癌癥早篩行業(yè)深度報告

1、 癌癥早篩行業(yè)深度報告：從腸癌和肝癌早篩窺見未來 核心觀點本篇報告承接系列 1黃金賽道風已來，早篩市場七大問，針對目前商業(yè)化較為成熟的結直腸癌和肝癌早篩進行產品、格局、應用場景的 對比分析，同時探討泛癌種早篩的競爭格局和未來前景。結直腸癌和肝癌早篩引領市場，商業(yè)化逐漸落地癌癥早篩商業(yè)化品種稀缺，結直腸癌和肝癌是市場上研發(fā)進度領先、 商業(yè)化已開始兌現(xiàn)的兩大癌種。結直腸癌早篩：篩查空窗期長，屬于最能“防”和最好“治”的 癌種之一。腸癌早篩產品相對成熟，已有合規(guī)化產品，糞便 DNA 檢測產品檢測性能優(yōu)于傳統(tǒng)糞便潛血檢測，在診療路徑上可以作 為腸鏡的有力補充，是“濃縮”高危人群的有效手段，有望提高 腸

2、鏡檢查的依從性。未來在產品質量、成本控制、合規(guī)化、 渠道推廣上有優(yōu)勢的產品有望“脫穎而出”，實現(xiàn)快速放量。根據(jù) 測算，預計 2030 年國內結直腸癌早篩規(guī)模約 96 億元。肝癌早篩：有明確的高危人群-肝硬化和肝炎患者，目前尚未有產 品獲批，預計未來 2-3 年內有望迎來首個合規(guī)化產品。肝癌早篩產品檢測的敏感性和特異性均超過 90%，優(yōu) 于傳統(tǒng)手段，但價格仍然較高，而醫(yī)保支付、納入指南在國內尚 未成熟，未來對醫(yī)生和高危人群的學術教育和市場教育工作、成 本控制、渠道推廣能力將成為競爭和產品放量的關鍵。根據(jù)測算， 預計 2030 年國內肝癌早篩市場規(guī)模約為 106.5 億元。泛癌種早篩投入大、門檻高

3、，市場空間廣闊，商業(yè)化值得期待泛癌種早篩臨床研究投入大、成本較高，壁壘高于單癌種早篩，目前仍處于早期研發(fā)階段，未來或更多用于高端消費人群的健康管理。從目前研究進度來看，商業(yè)化之路還有很長的路要走。根據(jù)測算，預計 2030 年國內泛癌種早篩市場規(guī)模約為 494.06 億元。1. 結直腸癌早篩：市場發(fā)展迅速，商業(yè)化落地正式起航結直腸癌（CRC）有清晰的進展分期，篩查空窗期較長，屬于最能“防”和最好“治” 的癌種之一，也是為數(shù)不多的建議進行常規(guī)篩查和最可能通過篩查來預防的癌種之 一，早期患者五年生存率高達 90%以上。結直腸癌發(fā)展周期相對較長且有明確的癌 前階段，從息肉到腺瘤進而發(fā)展至腸癌的周期大約

4、需要10年左右，篩查空窗期較長。 0-II 期是腸癌的黃金早診階段，如果早期或癌變前發(fā)現(xiàn)，經過正確治療可以實現(xiàn)治愈； 無癥狀患者可以通過篩查發(fā)現(xiàn)癌前腺瘤，在腸鏡下切除或者手術切除基本可以完全 根治，90%以上不復發(fā)，而晚期確診需通過化療、放療、靶向治療等手術，效果較差 且復發(fā)風險高。根據(jù)美國聯(lián)合癌癥委員會（AJCC）統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，早期（0/I 期）結 直腸癌患者的五年生存率高達 90%以上，而 IV 期患者五年生存率僅為 10%左右。美日等發(fā)達國家腸癌早篩的推廣顯著降低結直腸癌發(fā)病率。對比美日等發(fā)達國家來 看，通過腸癌早篩推廣能夠有效降低腸癌發(fā)病率及死亡率。以美國為例，根據(jù) Colorecta

5、l Cancer Statistics（2020）數(shù)據(jù)顯示，美國 50 歲以上人群結直腸癌發(fā) 病率自 2000 年開始逐年下降，平均每年下降 3%左右，這主要得益于腸鏡篩查率的 提升，其中 50 歲以上人群腸鏡的篩查率從 2000 年的 20%上升至 2018 年的 61%。 此外，日本也早在 1992 年就已經推出了腸癌全民篩查政策。腸鏡或其他篩查手段的 普及，推動早期篩查滲透率不斷提高，美日等發(fā)達國家的結直腸癌發(fā)病率和死亡率 呈現(xiàn)出持續(xù)下降的趨勢。我國腸癌新發(fā)病例持續(xù)攀升，主要由于我國尚缺乏有效的篩查方法、腸鏡檢查能力不足、民眾對腸鏡檢查依從性低等因素，導致腸癌篩查率不足。根據(jù)中國結直腸癌

6、 早診早治專家共識（2020），中國各個地區(qū)和醫(yī)院診治水平參差不齊，總體診斷的早期結直腸癌患者占比約 20-30%，大部分患者診斷時已是中晚期。根據(jù) Frost&Sullivan 數(shù)據(jù)顯示，2019 年中國建議接受結直腸癌篩查的人口的滲透率遠低 于美國（16.4% vs 60.1%）,主要由于我國民眾對腸癌篩查的認知不足、缺乏有效篩 查方法、低依從性以及腸鏡檢查能力不足等因素所致。根據(jù)中國結直腸癌患者診療 現(xiàn)狀調查中期結果數(shù)據(jù)顯示，在 2292 名接受調查的結直腸癌患者中，97%的患者 在患病前未做過腸鏡檢查，其中有 86.5%的患者是因為不了解需要做腸鏡來確診， 整體篩查意識薄弱。結直腸鏡檢

