中藥新藥的研究與開(kāi)發(fā)質(zhì)量及穩(wěn)定性

1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與穩(wěn)定性黃建明Tel: 54237515 E-mail: Department of Pharmacognosy, School of Pharmacy一、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(一) 標(biāo)準(zhǔn)分類(二）我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展(三) 標(biāo)準(zhǔn)制定的原則(四) 制定標(biāo)準(zhǔn)的前提(五) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容二、穩(wěn)定性研究(一) 標(biāo)準(zhǔn)的分類1 據(jù)執(zhí)行性質(zhì)分類 強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn) 推薦性標(biāo)準(zhǔn)2 據(jù)執(zhí)行范圍分類 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 區(qū)域標(biāo)準(zhǔn) 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)年版品種總計(jì)(中藥材中成藥植物油脂和提取物)5363778590952000200511164311527137849209921146(二）我國(guó)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展1 藥典標(biāo)

2、準(zhǔn)2000版與2005版收載項(xiàng)目比較2000版藥材鑒別 顯微 329 理化 2 TLC 228檢查 雜質(zhì) 24 水分 49 灰分 89 酸灰 28浸出物 58含量測(cè)定 1702005版藥材鑒別 顯微 350 理化 4 TLC 333檢查 雜質(zhì) 58 水分 216 灰分 217 酸灰 152浸出物 183含量測(cè)定 2912000版制劑鑒別 顯微 226 TLC 584 其他 209 含量測(cè)定 1382005版制劑鑒別 顯微 259 TLC 820 其他 228 含量測(cè)定 4292000版與2005版收載項(xiàng)目比較1985、1990、1995、2000和2005版藥典英文版2 部頒標(biāo)準(zhǔn)2.1 中成藥

3、部頒標(biāo)準(zhǔn)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)“中藥成方制劑”分20冊(cè)，共4052種部頒標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)稱局標(biāo)準(zhǔn)，共1300余種，分13冊(cè)編印出版；保健藥品合格者轉(zhuǎn)為B準(zhǔn)字號(hào)局標(biāo)，約1000種。2.2 中藥材部頒標(biāo)準(zhǔn)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥材（第一冊(cè)），收載了101種，于1991年12月10日頒布執(zhí)行。此外，各省、自治區(qū)、直轄市經(jīng)營(yíng)、使用的中藥材，除中國(guó)藥典與部頒標(biāo)準(zhǔn)已收載者外，其余制訂為地方標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)象：同名異物 同物異名 一名一物臨床研究用標(biāo)準(zhǔn) 僅在臨床試驗(yàn)期間有效 僅供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用暫行或試行標(biāo)準(zhǔn) 暫行標(biāo)準(zhǔn)試生產(chǎn) 試行標(biāo)準(zhǔn)正式生產(chǎn)3 新藥標(biāo)準(zhǔn)(三) 標(biāo)準(zhǔn)制定的原則1 必須要堅(jiān)持中醫(yī)藥理論

4、和特點(diǎn)； 2 要符合中國(guó)國(guó)情；3 更應(yīng)具有高度的科學(xué)水平和依據(jù)，體現(xiàn)出安全、有效穩(wěn)定、可控四性，使國(guó)際、國(guó)內(nèi)藥學(xué)工作者理解和接受(四)制定中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提 1 處方組成固定 2 原料品種、質(zhì)量穩(wěn)定 3 生產(chǎn)工藝穩(wěn)定處方固定來(lái)源當(dāng)歸芍藥茯苓白術(shù)澤瀉川芎功能金匱要略卷下520551010養(yǎng)血調(diào)肝，健脾利濕古今名醫(yī)名方秘方大典99121299養(yǎng)血調(diào)肝，健脾利濕中日歷代名醫(yī)驗(yàn)方析要271530367227養(yǎng)血健脾中醫(yī)歷代名方集成5025060605050和血止痛中醫(yī)名方應(yīng)用進(jìn)展991212126養(yǎng)血活血、健脾利濕、緩急止痛中醫(yī)復(fù)方研究和應(yīng)用930121299養(yǎng)血柔肝、健脾利濕例：當(dāng)歸芍藥散原料穩(wěn)定

5、名稱 基 源小檗堿含量 川黃柏Phellodendron chinese schneid，黃皮樹(shù) 15 關(guān)黃柏Phellodendron amurense Rupr. 黃檗 l名稱基源藥效 苦參堿含量北豆根防已科清熱解毒、祛瘋止痛、咽喉腫痛、腸炎痢疾、風(fēng)濕痹痛 低 廣豆根豆科清熱解毒、消腫利咽、治咽喉腫痛、齒齷腫痛 高工藝穩(wěn)定丹參浸膏不同干燥條件下丹參浸膏中丹參酮IIA的含量時(shí)間（h）溫度（80）（100）00.6730.67350.3070.245100.2870.233150.2640.223200.2300.136250.1870.115500.1560.090(五) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容名稱處

