生物物理與計(jì)算生物

1、Biophysics and Computational Biology生物物理與計(jì)算生物National Central University國立中央大學(xué)物理系李弘謙Computational Biology Laboratory計(jì)算生物實(shí)驗(yàn)室CBLNCU2002 January 24 The Human Genome Project人類基因工程1988 美國（國家衛(wèi)生院與能源部）開始目標(biāo) 給人類及其他重要生物基因體排序發(fā)展其他相關(guān)科技注意相關(guān)倫理、法律、社會問題預(yù)計(jì)2005年完成人類基因體排序CBLNCU排序完成的基因序列近年以爆炸性成長(As of 2002 January 13)Mil

2、lions of base pairs of DNAMillions of sequences排序完成的基因序列近年以爆炸性成長CBLNCU人類基因工程的公眾智慧財(cái)產(chǎn)原則智慧財(cái)產(chǎn)屬於公眾工程中所取得的數(shù)據(jù)以及相關(guān)資訊 快速上載於互聯(lián)網(wǎng)的資料庫中無約束供任何人下載有電腦、能上網(wǎng)就可以作研究CBLNCU已完成排序的大基因體1995-2005 About 100 bacterial genomes; 細(xì)菌 0.5-9 Mb; hundreds to 2000 genes1996 April Yeast (Saccharomyces cerevisiae) 12 Mb, 5,500 genes 酵母1

3、998 Dec. -Worm (Caenorhabditis elegans) 97 Mb, 19,000 genes 線蟲2000 March - Fly (Drosophila melanogaster) 137 Mb, 13,500 genes 果蠅2000 Dec. - Mustard (Arabidopsis thaliana) 125 Mb, 25,498 genes 芥末2000 June Human (Homo sapiens) 1st rough draft2001 Feb 15/16 Human, “working draft” 人類 3000 Mb, 35,00040,0

4、00 genes老鼠、稻米、虐原蟲、還有許多已完成排序的大基因體CBLNCU人類基因序列在2001年2月完成排序初稿CBLNCU基因組 (Genome) 四種“字母”編成的生命書DNA - 兩條大分子串 形成的雙螺旋四種大分子 - A,C,G,T大分子串 - 四種“字母” 編成的文章基因組 染色體所有的 DNACBLNCU研究現(xiàn)代生命科學(xué)的三種方法in vivo 在活體裡in vitro 在試管中in silico 在電腦中CBLNCU在電腦中研究生命科學(xué)“It is much easier to teach biology to people from a math, physics or

5、computer-science background than to teach a biologist how to code well.” - Nature, February 15, 2001, p963Life Science in silico 用電腦研究生命科學(xué)biology 生物 + computer-science 電腦 + math & physics 數(shù)理CBLNCU資訊 大量生命序列數(shù)據(jù)存在網(wǎng)路資料庫中DNA序列、 蛋白質(zhì)序列資料庫軟體、資料採礦、演算法物理 生命體就是一部巨大又非常複雜的機(jī)器運(yùn)作法則、系統(tǒng)模型計(jì)算序列分析 （基因認(rèn)識、分子演化等）系統(tǒng)模擬計(jì)算 （蛋白質(zhì)

6、折疊、藥物設(shè)計(jì)等）Bioinformatics 生物資訊Biophysics 生物物理 Computational Biology 計(jì)算生物CBLNCU生物演化分子演化、親緣樹、生物共同祖先基因與疾病基因晶片、數(shù)理分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)物理實(shí)驗(yàn)、理論模型、計(jì)算模擬蛋白質(zhì)（群）組織與功能疾病預(yù)防及治療基因改良、農(nóng)作物藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)與大分子的結(jié)合人類基因工程給我們什麼？CBLNCU只有極極少數(shù)的DNA序列能有生命表現(xiàn)DNA是演化的執(zhí)行地演化是機(jī)會主義無頭雞的行走DNA隨機(jī)突變、複製無孔不入多數(shù)走進(jìn)死巷演化的結(jié)果常常很奇怪例：眼睛生命是基因載體，是演化的試驗(yàn)場適者生存、物種淘汰生命的目的是保護(hù)基因？CBLN

7、CUMolecular evolution and Genome evolution 分子演化與基因組演化/PMGifs/Genomes/micr.html生命網(wǎng)路上有取之不盡的生物資訊資料庫 1 tgctgagaaa acatcaagctg tgtttctcct tccccaaag acacttcgca gcccctcttg 61 ggatccagcg cagcgcaagg taagccagat gcctctgctg ttgccctccc tgtgggcctg 121 ctctcctcac gccggccccc acctgggcca cctgtggcac ctgccaggag gctgagc

8、tgc 181 aaaccccaat gaggggcagg tgctcccgga gacctgcttc ccacacgccc atcgttctgc 241 ccccggcttt gagttctccc aggcccctct gtgcacccct ccctagcagg aacatgccgt 301 ctgccccctt gagctttgca aggtctcggt gataatagga aggtctttgc cttgcaggga 361 gaatgagtca tccgtgctcc ctccgagggg gattctggag tccacagtaa ttgcagggct 421 gacactctgc c

9、ctgcaccgg gcgccccagc tcctccccac ctccctcctc catccctgtc 481 tccggctatt aagacggggc gctcaggggc ctgtaactgg ggaaggtata cccgccctgc 541 agaggtggac cctgtctgtt ttgatttctg ttccatgtcc aaggcaggac atgaccctgt 601 tttggaatgc tgatttatgg attttccagg ccactgtgcc ccagatacaa ttttctctga 661 cattaagaat acgtagagaa ctaaatgcat