7、查是結直腸癌診斷的金標準，但存在腸鏡檢查資源有限、患者依從性低等局限性，可作為個體化篩查的重要手段予以宣傳推廣，不適合作為篩查手段。目前國內對于腸癌檢查及確診的主要手段是結直腸鏡檢查以及鏡下的病理組織切片，腸 鏡的主要優(yōu)點在于：結直腸鏡能夠實現(xiàn)可視化，可以進行微創(chuàng)切除手術和取病變組織進行樣本活檢。結腸鏡檢測的高敏感性使其成為腸癌診斷的“金標準”，暫時無法 被其他的方法替代，但現(xiàn)階段在我國并不適合作為篩查手段進行普及：結直腸鏡屬于人力及資源密集型檢查，我國腸鏡檢查資源有限。根據(jù) Frost&Sullivan 數(shù)據(jù)顯示，全國僅 30%的醫(yī)院能夠提供結直腸鏡檢查；此外，我 國面臨內鏡醫(yī)生不足的問題，

8、根據(jù) 2012 年普查數(shù)據(jù)顯示，全國共有 26203 名 消化內鏡醫(yī)師，每百萬人口平均擁有消化內鏡醫(yī)師 19.59 名，不及日本等發(fā)達國 家的十分之一。結直腸鏡篩查依從性較低。主要由于：（1）檢查流程繁瑣：包括醫(yī)院問診、預約 檢查、前期準備、檢查、取結果找醫(yī)生咨詢，整個流程耗費大量時間精力；（2） 患者準備事項繁多，體驗較差：復雜嚴格的腸道準備和麻醉鎮(zhèn)靜給患者帶來較大 的痛苦，無痛腸鏡又涉及全麻操作，受檢者接受度有限；（3）侵入性檢查：腸鏡 檢查有創(chuàng)傷風險，可能帶來并發(fā)癥，且部分禁忌癥人群無法接受腸鏡檢查。整體而言，腸鏡對大部分人群篩查操作復雜，患者依從性較低，醫(yī)療資源占用較大， 而且我國醫(yī)療

9、資源分布不均，因此短期內作為篩查手段無法實現(xiàn)大規(guī)模推廣，迫切 需要非侵入性檢測手段的支持和補充。將適齡人群進行有效分層和精準初篩，在充分濃縮的高危人群中開展結直腸鏡篩查并不斷提高受檢依從性，是當下更符合中國國情的人群篩查策略。我國人口基數(shù)大， 適齡人群全部采用結腸鏡檢查的直接篩查法難以實施.因此，先初篩確定高危人群、 再對高危人群進行診斷性篩查的兩步篩查法更符合我國腸鏡資源不足以及受檢者低 依從性的現(xiàn)狀。中國早期結直腸癌篩查流程專家共識意見（2019）中推薦先采用 結直腸癌篩查評分/文件或者 FIT 和/或糞便 DNA 檢測作為初篩手段濃縮高危人群， 再通過腸鏡進行確診。和侵入式檢查的腸鏡相比

10、，國內主要的非侵入式檢查方式以糞便潛血檢測為主，但是由于均存在一定的局限性，沒有實現(xiàn)大范圍普及。糞便潛血檢測主要要包括gFOBT （愈創(chuàng)木脂糞便隱血試驗）和 FIT（免疫化學法糞便隱血試驗）。（1）FOBT：雖然簡 單、快速，但需要每年檢測一次，檢測者只有 31-53%的年度依從性，而且 FOBT 在 檢測一系列癌前病變方面的敏感性和特異性均有限，95%的無病鋸齒狀腺瘤可能會 被遺漏，而這種腺瘤有 30%的可能性會引起結直腸癌;（2）FIT：FIT 雖然價格便宜， 但作為篩查手段存在一定的不足。FIT 主要對人糞便樣本中血紅蛋白進行定性檢測。 而消化道出血的原因較多，比如消化道潰瘍、腸息肉、痔

11、瘡等都會導致糞便樣本中出現(xiàn)血紅蛋白，也并非在每次糞便取樣時點都會出血，因此糞便潛血檢測準確率較低， 對進展期腺瘤的敏感性也偏低，一般僅 20-30%，在高危人群中也不足 50%?；诜肿釉\斷的新型早篩技術糞便 DNA 技術優(yōu)勢明顯，檢測性能優(yōu)于傳統(tǒng)手段，有望推動腸癌早篩的規(guī)?；占?。 近些年，大量新技術的興起為普及腸癌早篩提供了新的手段，其中基于分子檢測的技 術由于其非侵入性、操作簡便等優(yōu)勢成為主流研究方向，主要包括血液 DNA 檢測、 糞便 DNA 檢測等，此外還有糞便 RNA 檢測等手段。（1）血液 DNA 檢測外周血 Septin9 甲基化檢測性能不理想，成本較高，組織溯源性相對較差，終

12、端應用存在一定局限性。現(xiàn)有采用血液甲基化的產品以 Septin9 甲基化為主，在部分腫瘤 病人中，基因 Septin9 的 V2 區(qū)域胞嘧啶會發(fā)生甲基化現(xiàn)象，而正常人 Septin9 基因 則沒有檢驗到甲基化現(xiàn)象，因此通過檢測外周血中 Septine9 基因甲基化可以預測癌 癥的發(fā)生。但早期腸道病變組織向外增生，病變細胞很難進入血液中，即使進入血液， ctDNA 濃度也很低對技術的靈敏度要求較高，成本較高。從國內獲批的產品來看， 2014 年國內首個獲批的無創(chuàng)腸癌試劑盒“思博定”的總體敏感性僅為 74.8%，特異 性為 97.5%，仍有待提升。同時 Septin9 甲基化也是胃癌早篩的指標，因

