anca相關性血管炎診療進展

1、anca相關性血管炎診療進展anca相關性血管炎診療進展第1頁提要什么是血管炎？什么是ANCA？為何PTU會誘發(fā)ANCA相關性血管炎？PTU誘發(fā)ANCA相關性血管炎治療策略有哪些？anca相關性血管炎診療進展第2頁血管炎是一組以血管炎癥與破壞為主要病理改變異質性疾病，其臨床表現因受累血管類型、大小、部位及病理特點不一樣而不一樣。血管炎能夠是單發(fā)疾病，也能夠是某一疾病臨床表現之一，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕關節(jié)炎、腫瘤，感染。什么是血管炎？anca相關性血管炎診療進展第3頁血管炎中等大小血管炎（結節(jié)性多動脈炎，Kawasakis病）小血管血管炎ANCA-相關血管炎（Wegeners肉芽腫，mPA,

2、 Churg-Strauss綜合征，藥品誘發(fā)）非ANCA-相關血管炎副腫瘤性小血管炎炎癥性腸病血管炎血管炎診療大血管炎（巨細胞動脈炎，Takayasus病圖1原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎分類ANCA相關性血管炎（AAV）anca相關性血管炎診療進展第4頁anca相關性血管炎診療進展第5頁什么是 ANCA?ANCA就是抗中性粒細胞胞漿抗體 （antineutrophil cytoplasmic antibodies），是以中性粒細胞和單核細胞胞漿成份為靶抗原本身抗體，主要為IgG型。ANCA相關原發(fā)性小血管炎主要指韋格納肉芽腫(WG）、顯微鏡下型多血管炎(MPA)、變應性肉芽腫血管炎（CSS）。當前ANC

3、A 已成為系統(tǒng)性血管炎敏感血清學診療工具,ANCA已成為研究系統(tǒng)性血管炎熱門課題。anca相關性血管炎診療進展第6頁藥品ANCA相關性血管炎細菌感染病毒感染硅氣候anca相關性血管炎診療進展第7頁ANCA檢測方法間接免疫熒光法（IIF法）：C-ANCA、P-ANCA酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）：PR3、MPO在用IFF法檢測ACNA同時進行ELISA檢測將有利于疾病動態(tài)觀察；靶抗原PR3或MPO分辨將有利于一些特發(fā)性壞死性血管炎或壞死性腎小球腎炎確實診。anca相關性血管炎診療進展第8頁C-ANCA是多發(fā)性肉芽腫(WG)敏感指標，也少見于微小多動脈炎(MPA)，P-ANCA見于腎性血管炎（N

4、CGN）及變應性肉芽腫血管炎（CSS）。結合臨床特征如發(fā)燒、貧血、肺和腎功效損害等，ANCA陽性有利于診療，但ANCA陰性不能排除ANCA相關性血管炎。單純免疫熒光陽性意義不大，單MPO陽性意義也不大。連續(xù)ANCA陽性，而臨床病情已緩解無需繼續(xù)治療。ANCA轉陰性后對變成陽性，要警覺疾病復發(fā)。ANCA臨床意義anca相關性血管炎診療進展第9頁anca相關性血管炎診療進展第10頁歐洲14個小血管研究中心聯(lián)合開展對ANCA檢驗方法評定，結果發(fā)覺IIF法聯(lián)合ELISA法值得推薦，如C-ANCA合并PR3抗體陽性，P-ANCA合并抗MPO抗體陽性，則二者用于診療原發(fā)性小血管炎特異性達99%。anca相

5、關性血管炎診療進展第11頁特征WGMPAChurg-strauss SynANCA陽性率8090%70%50%ANCA抗原PR3MPOMPOPR3MPOPR3肉芽腫病變有無有ENT+眼部受累眼眶假性腫瘤鞏膜炎、色素膜炎少見少見肺部受累結節(jié)、浸潤空洞、肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血腎臟結節(jié)性壞死性腎小球腎炎結節(jié)性壞死性腎小球腎炎結節(jié)性壞死性腎小球腎炎心臟受累少見少見心衰周圍神經病變10%58%78%嗜酸性細胞輕度無顯著ANCA相關性血管炎（AAV）臨床特征anca相關性血管炎診療進展第12頁年英國風濕病協(xié)會ANCA相關血管炎治療指南 第一型（即局部和/或早期型）一線治療藥品是環(huán)磷腺胺（CYC）或

6、甲氨蝶呤（MTX）。MTX復發(fā)率較高，疾病進展、復發(fā)、或者出現局部破壞則應該應用CYC治療。 anca相關性血管炎診療進展第13頁年英國風濕病協(xié)會ANCA相關血管炎治療指南 第二型（全身型，伴器官損害）一線治療藥品是CYC和糖皮質激素。CYC應用能夠是連續(xù)口服低劑量CYC，也能夠是靜脈沖擊（開始為2周1次，以后3周1次）。3個月口服低劑量CYC和36個月靜脈沖擊CYC治療，假如能到達臨床緩解，應該轉換至維持治療 。anca相關性血管炎診療進展第14頁年英國風濕病協(xié)會ANCA相關血管炎治療指南 第三型（嚴重型）ANCA相關血管炎，假如合并嚴重腎臟損害（血肌酐500umol/L），應該給予CYC（

