，須經(jīng)過3.3個半衰期后血藥濃度才接近穩(wěn) 態(tài)3.在多次給藥時、測定結(jié)果應(yīng)能反映血藥濃度谷值， 血藥濃度谷值比峰值更接近平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。4.一級動力學(xué)，給藥間隔不變時，可用以下公式調(diào)整劑量：23第23頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（三）根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)設(shè)計給藥方案根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)設(shè)計給藥方案包括1.確定藥物的負荷量（loading dose）、維持量（maintenance dose）、給藥速率（rate of administration）、給藥間隔（）等；2.血藥濃度的實測值校正個體的藥動學(xué)參數(shù)，進而調(diào)整劑量。24第24頁，共55頁，2022年，5

12、月20日，6點26分，星期日1. 負荷劑量 LDVdCssmin注意：A 公式中的Vd指藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時的分布容積，當(dāng)藥物在體內(nèi)過程為兩室模型時，Vd與消除相穩(wěn)態(tài)表觀分布容積相當(dāng)。而在藥物的分布相，藥物集中在血液，此時以全負荷量迅速給藥，可能造成血藥濃度瞬間超出中毒濃度，引起中央室器官毒性反應(yīng)。因此，實際應(yīng)用時，負荷量要分次給予，靜脈注射必須緩慢進行。B.藥物靶器官在中央室時，計算負荷量宜用中央室分布容積，全量根據(jù)分布相的半衰期的給藥間隔分?jǐn)?shù)次給予。25第25頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日C.負荷劑量法常用于半衰期長，必須迅速起效的藥物。2.維持劑量 （靜

13、滴）3.清除率：在個體化給藥中，藥物清除率是調(diào)整維持量的重要依據(jù)。 藥物腎清除率的改變與腎小球濾過率改變平行，腎小球濾過率可用內(nèi)生肌酐清除率估計。正常CLcr為120ml/min。24小時尿中肌酐的量與年齡、體重、性別和肌肉發(fā)達使用程度有關(guān)。同一個體，在穩(wěn)定狀況下，肌酐24小時的產(chǎn)量相當(dāng)穩(wěn)定。肌酐清除率與穩(wěn)態(tài)肌苷血濃度上升成反比。 26第26頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日當(dāng)血肌苷濃度改變時，肌酐清除率：通常用下式計算肌酐清除率，可校正年齡、體重、性別的影響。 （男性） （女性）27第27頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日4.給藥間隔（）：選擇合理

14、的給藥間隔基本原則是根據(jù)藥物的治療窗和半衰期。A.t1/2時，Cssmax/Cssmin ，體內(nèi)藥量時每個半衰期給藥量的 。B. 治療窗窄的藥物可：22倍小于t1/2若t1/2太小，可用緩釋制劑28第28頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日例題2：某男性病人患嚴(yán)重的耐藥金黃色葡萄球菌感染合并腎功能不全，請根據(jù)病人的萬古霉素表觀分布容積31.5L,清除率0. 83L/h，設(shè)計萬古霉素給藥方案，要求血藥濃度峰值在30mg/L，而血藥濃度谷值在7. 5mg/L。有效平均血藥濃度為20mg/L。（p64） 29第29頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日為快速起效

15、，采用負荷劑量：LDVdCeff31.530945mg。隨后采用靜脈滴注給藥，給藥量RACLCss0.832017mg/h408mg/d。該患者萬古霉素的半衰期：30第30頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日 該患者半衰期明顯延長，為防止谷濃度過高，根據(jù)峰、谷濃度要求，確定給藥間隔。為方便，間隔定為48小時，給藥劑量為4082mg 31第31頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日總結(jié)1. 給藥速率等于藥物排泄速率時，藥物的濃度達到穩(wěn)態(tài)2. 給藥速率確定后，應(yīng)根據(jù)藥物的治療窗和半衰期制訂給藥間隔，同時兼顧臨床給藥方便。3. 在給藥速率和給藥間隔確定后，最終確

16、定每次給藥劑量。32第32頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日四、用藥的個體化（一）個體化給藥方案設(shè)計基本思路：先根據(jù)抑制的藥物藥動學(xué)參數(shù)正常值和病人的臨床資料，制定給藥方案，然后在依據(jù)病人的藥效學(xué)指標(biāo)和血藥濃度測定制做適當(dāng)調(diào)整。1.個體化給藥方案制定的依據(jù)資料（1）所用藥物的藥動學(xué)參數(shù)正常值：F、CL、Vd、t1/2、Ceff、Ctox（2）病人的年齡、性別、體重、用藥史、疾病和體征等（3）實驗室檢查： Ccr、BUN、血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、血清酶活力等33第33頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日2. 計算指標(biāo)：DL、Dm、D（每次給藥劑