13、此組織溯源 性相對較差。雖然 Septin9 甲基化檢測在 2014 年版的中國早期結直腸癌篩查及內 鏡診治指南（2014）被推薦作為篩查手段之一，但由于檢測靈敏度不理想，在終端 認可度有限。全球范圍來看，美國預防服務工作組（USPSTF）2017 年發(fā)布的的大 腸癌篩查指南中不推薦 Septin9 甲基化作為篩查方式。（2）糞便 DNA 檢測糞便 DNA 甲基化技術較傳統(tǒng)腸鏡及糞便隱血檢測在操作便利性、準確性方面具備明顯優(yōu)勢，具有清晰的臨床意義，有望作為國內腸癌篩查方案的有力支持和補充逐漸普及。近幾年，基于糞便 DNA 甲基化檢測的腸癌早篩產品陸續(xù)上市并快速得到行業(yè) 的認可，我們認為糞便 D

14、NA 甲基化檢測產品的定位和優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方 面：1）漏檢可能性極小。國內兩款獲批的糞便 DNA 腸癌早篩產品“長安心”和“常衛(wèi) 清”對結直腸癌的 NPV（陰性預測值）均達到 99%以上，意味著漏檢的可能性極小， 排陰性效果好，表現(xiàn)出優(yōu)異的早篩價值。2）準確度高于傳統(tǒng) FIT 檢測，提高腸鏡的依從性。“常衛(wèi)清”對結直腸癌的敏感性為 95.5%，高于 FIT 檢測的 69.8%，對進展期腺瘤的敏感性為 63.5%，也遠高于 FIT 檢 測，意味可以更早更準確地提示臨床醫(yī)生受檢者的結直腸癌風險，并提高患者對后續(xù) 腸鏡確認檢查的依從性。根據(jù)中國癌癥基金會理事長、中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院原院長趙 平

15、在重慶開展過的隊列研究表明，在常衛(wèi)清結果為陽性的患者中，有近 60%愿意進 一步接受腸鏡檢查，依從性有所提高。3）最大化利用醫(yī)療資源：有數(shù)據(jù)表明，接受腸鏡檢測的患者中有 70%的檢測結果為陰性。糞便 DNA 檢測技術可以作為問卷和便潛血的初篩手段與腸鏡檢查中間的篩查 環(huán)節(jié)，即“精篩”，可以有效濃縮高危人群，解決目前對所有通過初篩產生的高危人群進行腸鏡檢查時面臨的消化道內鏡醫(yī)生不足、缺乏可行性的問題，有助于醫(yī)療資源配置的優(yōu)化。他山之石：對標美國 Cologuard，窺探我國腸癌早篩發(fā)展趨勢對標美國腸癌早篩市場的發(fā)展以及腸癌早篩龍頭 Exact Science 的發(fā)展歷程來看， 我們認為未來國內市

16、場也將遵循類似的發(fā)展過程，通過推進大范圍的腸癌早篩，可以帶來可觀的社會效益和經濟成本的節(jié)約，也契合當下“醫(yī)?？刭M”的大趨勢：經濟成本的節(jié)約：結腸癌的醫(yī)療費用位居惡性腫瘤首位，給中國醫(yī)療衛(wèi)生體系和 醫(yī)?；饚沓林刎摀?。根據(jù) Frost&Sullivan 數(shù)據(jù)顯示，處于晚期遠程轉移階 段、早期原位階段、癌前病變階段的結直腸癌治療所需費用分別為20萬元以上、 8.3 萬元和 0.8 萬元。由于醫(yī)保費用主要在住院治療階段產生，通過早期篩查和 及時干預，可以極大避免在后期治療中產生的高額費用，具有明顯的衛(wèi)生經濟學 意義，符合國家節(jié)省醫(yī)保資金的大方向。社會效益的提高：主要是指對群體健康的有效改善。過去十

17、年，癌癥早篩已經成 為政府的重點工作之一，2016 年國務院發(fā)布的“健康中國 2030”規(guī)劃綱要 中提出到 2030 年要實現(xiàn)全人群、全生命周期的慢性病健康管理，總體癌癥五年 生存率提高 15%。2019 年政府工作報告也指出“要實施癌癥防治行動，推 進預防篩查，早診早治和科研攻關，著力解決民生痛點”。此外，部分地方政府 已經開展癌癥篩查項目，提供免費篩查服務，進一步提高癌癥早篩早診的覆蓋面。 在政策大力推動早篩的利好趨勢下，癌癥早篩的覆蓋面有望不斷提升。但同時考 慮到我國腸鏡檢測價格遠低于美國，因此價格較高的早篩產品將很難被用作大 規(guī)模篩查的“工具”。Cologuard 在 2014 年獲批

18、后，檢測量從 2015 年的 10.4 萬例增加至 2019 年的 170 萬例，年復合增速為 101.07%，銷售額從 0.39 億美元增長至 2019 年的 8.1 億美元。 截至 2019 年底，Cologuard 檢測人次已達到 356 萬例左右，全美國有約 19.7 萬家 醫(yī)療供應商訂購過 Cologuard，占美國全部醫(yī)療機構的 25%。Cologuard 的商業(yè)化 成功是早篩產品的優(yōu)秀“標桿”，對美國腸癌早篩市場和 Cologuard 產品進行分析， 我們認為 Cologuard 成功商業(yè)化的驅動力主要包括：1）檢測性能優(yōu)異。美國腸癌早篩在 2013 年還是以傳統(tǒng)的結直腸癌早篩技