10、 tttcttctta aaaaaaaaaa aaaccaaaaa 721 aaaaaaaaaa aaaccaaaaa actgtactta ataagatcca tgcctataag acaaaggaac 781 acctcttgtc atatatgtgg gacctcgggc agcgtgtgaa agtttacttg cagtttgcag 841 taaaatgaca aagctaacac ctggcgtgga caatcttacc tagctatgct ctccaaaatg 901 tattttttct aatctgggca acaatggtgc catctcggtt cactgcaa

11、cc tccgcttccc 961 aggttcaagc gattctccgg cctcagcctc ccaagtagct gggaggacag gcacccgcca 1021 tgatgcccgg ttaatttttg tatttttagc agagatgggt tttcgccatg ttggccaggc 1081 tggtctcgaa ctcctgacct caggtgatcc gcctgccttg gcctcccaaa gtgctgggat 1141 gacaggcgtg agccaccgcg cccagccagg aatctatgca tttgcctttg aatattagcc 120

12、1 tccactgccc catcagcaaa aggcaaaaca ggttaccagc ctcccgccac ccctgaagaa 1261 taattgtgaa aaaatgtgga attagcaaca tgttggcagg atttttgctg aggttataag 1321 ccacttcctt catctgggtc tgagcttttt tgtattcggt cttaccattc gttggttctg 1381 tagttcatgt ttcaaaaatg cagcctcaga gactgcaagc cgctgagtca aatacaaata 1441 gatttttaaa gtg

13、tatttat tttaaacaaa aaataaaatc acacataaga taaaacaaaa 1501 cgaaactgac tttatacagt aaaataaacg atgcctgggc acagtggctc acgcctgtcaA stretch of genome fromthe X chromo-some of Homo sapienhttp:/entrez/viewer.fcgi?val=2276452&db=Nucleotide&dopt=GenBankThe completegenome has 2,000,000 suchPages基因組非常巨大視網(wǎng)膜眼球的視神經(jīng)在

14、視網(wǎng)膜前拉向眼後時(shí)造成盲點(diǎn)奇怪的演化結(jié)果:CBLNCU視網(wǎng)膜受光管光源視網(wǎng)膜：電線向光光管背光CBLNCUWe are here生命高度多樣性且複雜 真細(xì)菌 真核生物 古細(xì)菌10億年前20億年前30億年前40億年前WF Doolittle, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 94, pp. 1275112753 (1997)最早期的細(xì)胞演化CBLNCU比較蛋白質(zhì)/ DNA序列可找出基因/物種的親緣關(guān)係簡化生命樹人類酵母大腸桿菌人類/線蟲/果蠅核受體蛋白質(zhì)親緣樹CBLNCU真細(xì)菌真核生物古細(xì)菌細(xì)菌全基因體的“碎形”表示CBLNCU北京理論物理所以算核甘出現(xiàn)次數(shù)的方

15、法將基因體圖像畫每個(gè)基因體的“像”都不一樣有很多方法比較生命序列的異同有很多方法比較生命序列的異同簡化生命樹紅：序列比對法 黑：寡核甘酸頻率法真細(xì)菌真核生物古細(xì)菌 CBLNCU內(nèi)蒙古大學(xué)我們發(fā)現(xiàn)基因組生長的原動(dòng)力是隨機(jī)片段複製Lroot = L/Ms is a universal constantUniversality class (red line)log Lroot = ak + B; a = 0.398, B = 1.61 (30%)Red symbols: Universal genome growth model based on maximally stochastic segm

16、ental duplication. Has many implications in early history of genomes and evolution. Black: genome data; green: random sequence; red: model sequence data電腦模擬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能Molecular dynamics simulationof Protein Structure & Function 蛋白質(zhì)是最微妙微小的機(jī)器 生命的執(zhí)行者催化、繁衍、新陳代謝、結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)蛋白質(zhì)本身的製造 演化競技場的競技者直徑約五奈米（5x10-9m）約為頭髮直徑的

17、萬分之一完全自動(dòng)組裝、尋找受體、執(zhí)行繁雜的任務(wù)完成任務(wù)後機(jī)器的拆散每人每天製造及拆散成千上萬個(gè)不同的蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)不正常導(dǎo)致疾病CBLNCU蛋白質(zhì)是一條項(xiàng)鍊折成的機(jī)器項(xiàng)珠是(20種)氨基酸有特定的形狀做什麼事、長什麼樣蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤會導(dǎo)致疾病狂牛癥、艾茲海墨癥、帕肯森癥研究蛋白質(zhì)折疊成形是物理與計(jì)算生物的大題目在10億flop/秒的PC上要算一百萬天HIV逆轉(zhuǎn)錄脢(562個(gè)氨基酸)CBLNCU以大型分佈計(jì)算模擬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能Massively Distributed Computingand An NRPGM ProjectonProtein Structure and Function Co

18、mputation Biology LabPhysics Dept & Life Science DeptNational Central UniversityMulti-temperature Annealing (II)clientclientclientclientclientclientclientServerOld temperaturesSwap temps byMultiple “peptide”paralleltemperingNew temperaturesDatabankMD simulation of “n3” peptidehelix in stand-alone n3 supposed to unwind and then refold to hairpin More running time needed to ascertain results of Kozin et al. RMSD (nm)time (ps)腦電磁波Magnetic and Electric Brain wav