2022年創(chuàng)新藥動(dòng)態(tài)跟蹤報(bào)告：沉淀進(jìn)行中-國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥逐步綻放

1、2022年創(chuàng)新藥動(dòng)態(tài)跟蹤報(bào)告：沉淀進(jìn)行中_國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥逐步綻放 HYPERLINK /SH601696.html 1 受疫情因素推動(dòng)，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥板塊去年獲得較高的關(guān)注度以及投融資額增長(zhǎng)2020 年融資總額達(dá)到 883.75 億元，較 2019 年增長(zhǎng)達(dá)到 107.6%。而 2021 年的投融資總額較 2020 年又 有了進(jìn)一步的增長(zhǎng)。2021 年融資事件數(shù)達(dá)到 522 起，較 2020 年增長(zhǎng) 53.1%；總額達(dá)到 1113.58 億元， 較 2020 年進(jìn)一步增長(zhǎng) 26.0%。Wind 數(shù)據(jù)顯示 2021 年融資額包含首發(fā) 725 億元，增發(fā) 338 億元，可轉(zhuǎn) 債 49 億元。在 2021 年

2、， CRO/CDMO 領(lǐng)域的投融資占比約 11%，并有進(jìn)一步攀升的趨勢(shì)。在各細(xì)分領(lǐng)域中，小分 子藥物和大分子藥物的融資依舊占據(jù)較大比重，分別達(dá)到了 24%和 39%，細(xì)胞治療、基因治療、核 酸藥物三大前沿技術(shù)領(lǐng)域在 2021 年的占比有明顯增長(zhǎng)，分別達(dá)到了 9%、5%、12%。去年 8 月，mRNA 疫苗創(chuàng)新企業(yè)艾博生物完成超 7 億美元的 C 輪融資，刷新中國(guó)藥企 IPO 前單筆融資記錄。其他 mRNA 的頭部企業(yè)，如斯微生物、新合生物、啟辰生物等都先后完成了新一輪的融資。2 創(chuàng)新藥研發(fā)存在“扎推”，資源分配不均生物藥靶點(diǎn)同質(zhì)化集中在 PD-1、VEGFR、 PD-L1 等，細(xì)胞治療仍以 C

3、D19 靶點(diǎn)為主；適應(yīng)癥主要集中在抗腫瘤和抗感染等領(lǐng)域。雖然 2020 年整 體臨床登記增長(zhǎng) 9.1%，且 78%由國(guó)內(nèi)申辦者發(fā)起，本土創(chuàng)新藥企業(yè)整體實(shí)力增長(zhǎng)，但仍然存在同質(zhì) 化嚴(yán)重、熱門(mén)賽道“扎堆”的情況，一定程度上造成了資源的浪費(fèi)和競(jìng)爭(zhēng)的白熱化。同時(shí)，根據(jù)臨床試驗(yàn)效率分析，臨床試驗(yàn)獲批后 1 年內(nèi)啟動(dòng)招募的不足一半，大多數(shù)臨床試驗(yàn)仍以 早期研發(fā)為主，也一定程度上印證了當(dāng)前行業(yè)格局的競(jìng)爭(zhēng)情況。在受試者人群分析中，針對(duì)少數(shù)群體如老年人和兒童等的臨床試驗(yàn)，僅占全年試驗(yàn)登記總量的 1.4%。 對(duì)于罕見(jiàn)病，兒童病缺乏關(guān)注度不足。在目前的發(fā)展階段，資源暫時(shí)的不合理運(yùn)用，一些領(lǐng)域的過(guò) 度競(jìng)爭(zhēng)，難以避免。

4、我們相信隨著時(shí)間推移和管理研發(fā)水平的進(jìn)一步推進(jìn)，這種情況會(huì)得到改善。3 10 款新藥今年獲 FDA 批準(zhǔn)上市，其中兩款為 JAK 抑制劑今年以來(lái)，F(xiàn)DA 新批了兩款 JAK 抑制劑 Pacritinib 和 Abrocitinib，用于治療骨髓纖維化和皮炎。JAKs 是 一類(lèi)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶家族，與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、分化、凋亡及腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因 其廣泛的適應(yīng)癥，成為目前最熱門(mén)的靶點(diǎn)之一。尤其在自身免疫病方面，JAK 抑制劑烏帕替尼在和 修美樂(lè)（TNF 抑制劑，Abbvie 公司 2021 年年報(bào)顯示年銷(xiāo)售額達(dá)到 207 億美元）治療強(qiáng)直性脊柱炎的 頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)中，以及和度普利尤單抗（