19、術為主， 即糞便潛血（FIT）和結直腸鏡檢查。研究數(shù)據(jù)表明，Cologuard 對結直腸癌和晚 期癌前病變的敏感性分別為 92.3%和 42.4%，顯著高于傳統(tǒng) FIT 檢測的 73.8% 和 23.8%，特異性為 86.6%，2014 年獲得 FDA 批準上市，是 FDA 批準的首個 非侵入性的腸癌早篩產品，彌補了行業(yè)內缺乏高準確性的非侵入性腸癌篩查產品的空白，而且操作簡便、可居家使用。2）價格低于“金標準”腸鏡，可及性高。美國腸鏡檢查價格在 1800-12500 美元不 等，而 2014 年 Cologuard 獲批上市后定價為 649 美元（醫(yī)保前最高價），遠低 于腸鏡檢測價格，大大提高

20、了篩查的可及性。3）權威指南的推薦：Cologuard 憑借優(yōu)異的檢測性能和便捷的操作和成本優(yōu)勢，在 2014 年獲批后被迅速納入美國癌癥協(xié)會（ACS）更新的結直腸癌篩查指南， 并在 2016 年又先后被納入美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、美國預防服務工作 組（USPSTF）的大腸癌篩查指南中，表明 Cologuard 得到權威機構的認可。4）醫(yī)保覆蓋：在 Cologuard 獲批的同年 10 月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心 （CMS）正式允許Cologuard在全國范圍內覆蓋，并由聯(lián)邦醫(yī)療保險（Medicare）承保，大大加速了 Cologuard 的放量。在醫(yī)?！百I單”下，目前 94

21、%的使用者無需自費，45-49 歲的使用者中 80%無需自費。5）渠道推廣：除了產品自身檢測性能、醫(yī)保覆蓋等因素，市場推廣也是產品放量的 重要保障。2018 年，公司與輝瑞達成合作，將 Cologuard 與輝瑞的銷售經驗和 資源相結合，通過渠道的擴張，將 Cologuard 快速廣泛地觸達到潛在用戶，顯 著提高了產品的覆蓋度和知名度，同時，輝瑞也可以為篩選出的癌癥早期患者精 準匹配其相關藥物，實現(xiàn)優(yōu)勢互補。參考美國市場腸癌早篩產品 Cologuard 的發(fā)展歷程，糞便 DNA 檢測技術的突破、 納入權威的指南、醫(yī)保覆蓋、政策鼓勵等奠定了 Cologuard 實現(xiàn)快速普及和放量的基礎。結合國內

22、腸癌早篩的現(xiàn)狀、需求、產業(yè)發(fā)展邏輯，我們認為未來中國腸癌早篩市場有望“復制”美國的發(fā)展路線，主要基于以下幾個因素：1）檢測性能優(yōu)于傳統(tǒng)檢測手段：國內獲批的腸癌早篩產品檢測性能優(yōu)異，以諾輝健 康的常衛(wèi)清為例，在和傳統(tǒng) FIT 檢測“頭對頭”的前瞻性研究中，常衛(wèi)清對結直腸癌 的敏感性和特異性分別為 95.5%（高于 FIT 的 69.8%）和 87.1%；對進展期腺瘤的 敏感性達到 63.5%，高于 FIT 的 30.9%和 Cologuard 的 42.4%。整體而言，常衛(wèi)清 的檢測性能絲毫不遜色于 Cologuard，甚至在對進展期腺瘤檢測的敏感性更高。2）隨著檢測技術不斷成熟，成本有望下降：

23、和美國相比，我國糞便 DNA 檢測費用 仍然較高，約為 1000-2000 元不等，高于腸鏡檢查費用，且沒有醫(yī)保報銷，加大了 產品的推廣難度，一定程度上限制了腸癌早篩產品的普及。雖然目前惡性腫瘤篩查項 目暫未納入國家基本醫(yī)療保險診療項目范圍，但未來隨著技術不斷完善和成熟、成本不斷下降、居民支付能力的提升，腸癌早篩檢測費用有望實現(xiàn)“平民化”，有望達到和腸鏡費用相當甚至更低的水平，將極大驅動腸癌早篩產品的普及。3）第一部結直腸癌篩查指南的推出驅動結直腸癌早篩走向標準化和規(guī)范化：2021 年 1 月 15 日，中華腫瘤雜志發(fā)布了中國結直腸癌篩查與早診早治指南，是我國 首部結直腸癌篩查指南，推薦多靶點

24、糞便 FIT-DNA 聯(lián)合檢測技術為腸癌早篩重要手 段之一。該指南的出臺為我國結直腸癌的篩查和早診早治的規(guī)范開展提供了“標尺”, 標志著我國腸癌早篩迎來“實操階段”。4）納入醫(yī)保：目前惡性腫瘤的篩查暫時未被納入醫(yī)保支付范圍。但未來隨著技術不 斷進步、成本不斷下降，逐漸達到醫(yī)保能夠接受的價格，結直腸癌篩查有望在上海、 浙江等高發(fā)地區(qū)優(yōu)先納入醫(yī)?；蛘呓o予一定比例的報銷。國內糞便 DNA 檢測產品競爭格局良好，產品質量、成本控制、合規(guī)化、渠道推廣是實現(xiàn)快速放量的基礎。國內獲批的糞便 DNA 檢測產品包括康立明的“長安心”（2018 年獲批）、諾輝健康的“常衛(wèi)清”（2020 年獲批）以及艾德生物的“暢