17、量）；對治療窗窄的要監(jiān)測FI，計算Cssmin、Cssmax和平均Css3.對于藥動學(xué)參數(shù)變化大的，要根據(jù)實測值調(diào)整給藥方案34第34頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（二）根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)設(shè)計的個體化給藥方案的局限性可用于制定大多數(shù)的藥物的給藥方案前提是藥物體內(nèi)過程必須是一級動力學(xué)過常，而且在體內(nèi)為一室模型擬合不能克服藥效學(xué)個體差異造成的誤差不適于血藥濃度與藥物效應(yīng)無關(guān)的藥物不用于前藥合藥物代謝物的給藥方案設(shè)計35第35頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日第三節(jié) 特殊情況下給藥方案調(diào)整一、腎功能障礙時藥物劑量調(diào)整（一）腎衰引起藥動學(xué)改變1.影響給藥部位

18、的血液灌注，可能減少藥物吸收2.影響血液pH值、蛋白含量，改變藥物分布3. 影響藥物排泄（尤其是水溶性藥物，主要從腎排泄）36第36頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日二、腎衰竭時藥物清除率改變和維持量調(diào)整（一）尿排泄率（fe） 腎清除率占總清除率的分量，用原型藥與給藥量比。fe在01之間。腎清除率為總清除率fe，腎外清除率為總清除率（1fe）。（二）腎排泄折算系數(shù)（rf）rf 在01之間37第37頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（三）腎功能下降程度的估計38第38頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（四）腎衰時藥物劑量調(diào)整1.藥

19、物的負荷劑量取決于表觀分布容積，在腎衰竭時一般不必調(diào)整，但維持量則取決于清除率，可根據(jù)腎排泄折算系數(shù)從正常人用量計算，以減少藥物累積引起的毒性。2.在給藥速率保持不變的前提下，其調(diào)整有3種方法： 維持腎功能正常時的劑量，給藥間隔從腎功能正常時的給藥間隔除以腎排泄折算系數(shù)；維持腎功能正常時的給藥間隔，每次給藥量從腎功能正常時的藥量乘以腎排泄折算系數(shù)；按腎衰竭時的半衰期延長，既減少每次給藥量，也適當(dāng)延長給藥間隔。 39第39頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日例題3. 某3歲病兒，患耐藥性金黃色葡萄球菌肺炎，必須用萬古霉素治療，萬古霉素的半衰期為6小時，在腎功能正常時劑量為20

20、mg/nin，每日給藥2次。但該病人的肌酐清除率為6ml/min，尿排泄率為0.98，該年齡段的小兒肌酐清除率正常值為41. 3 ml/min，試設(shè)計個體化給藥方案。（p78）40第40頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日 fe0.98rf0.162341第41頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日方案I: 不改變每次給藥劑量，延長給藥間隔： 12/0.162373.9h；方案II：不改變給藥間隔，改變給藥劑量： D20mg/kg0.16233.2mg/kg；方案III：同時調(diào)整給藥間隔和劑量： 設(shè) 48h， 42第42頁，共55頁，2022年，5月20日

21、，6點26分，星期日43第43頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（五）Wagner法要使 腎障時，F(xiàn)、V變化不大 或例 某腎功能正?；颊叻脩c大霉素劑量為80mg，給藥間隔8h，對肌酐清除率為20ml/min的腎衰患者，如何調(diào)整給藥方案。 44第44頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日45第45頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（六）重復(fù)一點法患者第一次給藥劑量D01，于tx1測得血藥濃度Cx1，此時第二次給藥，劑量同第一次，再過相同時間測得血藥濃度為Cx2，設(shè)tx2tx1第二次取樣時，Cx2Cx1Cx1ek46第46頁，共55頁

22、，2022年，5月20日，6點26分，星期日總結(jié)1.腎功能障礙對藥物的清除率影響很大時，應(yīng)根據(jù)清除率下降程度和尿排泄率調(diào)整維持劑量，使血藥濃度在治療窗內(nèi)。2.劑量調(diào)整還要結(jié)合藥效學(xué)指標(biāo)合血藥濃度實測值。47第47頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日第四節(jié) 幾種藥物的個體化給藥一、抗微生物藥物（一）概述 1. 血藥濃度一般應(yīng)超過體外最小抑菌濃度的210倍 2. 按肝功能損害程度調(diào)整肝代謝藥物沒有成熟的公式，一般原則是：有肝損害時，避免用具有肝毒性或肝代謝藥物。 3.肝損害對腎排泄藥物沒有影響 4.當(dāng)肌酐清除率大于50ml/min，不必調(diào)整腎排泄藥物劑量；反之，應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。48第48頁，共55頁，2022年，5月20日，6點26分，星期日（二）氨基苷類抗生素一般原則1. 大部分經(jīng)腎消除2.血藥濃度谷值上升谷耳毒性相關(guān)，用藥過程特別注意控制谷濃度3. 屬濃度殺菌型，Cmax/MIC大好，Cm