5、IL-4，IL-13 抑制劑）在治療特異性皮炎領(lǐng)域的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)中， 獲得了優(yōu)效結(jié)果，有成為下一代“藥王”的潛質(zhì)。在過(guò)去的十年里，全球已經(jīng)有數(shù)十款 JAK 抑制劑獲批上市。根據(jù) Incyte 公司和輝瑞公司 2021 年年報(bào)， 蘆可替尼、托法替布等重磅產(chǎn)品在 2021 年的銷(xiāo)售額達(dá)到 37.30 億美元，24.55 億美元。不過(guò)近期一些 調(diào)查報(bào)告顯示，一些 JAK 抑制劑的不良反應(yīng)及疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于后續(xù) JAK 抑制劑如何發(fā)展，我們 保持持續(xù)關(guān)注。 HYPERLINK /SH600276.html 目前國(guó)內(nèi)多家企業(yè)也已布局，3月 18日，先聲藥業(yè)集宣布，與凌科藥業(yè)有限公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，先聲藥

6、業(yè)將獲得高選擇性 JAK1抑制劑 LNK01001在中國(guó)境內(nèi)合作適應(yīng)癥的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益；正大天晴已經(jīng)取得 了托法替布首仿的臨床獲批，恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)和海正藥業(yè)等公司也有產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。4 信達(dá) PD-1 藥物出海短暫受阻，出海依舊熱門(mén)國(guó)產(chǎn) PD-1 單抗在出海過(guò)程中也迎來(lái)了意義重大的事件。今年 2 月 10 日，F(xiàn)DA 腫瘤藥物咨詢(xún)委員對(duì)信 達(dá)生物 PD-1 單抗產(chǎn)品 Tyvyt（信迪利單抗）的上市申請(qǐng)進(jìn)行了討論，討論目的是探討是否需要補(bǔ)充臨 床試驗(yàn)以及怎樣的臨床試驗(yàn)。經(jīng)過(guò) 6 個(gè)小時(shí)，獨(dú)立調(diào)查小組最終以 14：1 的投票結(jié)果反對(duì)此項(xiàng) BLA 申請(qǐng)，并表明在批準(zhǔn)之前，必須進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)

7、，以證明該藥對(duì)美國(guó)患者有效。值得注意的是，信迪利單抗是首個(gè)向美國(guó)提交上市的國(guó)產(chǎn) PD-1 單抗，目前已在國(guó)內(nèi)獲批 4 個(gè)適應(yīng)癥， 遞交美國(guó)申請(qǐng)是基于其在中國(guó)完成的 ORIENT-11 III 期臨床結(jié)果。盡管 FDA 此前表示歡迎中國(guó) PD-1 藥 物赴美，但信迪利單抗因其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)還是不能直接上市。FDA 表示：1.僅僅在中國(guó)完成的試驗(yàn)不 能代表和反映美國(guó)患者的特征；2.信迪利單抗的出現(xiàn)沒(méi)有彌補(bǔ)美國(guó) NSCLC 患者未滿(mǎn)足的需求，因此 在監(jiān)管上不能放松；3.中國(guó)完成的試驗(yàn)主要基于 PFS 分析，而美國(guó)對(duì)一線(xiàn) NSCLC 治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)都 是基于 OS 分析。盡管信達(dá)生物和 1 位 FDA

8、官員表示，引入價(jià)格優(yōu)勢(shì)的信迪利單抗能給美國(guó) PD-1 用 藥昂貴的現(xiàn)狀帶來(lái)正面的作用，F(xiàn)DA 表示價(jià)格并不是最終考量的因素。雖然短暫受阻，但信達(dá)生物 卻給國(guó)內(nèi)的藥企提供了極具價(jià)值的一課：藥物在出海之前，一定要和 FDA 進(jìn)行充分的事前溝通。根據(jù)上文所提到，PD-(L)1 靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)極其激烈，出海仍是最優(yōu)選擇。國(guó)內(nèi)獲批的 PD-1 和 PD-L1 藥 物已達(dá)到 13 種，除開(kāi)進(jìn)口的，國(guó)內(nèi)就有信達(dá)、君實(shí)等 9 家國(guó)產(chǎn)；目前提交上市申請(qǐng)的藥物也有 6 款， 且仍有較多 PD-(L)1 藥物處于臨床研發(fā)期。激烈的競(jìng)爭(zhēng)一定程度導(dǎo)致了臨床資源的分配不合理和市場(chǎng) 方面的過(guò)度競(jìng)爭(zhēng)，如果能成功出海，憑借成本和