25、青松”（2021 年 獲批），目前仍處于商業(yè)化探索階段，各家企業(yè)也正在或即將開展醫(yī)院、民營體檢、 電商等不同渠道的推廣。工作我們認為未來一款合格的糞便 DNA 檢測產品要滿足質 量有保障、成本優(yōu)勢、積極的渠道推廣策略，才能精準定位客戶需求、實現(xiàn)快速放量。常衛(wèi)清（諾輝健康）：諾輝健康的“常衛(wèi)清”于 2020 年 11 月獲批，第一款獲批 用于癌癥篩查的腸癌早篩產品，有確鑿的前瞻性研究臨床數(shù)據(jù)作為支持，對腸癌 和進展期腺瘤敏感性相對較高，而且多靶點 FIT-DNA 檢測被納入了中國結直 腸癌篩查與早診早治指南，得到臨床醫(yī)生和權威機構的認可。但公司產品價格 仍然較高，一定程度上制約了產品在終端的放量

26、。同時，公司需要繼續(xù)加強渠道 端的合作。長安心（康立明）：“長安心”于 2018 年獲批，是國內首個獲批的糞便 DNA 腸 癌檢測試劑盒，具有一定的先發(fā)優(yōu)勢，特異性和陰性預測值較高，假陽性率低， 漏檢可能性低。同時由于檢測靶點較少，價格的可及性高。暢青松（艾德生物）：艾德生物的“暢青松”于 2021 年初獲批，是第三款獲批 的糞便 DNA 腸癌早篩產品，公司在 PCR 技術平臺積淀多年，在產品成本上或 更具優(yōu)勢。同時，公司在伴隨診斷產品多年積累的渠道資源有助于公司快速打入 終端市場，貢獻公司業(yè)績增量。除了主流的幾款糞便 DNA 檢測產品外，國內已有多個產品獲批或者即將報證，其中 基于血液 ct

27、DNA 甲基化檢測的早篩企業(yè)包括博爾誠、為真生物、透景生命，均在國 內獲批用于輔助診斷，鹍遠基因采用血液 ctDNA 多靶點甲基化路線，2020 年 4 月完成 FDA 二輪預審。此外，銳翌生物和艾米森的糞便 DNA 甲基化產品處于報證階段。腸癌早篩產品的商業(yè)模式仍處于探索階段，體檢機構是短期起量的入口。腸癌早篩 主要的放量渠道包括醫(yī)院和體檢機構，在醫(yī)院的推廣需要對醫(yī)生、患者進行學術教育， 推廣難度較大。體檢機構流量大，是短期起量的重點渠道，我們認為不同產品在檢測 性能差異不大的前提下，體檢渠道的競爭主要體現(xiàn)在產品價格、和體檢機構的利潤分成模式等維度。長期來看，公立醫(yī)院也將成為重要的放量渠道，

28、但從現(xiàn)階段已商業(yè)化 腸癌早篩產品的推廣進度來看，入院仍存在諸多瓶頸：（1）醫(yī)院專家和醫(yī)生對產品認 知度不夠，缺乏大規(guī)模研究數(shù)據(jù)支持，需要持續(xù)進行學術教育；（2）患者篩查意識不 足，需要對患者開展市場教育；（3）早篩產品價格仍然較高而且沒有納入醫(yī)保，對于 經濟水平較低的人群接受度不高；（4）早篩產品仍然存在一定的假陽性，有待進一步 改善。隨著這些瓶頸得到解決或者有所緩解，腸癌早篩產品有望逐步普及，滲透率有 望加速提升。結直腸癌早篩市場空間測算：遠期潛在市場空間規(guī)模為 96 億元（假設滲透率為 15%）結直腸早篩產品相對其他癌種更加成熟，國外 Exact Sciences 結直腸癌早篩產品于 20

29、14 年獲批上市，國內諾輝健康結直腸癌液體活檢產品“常衛(wèi)清”于 2020 年 11 月獲 NMPA 批準上市，拿下國內結直腸癌早篩“第一證”，銷售單價為 1996 元，預計 到 2030 年價格有望降至 500 元以下。根據(jù) Frost&Sullivan 數(shù)據(jù)顯示，預計 2023 年 有 1.2 億結直腸癌高危人群，考慮到我國人口老齡化趨勢、飲食習慣的改變等因素， 假設每年結直腸癌高危人群規(guī)模年增長 1%，預計到 2030 年我國結直腸癌高危人群 約 1.29 億人，假設 2030 年腸癌早篩單價為 500 元，在滲透率為 15%的情況下，潛 在市場空間有望達到 96 億元。面對腸癌早篩這樣一

30、個有著較大需求、競爭尚不充分的藍海市場，基于糞便 DNA 檢 測的腸癌早篩技術具有準確度高、陽性結果可驗證、操作簡便、易于大規(guī)模推廣等特 點，在以“金標準”結腸鏡為主的篩查路線中是一個有力的補充手段，雖然特異性仍 有待提升，但較傳統(tǒng)的 FIT 檢測在腸癌靈敏性、進展期腺瘤的敏感性以及衡量“漏 檢”能力的陰性預測值等指標上具有顯著優(yōu)勢，可為擔心患癌但還不愿意接受腸鏡 檢查的患者提供一個“緩沖”，市場需求潛力大。腸癌早篩產品憑借優(yōu)異的檢測性能、 權威指南的推薦，未來有望迎來長足發(fā)展。2. 肝癌早篩：臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，和瑞基因和泛生子走在前列肝癌是我國第二大腫瘤致死病因，早診率低，早篩潛在需求大。我國是

