2022醫(yī)學課件喹諾酮類抗菌藥

1、喹諾酮類抗菌藥?藥物化學?第一頁，共三十五頁。2 但凡對侵襲性的病原體具有選擇性抑制或殺滅作用，而對機體宿主沒有或只有輕度毒性作用的化學物質，稱為化學治療藥，簡稱化療藥。化療藥物根據(jù)病原體的不同，主要包括1、抗微生物藥抗菌藥，抗生素。2、抗寄生蟲病藥。3、抗惡性腫瘤藥。第二頁，共三十五頁。3本章重點學習喹諾酮類抗菌藥抗結核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物 抗病毒藥抗寄生蟲病藥物第三頁，共三十五頁。4第一節(jié)、喹諾酮類藥物 目前，喹諾酮類抗菌藥已經(jīng)成為僅次于-內酰胺抗生素的抗菌藥，在臨床上有較高的應用價值。第四頁，共三十五頁。5發(fā)現(xiàn)：在抗瘧藥氯喹的結構改造中，于1962年找到新型結構的萘啶酸具有抗菌活性

2、，開創(chuàng)了化療藥物的新領域。至78年合成十幾萬化合物，上市10余種藥物。Chloroquine 氯喹萘啶酸一、喹諾酮類抗菌藥物的開展概述第五頁，共三十五頁。6開展：第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學特征抗革蘭氏陰性菌藥物，對革蘭氏陽性菌幾乎無作用。作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結構，屬第一代，用于腸道、泌尿系吡咯酸NOCOOHR12356874BA第六頁，共三十五頁。7抗菌活性增強抗菌譜由革蘭氏陰性菌擴大到G陽性菌，對綠膿桿菌有作用藥代學性質得到改善，耐藥性低，毒副作用小主要用于泌尿道腸道感染及耳鼻喉感染。第二代喹諾酮抗菌藥物的藥效學特征吡哌酸分子中引入堿性的哌嗪基團，使得堿性

3、和水溶性增加，抗菌活性增加第七頁，共三十五頁。8作用G+、G- 、支原體、衣原體、軍團菌、分支菌等病菌用于G-引起的全身系統(tǒng)感染抗菌活性強，抗菌譜廣，藥代學性質好80年代上市。代表藥物有諾氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星第三代喹諾酮抗菌藥物的藥效學特征分子中6位的氟原子諾氟沙星6第八頁，共三十五頁。9A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)含取代基結構通式第九頁，共三十五頁。常見的喹諾酮類藥物10第十頁，共三十五頁。二、喹諾酮類藥物的作用機制與藥效團11抑制細菌DNA盤旋酶和拓撲異構酶IVDNA旋轉酶對于細菌的復制、轉錄和修復起決定性

4、作用。而拓撲異構酶IV那么是在細胞壁的分裂中對細菌染色體的分裂起關鍵作用。第十一頁，共三十五頁。DNA盤旋酶DNA復制、轉錄、重組與修復均要求DNA為負超螺旋狀在DNA復制和轉錄時,負超螺旋結構必須先解旋，導致正超螺旋狀DNA形成。DNA盤旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復負超螺旋結構。細菌DNA盤旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋： A亞基切斷后側雙鏈(開口活性,nicking activity) B亞基介導ATP水解供能、前側雙鏈后移 A亞基封閉切口(封口活性,closing activity) 最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?2第十二頁，共三十五頁。DNA盤旋酶與喹諾酮類作用靶點1

5、3DNA盤旋酶切斷后側雙鏈在前側封閉切口Quinolones ()()正超螺旋DNA負超螺旋DNA喹諾酮類抑制 DNA 盤旋酶切口活性與封口活性。第十三頁，共三十五頁。 問 題喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復制？哺乳動物真核細胞中不含DNA盤旋酶，而含有概念及機制上相似的拓撲異構酶，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不良反響少。14?第十四頁，共三十五頁。拓撲異構酶的作用拓撲異構酶(topoisomease)(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在 DNA 復制時將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連15拓撲異構酶IV解環(huán)連第十五頁，共三十五頁。喹諾酮類藥物的作用機制16拓撲異