9、價(jià)格優(yōu)勢(shì)能獲得較為不錯(cuò)的商業(yè)前景。 HYPERLINK /SH600276.html 除了信達(dá)生物，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州以及君實(shí)生物的 PD-1 藥物依舊在沖刺美國(guó)市場(chǎng)。恒瑞醫(yī)藥的卡 瑞利珠單抗以肝癌適應(yīng)癥，其對(duì)應(yīng)的國(guó)際多中心 III 期臨床研究已在美國(guó)、歐洲、韓國(guó)和中國(guó)等 13 個(gè) 國(guó)家和地區(qū)、100 多家中心同步開(kāi)展。基于此項(xiàng)研究，2021 年 4 月，卡瑞利珠單抗肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥獲 得美國(guó) FDA 孤兒藥資格認(rèn)定。百濟(jì)神州的替雷利珠單抗治療二線(xiàn)食管鱗狀細(xì)胞癌，基于其全球多中 心 III 期臨床結(jié)果，其新藥上市申請(qǐng)已于 2021 年 9 月獲 FDA 受理。君實(shí)生物的特瑞普利單抗治療鼻咽 癌獲

10、 FDA 突破性療法認(rèn)證，已于 2021 年 9 月完成 FDA 提交上市申請(qǐng)，2021 年 10 月獲 FDA 優(yōu)先審評(píng)， 預(yù)計(jì)在近期能收獲好消息。5 沖破迷霧，細(xì)胞治療研究成果落地變現(xiàn)細(xì)胞領(lǐng)域在去年融資達(dá)到了 101 億元之多，首款和第二款 CAR-T 藥物的中國(guó)獲批更是讓 2021 年成為 了中國(guó)免疫細(xì)胞治療的元年。這兩款藥物分別是復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖 賽注射液。3 月 24 日藥明巨諾財(cái)報(bào)顯示，在僅上市 3 個(gè)月的情況下，瑞基奧侖賽注射液 2021 年的收 入達(dá)到 3080 萬(wàn)元，成功驗(yàn)證了 CAR-T 的市場(chǎng)潛力。不僅在國(guó)內(nèi)高速發(fā)展，本土 CAR-T 療法在國(guó)

11、際上也有亮眼表現(xiàn)。2 月 14 日，信達(dá)生物與馴鹿醫(yī)療共 同宣布，F(xiàn)DA 已授予兩家公司共同開(kāi)發(fā)的全人源 BCMA 的 CAR-T 注射液孤兒藥（信達(dá)生物研發(fā)代號(hào) IB1326）資格認(rèn)定。2 月 28 日，傳奇生物（Legend Biotech）靶向 BCMA 的 CAR-T 療法西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel) 的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)正式獲 FDA 批準(zhǔn)。這是首款獲得 FDA 批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn) CAR-T 療法。這也是國(guó)產(chǎn) 創(chuàng)新藥繼百濟(jì)神州澤布替尼之后中國(guó)創(chuàng)新藥獲得的里程碑突破。在 3 月 15 日，F(xiàn)DA 發(fā)布了 CAR-T 藥物研發(fā)指導(dǎo)草案Considerations for the

12、Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products，研究人群章節(jié)指明“受試人群的選擇應(yīng)考慮預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)和潛在的獲益， 以確保整體的收益大于風(fēng)險(xiǎn)”。此次草案對(duì)受試者提供了更好的保護(hù)，增加了方案的完整性，讓 CAR-T 療法的研究上更加規(guī)范。截止 2022 年 4 月，美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)的 CAR-T 產(chǎn)品有 6 款，歐盟批準(zhǔn)的 CAR-T 產(chǎn)品有 3 款，國(guó)內(nèi)目前 也有 2 款 CAR-T 產(chǎn)品獲批。整個(gè)免疫細(xì)胞治療行業(yè)正開(kāi)始進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段。6 ADC 藥物海外授權(quán)高獲利，國(guó)產(chǎn) ADC 藥物賽道火熱 HYPERLINK /