31、肝癌高發(fā)大 國，肝癌發(fā)病率位居前五，死亡率位居第二，僅次于肺癌。根據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，2015 年我國肝癌新發(fā)病例和死亡病例分別約為 36.5 萬例和 31.9 萬例，占全球新發(fā)病例 和死亡病例的一半左右。肝癌起病隱匿，肝炎-癌轉換進程長，而且早期無明顯癥狀、 體征，大部分患者確診時已是中晚期，早期診斷率低。肝癌早篩意義重大，我國中晚 期肝癌患者生存期不足 2 年，但若在早期發(fā)現(xiàn)進行手術治療，可達到相對較好的預 后，尤其是 5cm 以內的小肝癌，5 年生存率高達 80-90%。肝癌早篩不僅可以提高患 者生存期和生活質量，也能大大減少治療費用：根據(jù) Frost&Sullivan 數(shù)據(jù)，2019 年

32、中國中晚期肝癌患者人均治療花費 3 萬美元，早期患者平均 1.2 萬美元，并且中晚期 患者的治療周期也比早期患者長一倍以上。我國肝癌高危人群超 1 億人，早篩市場需求巨大。肝癌的主要發(fā)生路徑是“肝炎-肝 硬化-肝癌”，因此肝炎和肝硬化患者是主要的篩查人群；此外，NAFLD、ALD 等也 屬于肝癌高風險人群。根據(jù)Journal Of Hepatology數(shù)據(jù)顯示，目前我國肝硬化患 者（700 萬）和肝炎患者（HBV 攜帶者 9000 萬，HCV 攜帶者 1000 萬）合計約 1.07 億人，而 NAFLD 和 ALD 人群規(guī)模也非常龐大。根據(jù) Frost&Sullivan 預測，2023 年我國

33、將有 1.2 億人肝癌高風險人群，早篩市場需求巨大。肝癌仍缺乏有效的篩查手段，傳統(tǒng)早篩手段的檢測性能和可及性制約了臨床篩查的 有效實施。目前肝癌篩查方式主要包括血液學 AFP（甲胎蛋白）檢測和影像學檢查。 從目前診療路徑來看，肝癌早篩通常聯(lián)合 AFP 和肝臟超聲對肝癌高危人群進行定期 篩查，發(fā)現(xiàn)異常再進一步考慮 CT 或者核磁共振檢查。（1） AFP（甲胎蛋白）檢測：AFP 聯(lián)合 B 超檢測是臨床診斷的“金標準”，雖然 操作方便，但國內外研究均證明 AFP 在極早期肝癌患者診斷和預警方面的特 異性、敏感性仍存在不足，鑒別率只有 60%左右，而且 AFP 升高不一定是 肝癌信號，也可能是妊娠期女

34、性、某些活動性肝炎患者的信號，目前歐洲肝 臟研究協(xié)會和美國肝病研究協(xié)會已不再推薦測定 AFP 水平來診斷肝癌。此 外，研究發(fā)現(xiàn) AFP 聯(lián)合超聲可以將檢測的敏感性提升至 99%以上，但特異 性會降低至 68.2%，容易出現(xiàn)“誤診”現(xiàn)象，而且 B 超檢查能發(fā)現(xiàn)小肝癌的 能力更多依賴檢查者豐富的經驗、先進的超聲設備，基層很多醫(yī)生識別超聲 影像能力仍有所欠缺。（2） 影像學手段：主要包括 CT、超聲、PET-CT、MRI 等，腫瘤在早期時候，絕 大部分影像學手段均無法發(fā)現(xiàn)，只能發(fā)現(xiàn)直徑 1-50px 以上的腫塊，同時檢測 的敏感性和特異性也存在一定的天花板，無法使用結直腸癌、胃癌確診金標 準類似的腔

35、鏡技術進行直接觀測和判斷，而且我國人口基數(shù)大、經濟水平不足，將 CT、MRI 等影像學手段作為篩查手段不太現(xiàn)實。AFP 聯(lián)合超聲的篩查方法對病人依從性要求較高，可及性遠遠無法達到臨床要求， 同時對早期肝癌的診斷靈敏度不足，制約了目前臨床篩查方法的有效實施；影像學檢測仍存在一定的局限性，也無法滿足篩查的需求，因此我國迫切需要開發(fā)一種適用于廣泛人群的有效、經濟、實用的篩查手段。肝癌早期 ctDNA 濃度高于其他癌種，液體活檢彌補肝癌早篩的技術空白。根據(jù)相關 研究表明，HCC 患者血 ctDNA 含量遠高于健康人和普通肝病患者，并且這種差別從極早期就可以顯現(xiàn)出來，即使是沒有實體腫瘤或是腫瘤非常小的患

36、者，血液中 ctDNA 的含量也顯著高于普通水平，非常適合采用基于 ctDNA 檢測的液體活檢技術。根據(jù) 目前肝癌早篩臨床研究數(shù)據(jù)來看，液體活檢肝癌早篩產品的敏感性和特異性均超過 90%，具有很高的臨床價值。肝癌早篩產品的臨床定位主要包括：（1）提升早篩產品陽性患者接受穿刺活檢的意愿：由于肝臟的穿刺活檢屬于有創(chuàng)檢查，存在并發(fā)癥的可能性，針對不愿意接受穿刺 活檢的受試者，無創(chuàng)的肝癌早篩產品是一個很好的選擇，如果呈陽性，患者接受穿刺 活檢的意愿也更加強烈；（2）作為肝硬化病人進行肝癌早篩的輔助診斷手段，提高肝的檢出率：聯(lián)合 AFP 和肝臟超聲的傳統(tǒng)早篩手段在極早期肝癌患者診斷和預警方 面的特異性、