6、方制法性狀鑒別檢查含量測(cè)定功能與主治用法與用量禁忌注意規(guī)格貯藏使用期限1 名稱漢語(yǔ)拼音按制劑命名原則制定2 處方名稱書(shū)寫規(guī)范藥味排列有序處方量以出成品1000單位計(jì)以有效部位為組分的制劑，應(yīng)以有效部位的標(biāo)示量表示（不是以提取物的重量表示）3 制法寫出全過(guò)程列出關(guān)鍵技術(shù)條件控制半成品質(zhì)量制法舉例 以上七味，A部分藥材粉碎成細(xì)粉，備用;B部分藥材用6倍量70%乙醇回流提取二次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.24 - 1.26（80）的清膏。藥渣與C部分藥材加8倍量水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.24 - 1.26（80）的清膏。

7、合并上述二種清膏，加入藥材細(xì)粉，混勻，60減壓干燥，粉碎，過(guò)80目篩，加入10%淀粉，混勻，用80%乙醇制粒，干燥，裝入膠囊，制成1000粒，即得。4 性狀劑型藥品色澤.形態(tài).氣味等5 鑒別 (Identification)鑒別藥味的真?zhèn)渭坝袩o(wú)藥味的選擇原則 首選君藥與臣藥 毒、劇藥，貴重藥 研究較多，分析方法較成熟的藥味鑒別方法 (1) 原植（動(dòng)）物鑒別 (4) 理化鑒別 (2) 性狀鑒別 (5) 生物鑒別 (3) 顯微鑒別 (6) DNA分子鑒別6 檢查水分、灰分、重金屬、砷鹽、殘留農(nóng)藥一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查 針對(duì)某些藥材的偽品、有毒成分的檢查制劑要求的檢查項(xiàng)目如酒劑和酊劑中要測(cè)乙醇量和

8、總固體量7 含量測(cè)定可選一至多項(xiàng)含測(cè)項(xiàng)目的選擇(3)有效成分或指標(biāo)成分(4)成分類別(5)所測(cè)成分應(yīng)盡量與功能主治相近 選成分 選藥味(1)首選君藥、貴重藥 毒劇藥需測(cè)含量或作限度檢查(2)依次選臣藥及其他藥味含測(cè)項(xiàng)目的選定原則有效部位的含量測(cè)定有效部位（大類成分）的含量測(cè)定由數(shù)類成分組成的有效部位，需測(cè)定每類成分的含量應(yīng)對(duì)每類成分中的代表成分進(jìn)行含量測(cè)定，并規(guī)定下限（毒性成分規(guī)定幅度）注射劑的含量測(cè)定以有效部位為組分 有效部位的含量應(yīng)不少于總固體量（扣除附加劑）的70（靜脈用不少于80）以藥材為組分 所測(cè)定成分的總含量應(yīng)不少于總固體量的20（靜脈用不少于25）含量測(cè)定方法(1) 分光光度法(

9、Spectrophotometry) 紫外分光光度法 (Ultraviolet Spectrophotometry,UV) 比色法(Colourimetry) 紅外分光光度法 (Infrared Spectrophotometry,IR) 熒光分析法 (Fluorometry) 原子吸收分光光度法 (Atomic Absorption Spectrophotometry)(2) 色譜法(Chromatography) 薄層色譜法 (Thin-layer Chromatography,TLC) 高效液相色譜法 (High Performance Liquid Chromatography,HPL

10、C) 氣相色譜法 (Gas Chromatography,GC) 高效毛細(xì)管電泳法 (High Performance Capillary Electrophoresis,HPCE)(3) 其他方法 容量法 重量法9 功能與主治,用法與用量,注意10 規(guī)格 重量 裝量11、貯藏二、穩(wěn)定性研究(一)影響中藥穩(wěn)定性的因素生物變化物理變化化學(xué)變化(二)中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)1 初步穩(wěn)定性試驗(yàn)采用擬上市包裝室溫條件考察日期為 0、1、2、3 個(gè)月考察項(xiàng)目：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列的各項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目。溫度 3740相對(duì)濕度 75考察日期為 0、1、2、3 個(gè)月3 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)2 長(zhǎng)期試驗(yàn)繼初步穩(wěn)定性考核后考察日期為 6、12、18、24 個(gè)月4 影響因素試驗(yàn)高溫試驗(yàn) 60下放置10天，于第5天和第10天取樣。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），應(yīng)在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)，否則不