13、SH688331.html 2021 年 6 月，榮昌生物的 HER2 的新型 ADC 藥物維迪西妥單抗在中國(guó)獲批上市。2021 年 8 月 8 日，榮 昌生物與西雅圖基因達(dá)成全球獨(dú)家許可協(xié)議，授予西雅圖基因在亞洲區(qū)（除日本、新加坡外）以外 開(kāi)發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗的權(quán)益，交易總額高達(dá) 26 億美元。尿路上皮癌適應(yīng)癥先后獲得 FDA、NMPA 突破性療法認(rèn)定，晚期乳腺癌適應(yīng)癥獲得 NMPA 突破性療法認(rèn)定，是迄今唯一一個(gè)獲得 FDA 突破性 療法認(rèn)定的囯產(chǎn) ADC 藥物。ADC 藥物本身結(jié)構(gòu)包含單抗、偶聯(lián)鍵和小分子藥物，其存在彌補(bǔ)了小分子藥物和大分子生物藥之間 的空白，一定程度上解決了兩者單獨(dú)

14、用藥的缺陷，明顯提高了藥物的有效性以及緩解毒副作用。ADC 藥物的開(kāi)發(fā)非常依賴(lài)于整個(gè)體系的穩(wěn)定性，連接體連接抗體和細(xì)胞毒性藥物，在血漿循環(huán)中需要維 持穩(wěn)定性，而在被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后能迅速斷開(kāi)釋放藥物殺傷腫瘤細(xì)胞。近些年抗體工程的發(fā)展使得 ADC 抗體端可偶聯(lián)的位點(diǎn)越來(lái)越多，偶聯(lián)技術(shù)越來(lái)越多樣和穩(wěn)定，以及 越來(lái)越豐富的細(xì)胞毒性藥物被發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化，都讓 ADC 藥物技術(shù)獲得了快速的發(fā)展。自 2000 年首個(gè) ADC 藥物批準(zhǔn)上市以來(lái)，截至目前，已有 13 款 ADC 藥物獲 FDA 批準(zhǔn)上市，僅 2019 年就有 3 款 ADC 藥物在美國(guó)獲批上市，還有上百個(gè) ADC 藥物處于臨床研究期。 HYPER

15、LINK /SH688331.html 截止 2022 年 4 月，除了榮昌生物外，國(guó)內(nèi)浙江醫(yī)藥、東耀藥業(yè)，百奧泰等均有產(chǎn)品進(jìn)入到臨床 III 期 階段，上市在即。同時(shí)也注意到，國(guó)內(nèi) ADC 藥物的靶點(diǎn)大部分集中在 HER2。藥物引進(jìn)方面，云頂新 耀引進(jìn)的國(guó)內(nèi)首款 TROP-2 ADC 藥物戈沙妥組已經(jīng)申報(bào)上市，華東醫(yī)藥引進(jìn)的 HDM2002 全球首個(gè) FR ADC 藥物已加入全球多中心 III 期臨床。 HYPERLINK /SH688331.html 榮昌生物專(zhuān)注抗體藥研發(fā)，技術(shù)領(lǐng)先。以榮昌生物的維迪西妥單抗為例，維迪西妥單抗通過(guò)其抗體 成分(disitamab)結(jié)合在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的靶點(diǎn)(HER2)，ADC-HER2 復(fù)合物繼而通過(guò)內(nèi)吞作用被腫瘤細(xì) 胞內(nèi)吞。然后連接抗體和細(xì)胞毒性載荷的連接子在溶酶體蛋白酶存在下被剪切。在 MMAE 被釋放到 細(xì)胞質(zhì)后，它就會(huì)與微管蛋白結(jié)合并抑制其聚合，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡或 HER2 表達(dá)腫瘤細(xì)胞程序性死 亡。MMAE 被釋放后，也具有殺死鄰近其他腫瘤細(xì)胞的能力。榮昌生物自 2008 年成立以來(lái)，一直專(zhuān)注于 ADC、抗體融合蛋白、單抗雙抗等治療性抗體藥物的研究 和開(kāi)發(fā)。除了維迪西妥單抗，榮昌生物還擁有全球首個(gè)雙靶點(diǎn) BLyS