37、敏感性仍存在不足（鑒別率只有 60%），而市場主要的肝癌早篩產品對 肝癌的敏感性和特異性均超過 90%，對于肝癌早篩產品檢測陽性的患者，再通過 MRI 或者 PET-CT 進行后續(xù)的診斷，能夠顯著提高肝癌早篩的檢出率；（3）作為肝癌診療后檢測肝癌復發(fā)、為患者提供精準的術后動態(tài)檢測手段。國內布局肝癌早篩企業(yè)主要包括和瑞基因和泛生子，國外布局企業(yè)較少。肝癌在我 國屬于高發(fā)癌種，每年新發(fā)病例和死亡病例數(shù)在全球占據(jù)一半的比例，早篩市場潛力 巨大，吸引許多企業(yè)爭相布局。美國布局肝癌中早篩產品的企業(yè)較少，主要包括結直 腸癌早篩領先企業(yè) Exact Science，但目前仍處于早期研發(fā)階段，2019 年公布

38、針對 443 名受試者的多中心回顧性研究結果，在特異性為 90%的情況下對早期肝癌的敏 感性為 71%，檢測性能優(yōu)于傳統(tǒng)的甲胎蛋白和超聲手段，但仍需要大規(guī)模前瞻性研 究數(shù)據(jù)來進一步支撐起檢測性能。相比之下，國內肝癌早篩研究進展較快，主要包括 和瑞基因和泛生子，目前都以 LDT 的形式在國內落地，同時均正在開展大規(guī)模前瞻 性研究來作為申報注冊證的依據(jù)：（1）和瑞基因公司肝癌早篩產品“萊思寧”是經過超大規(guī)模前瞻性隨訪隊列研究驗證的臨床級產品， 敏感性和特異性分別為 95.7%和 93.1%，針對傳統(tǒng)血清學篩查陰性的小肝癌患者陽 性檢出率高達 54.5%。提前預警效能好，在肝癌極早期和早期，其篩查效

39、能比甲胎蛋 白(AFP)和異常凝血酶原（PIVKA）提高了三倍以上，可以提前 6-12 個月篩查出極 早期肝癌。公司前瞻性研究項目 PreCar 是全球同類研究中規(guī)模最大（超萬人隊列）、 進展最快的肝癌早篩臨床研究項目。（2）泛生子公司肝癌早篩產品 HCCscreenTM 在全球同類型產品中處于領先水平，已有前瞻性研究數(shù)據(jù)表明檢測的敏感性和特異性分別達到 92%和 93%，2020 年 9 月獲得美國 FDA“突破性醫(yī)療器械”認定，在渠道推廣上已經以 LDT 的形式和民營體檢機構愛 康國賓在全國 145 家門店開展肝癌早篩服務。2020 年 11 月，泛生子宣布與無錫市 政府達成戰(zhàn)略合作，HC

40、Cscreen 在三年內將為本地 15 萬肝癌高危人群提供檢測及 綜合防控服務，建設中國肝癌早篩綜合防控示范城市。2021 年 1 月 6 日，公司宣布 與中國生物制藥子公司正大天晴，就基于公司液體活檢技術的肝癌早篩產品 HCCscreen 簽署中國獨家戰(zhàn)略合作協(xié)議，于未來三年在中國指定地區(qū)共同開辟醫(yī)院 市場推廣 HCCscreen。正大天晴在醫(yī)院渠道擁有成熟的銷售經驗和覆蓋全國的肝病藥物醫(yī)院市場資源，有助于公司快速打開醫(yī)院市場，加速 HCCscreen 的快速放量。從產品的有效性、經濟性、合規(guī)性、醫(yī)保、指南推薦等早篩產品放量的催化因素來看， 肝癌早篩產品目前仍處于商業(yè)化早期階段，在有效性上已

41、經滿足臨床需求，在經濟型、 合規(guī)性、醫(yī)保和指南推薦上尚處于探索或持續(xù)推進階段：有效性：以和瑞基因的臨床級肝癌早篩產品“萊思寧”為例，和傳統(tǒng)的聯(lián)合 AFP 和 B 超的檢測手段相比，基于液體活檢的肝癌早篩產品具有無創(chuàng)、操作便捷、 檢測性能優(yōu)異等優(yōu)勢，可以提前 6-12 個月篩查出極早期肝癌。經濟性：不同于基于 PCR 檢測技術的糞便腸癌早篩產品，肝癌早篩產品以濃度 較低的 ctDNA 為檢測對象，多采用高通量測序（NGS）技術，檢測成本較高。 市場上主流肝癌早篩產品終端定價約在 3500 元左右，遠高于傳統(tǒng)檢測手段的費 用，一定程度上制約了肝癌早篩產品的普及。合規(guī)性：目前全球尚沒有肝癌早篩產品獲

42、批，和瑞基因和泛生子均在開展前瞻性 研究，作為申報 IVD 產品的數(shù)據(jù)支持。由于沒有肝癌早篩產品獲批的先例，我們預計監(jiān)管機構對于此類產品的臨床研究的設計和要求、臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)均有較 高的要求，從目前進度來看，我們預計最早 2023 年有望誕生首個獲批的肝癌早 篩產品。醫(yī)保：目前仍沒有癌癥早篩產品納入醫(yī)保統(tǒng)籌支付范疇。一方面，產品價格仍然 較高；另一方面，短中期來看，醫(yī)保支付范疇仍然以治療為主，暫時不會考慮癌 癥早篩。指南推薦：美國、歐洲、日本和中國的肝癌早篩指南對液體活檢肝癌早篩技術仍趨于保守，暫時未將其作為推薦的篩查手段，AFP 聯(lián)合超聲等其他影像學手段仍然是各國指南推薦的“金標準”。我們認為