6、構酶IV解環(huán)連Quinolones 喹諾酮類抑制拓撲異構酶IV的解環(huán)連活性阻礙細菌DNA復制細菌死亡。()第十六頁，共三十五頁。17 喹諾酮類藥物通過抑制上述兩種酶，使細菌處于一種超螺旋狀態(tài)，因而防止細菌的復制。藥效團第十七頁，共三十五頁。18三、喹諾酮類藥物構效關系1構效關系8點1. 吡啶酮酸的A 環(huán)是抗菌作用必需的根本藥效基團，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DNA螺旋酶和拓撲異構酶結合，為抗菌活性不可缺少的局部。第十八頁，共三十五頁。192. B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。 3. 1位N上假設為脂肪

7、烴基取代時，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；假設為脂環(huán)烴取代時，其抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以為苯基或其它芳香基團取代，假設為苯取代時，其抗菌活性與乙基相似。第十九頁，共三十五頁。204. 2位上引入取代基后，其活性減弱或消失。5. 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳答案。其他基團取代時，活性減少。第二十頁，共三十五頁。216. 6位不同的取代基對活性的奉獻大小順序為FClCNNH2H，6位引入氟原子較6位為H的類似物的抗菌活性大30倍。7. 7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時，抗菌活性明顯增加，尤

8、其是哌嗪取代基最好。8. 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳答案但光毒性增加，甲基，甲氧基取代，光毒性減少。第二十一頁，共三十五頁。2喹諾酮類抗菌藥結構與抗菌活性、毒性及藥物代謝的關系1. 保持對革蘭氏陰性菌的高度活性22第二十二頁，共三十五頁。232. 改善對革蘭氏陽性菌的活性第二十三頁，共三十五頁。3. 增加抗厭氧菌的活性 24第二十四頁，共三十五頁。4喹諾酮的毒副作用254、其它中樞毒性與GABA受體結合胃腸道反響和心臟毒性1、與金屬離子絡合Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+2、光毒性3、藥物相互反響與P450第二十五頁，共三十五頁。 5. 藥物代謝

9、動力學與化學結構的關系 26第二十六頁，共三十五頁。諾氟沙星 Norfloxacin27四、代表藥物：諾氟沙星、環(huán)丙沙星化學名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-1-哌嗪基-3-喹啉羧酸 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid。別名：氟哌酸第二十七頁，共三十五頁。28Norfloxacin為70年代末開發(fā)的喹諾酮類抗菌藥，氟甲喹具有較弱的抗菌作用，但具有較光的抗革蘭氏陰性菌的性質，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基團的存在，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，具有抗菌譜

10、廣,對革蘭氏陰性菌和陽性菌都有明顯的抑制作用特別是對包括綠膿桿菌在內的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病.第二十八頁，共三十五頁。Norfloxacin結構改造得到的藥物 29第二十九頁，共三十五頁。Norfloxacin的穩(wěn)定性30Norfloxacin在室溫下相對穩(wěn)定，但對光照分解，可檢出如下分解產(chǎn)物。在2mol/L鹽酸中回流50小時，可生成69脫羧物。 第三十頁，共三十五頁。鹽酸環(huán)丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride31化學名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-1-哌嗪基-3-喹啉羧酸鹽

11、酸鹽一水合物諾氟沙星 Norfloxacin第三十一頁，共三十五頁。32喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物環(huán)丙沙星的合成第三十二頁，共三十五頁。環(huán)丙沙星的用途33Ciprofloxacin為Norfloxacin分子中1位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。雖然抗菌譜與Norfloxacin相似，但對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度MIC90為0.008-2g/ml，這顯然優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對耐-內酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效，這使得Ciprofloxacin在臨床上被廣泛使用。第三十三頁，共三十五頁。341.了解喹諾酮類藥物開展史2.喹諾酮類藥物作用機制3.喹諾酮類藥物的構效關系4.代表藥物本節(jié)小結1.寫出喹諾酮類藥的根本結構并闡述其構效關系。 2.寫出代表藥諾氟沙星、環(huán)丙沙星的結構、名稱 。3.闡述喹諾酮類藥的研究進展及作用機制。4.第三代喹諾酮類抗菌藥的化學結構與第一代、第二代相比有何特點？指出結構改變對活性的影響。習題：第三十四頁，共三十五頁。內容總結喹諾酮類抗菌藥?？垢锾m氏陰性菌藥物，對革蘭氏陽性菌幾