43、未來隨著更多前瞻性研究數(shù)據(jù)的披露以及早篩產品在真實臨床環(huán)境中有更多的案例支持早篩產品用于篩查的獲益， 液體活檢肝癌早篩產品有望作為傳統(tǒng)早篩手段的有力補充。液體活檢肝癌早篩精準卡位臨床需求，聚焦肝癌高風險人群-肝硬化和肝炎人群（合計約 1 億人），應用前景廣闊。憑借檢測性能優(yōu)異、對極早期肝癌較高的預警效能以及可以監(jiān)控肝癌復發(fā)、為患者提供術后動態(tài)監(jiān)測的優(yōu)勢，成為傳統(tǒng)早篩技術的有力補充手段。肝癌早篩產品的研發(fā)已經進入前瞻性研究階段，目前主流產品均以 LDT 的形式在醫(yī)院和體檢機構提供肝癌早篩服務，待獲批后有望加速放量。從競爭格局來看，國內和瑞基因和泛生子的肝癌早篩產品在同類產品中處于領先，前瞻性研究

44、數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，預計未來 2-3 年內有望獲批上市。從目前商業(yè)化進度來看，未來對 醫(yī)生和高危人群的學術教育和市場教育工作、產品成本控制、渠道推廣能力將成為競爭的關鍵，而醫(yī)保支付、納入指南在國內尚未成熟，未來也是推動肝癌早篩產品普及的關鍵因素。長期來看，肝癌早篩市場空間廣闊，有明確的臨床需求和使用人群， 尚處于“藍?！备偁庪A段，前景可期。肝癌早篩市場空間測算：預計 2030 年國內肝癌早篩市場空間約為 106.5 億元肝硬化和肝炎是肝癌的主要致病因素，因此肝硬化患者和肝炎患者是肝癌早篩產品 商業(yè)化后短期內的主要潛在使用人群。根據(jù)中國疾控中心數(shù)據(jù)，目前國內肝硬化患者 約 700 萬人，乙肝和丙肝病毒

45、攜帶者分別有 700 萬和 9300 萬人，根據(jù)衛(wèi)健委發(fā)布 的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版），建議高危人群至少每隔 6 個月進行 1 次檢 查。肝癌的轉化路徑一般是“肝炎-肝硬化-肝癌”，因此肝硬化患者患癌風險較高，假設肝硬化患者每年檢測 2 次，乙肝/丙肝病毒攜帶者每年檢測 1 次。目前市場上已有 肝癌早篩產品檢測單價為 3600 元，考慮到未來早篩技術不斷成熟、商業(yè)化產品逐漸 增多，假設 2030 年肝癌早篩價格有望降至 500-1000 元（中值 750 元），同時隨著 國民收入提升和健康意識增強，我們預期到 2030 年肝癌早篩在肝硬化和肝炎人群中 的滲透率有望達到 30%和 1

46、0%，則 2030 年國內肝癌早篩市場空間約為 106.5 億元。3. 泛癌種早篩：應用前景廣闊，仍處于早期研發(fā)階段泛癌種早篩主要覆蓋健康人群，目前仍處于早期研發(fā)階段，存在諸多瓶頸尚未解決， 商業(yè)化之路漫長。和針對特定癌種的高風險人群的單癌種早篩產品相比，泛癌種早篩 產品主要針對“表面健康”人群，覆蓋的癌種數(shù)量從幾種到上百種不等，數(shù)量優(yōu)勢明 顯，篩查更加高效，有望提高癌癥早篩的篩查率，尤其是目前仍然缺乏有效篩查手段 的癌種，但目前尚存在諸多瓶頸需要攻克：（1）臨床研究投入大，數(shù)據(jù)積累不足：和 單癌種相比，泛癌種早篩需要更多的樣本開展臨床試驗來驗證，因樣本量太少缺乏統(tǒng) 計學意義，因此研發(fā)和驗證難

47、度更大；（2）成本及檢測價格較高，可及性低；（3）監(jiān) 管審批困難，監(jiān)管政策尚不明晰：（4）臨床意義尚不明確：泛癌種早篩產品復雜程度 高，很多指標即使檢測出陽性，臨床上也沒有很好的方式來證實患者是否處于癌癥早 期階段，即使檢測出早癌，很多癌種在臨床上仍缺乏有效的干預手段，因此泛癌種很 多指標對應的臨床意義有限。國內外泛癌種早篩研究進度領先企業(yè)包括美國早篩龍頭 Grail 和國內的燃石醫(yī)學。 Grail 自 2016 年成立起就專注泛癌種早篩的研究，計劃 2021 年以 LDT 的形式推出 一款覆蓋50 余種癌癥的泛癌種早篩產品 Galleri，用于 50歲以上無癥狀人群的篩查， 其擴展版本的檢測

48、計劃最早將于 2023 年提交上市前批準申請。此外公司先后啟動了 CCGA、STRIVE、SUMMIT、PATHFINDER 等大規(guī)模前瞻性臨床研究，試驗入組人 數(shù)、資金投入和開展進度均處于全球領先地位。2020 年 5 月，燃石醫(yī)學與多家頂級 臨床研究機構合作，啟動國內迄今為止最大規(guī)模的前瞻性泛癌種早檢研究項目 “PREDICT”，研究預期納入超過 14000 例受試者，同 Grail 比肩，在全球泛癌種早 篩領域處于領先地位。其他布局泛癌種的企業(yè)還包括 Thrive Early Detection、Exact Science 和國內的鹍遠基因。覆蓋癌種的數(shù)量、研究類型的差異導致不同產品之間 的檢測性能不具有絕對的可比性。從目前披露的