7、口服低劑量或靜脈沖擊）和糖皮質激素，同時聯(lián)合血漿置換。假如出現危危及生命情況（如：肺出血），也應該給予血漿置換。anca相關性血管炎診療進展第15頁注意事項在適當臨床使用情況下，AMCA血清陽性在提醒診療中非常有用。但在大個別病例中，組織病理學才是診療金標準。ANCA測定陰性不能排除ANCA相關性血管炎，因為50ANCA相關性血管炎患者中可能會ANCA陰性。臨床上未提醒疾病活躍時，ANCA陽性存在不能暗示需要連續(xù)治療。在合并有ANCA試驗陰性臨床靜止期之后ANCA再次變成陽性患者，有疾病活躍危險。治療中，動態(tài)觀察ANCA、MPO-ANCA滴度改變、腎組織病理改變。治療中不宜過早停藥，以免病情復

8、發(fā)anca相關性血管炎診療進展第16頁藥品誘發(fā)AAV丙硫氧嘧啶（PTU）肼苯噠嗪青霉胺別嘌醇柳氮磺吡啶anca相關性血管炎診療進展第17頁丙硫氧嘧啶 (PTU)是硫脲類抗甲狀腺藥,是治療甲狀腺機能亢進最常見藥品之一。PTU不良反應與劑量相關,嚴重不良反應 有ANCA相關小血管炎、 粒細胞缺乏癥、中毒性肝炎等。PTU引發(fā)ANCA相關小血管炎,臨床表現各種多樣,可累及全身各個系統(tǒng)，主要為腎臟、關節(jié)、皮膚黏膜、呼吸系統(tǒng)、肌肉組織等。腎臟受累最多見也最受重視，可表現為急性腎功效衰竭，也可表現為腎炎綜合征，多以腎小球及腎間質受累為主。其臨床表現有：血尿(包含鏡下血尿以及肉眼 血尿)、蛋白尿、管型尿、急性

9、腎功效衰竭等。PTUanca相關性血管炎診療進展第18頁1953 年Morrow等報道PTU可引發(fā)藥品性狼瘡。1993年Dolman KM 報道了6例甲亢患者PTU治療后（4周-6年）出現發(fā)燒、肌肉關節(jié)病、紫癜樣皮疹、血尿、結膜炎等，ANCA陽性，停PTU后5例完全緩解，首次提出PTU可造成ANCA相關性血管炎。而后我國外陸續(xù)有類似報道。當前認為PTU引發(fā)狼瘡樣綜合征其實就是PTU引發(fā)ANCA相關小血管炎,是藥品誘導多克隆本身免疫反應。1992年Stankus等報道1例72歲女性Graves病患者在使用PTU后出現小血管炎：出血，心衰以后陸續(xù)有相關病例報道。研究背景anca相關性血管炎診療進展

10、第19頁 貧血62%，血沉增快95% P-ANCA陽性97%；C-ANCA陽性14%，高滴度MPO抗體86%陽性 近半數患者停藥后癥狀快速緩解；16例（43%）應用潑尼松，其中9例（24%）聯(lián)用CTX，2例（5%）行血漿置換，仍有5例（14%）發(fā)展為慢性腎功效不全。1993-年Medline有21篇共37例PTU引發(fā)ANCA陽性相關血管炎文件報道anca相關性血管炎診療進展第20頁中性粒細胞脫顆粒反應釋放髓過氧化物(MPO)PTU轉化為毒性代謝產物或半抗原含有免疫原性B細胞活化血管炎感染等與PTU作用 與中性粒細胞內抗原結合腎、肺等小血管免疫損傷本身抗體產生T細胞識別發(fā)生機制anca相關性血管

11、炎診療進展第21頁發(fā)生機制 PTU所致ANCA相關小血管炎可能存在遺傳易感原因(HLA-DR3與其親密相關)。 因為PTU所致ANCA相關小血管炎多有抗MPO抗體。ChoiHK等認為，PTU誘發(fā)ANCA相關小血管炎可能與甲狀腺本身相關，因為甲狀腺過氧化物酶與髓過氧化物酶在結構上有一定同源性。 我國外研究顯示未發(fā)覺二者關聯(lián)證據。anca相關性血管炎診療進展第22頁診療關鍵點服用PTU史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降全身性表現：發(fā)燒、乏力、體重下降 多器官受累：腎、肺、關節(jié)、肌肉、皮膚、血液組織活檢：腎小球毛細管炎和腎小球毛細管結節(jié)性纖維素樣壞死，肺泡毛細管炎，皮膚白細胞碎裂性血管炎，毛細管壞

12、死性皮疹多克隆本身免疫反應：產生識別各種靶抗原ANCA，也可同時產生ANAanca相關性血管炎診療進展第23頁服用PTU患者常有ANCA滴度升高,其陽性率從0%64%不等,這種差異主要與檢測方法敏感性和用藥時間長短相關。Gunton等報道長時間服用PTU患者ANCA陽性可能性遠遠大于短期患者。普通認為，服藥時間越長，產生抗體可能性越大，但并不是ANCA滴度升高全部患者都有血管炎表現。注意事項anca相關性血管炎診療進展第24頁判別關鍵點PTU誘發(fā)AAVSLE服藥史有PTU服藥史無ANA抗體滴度較低較高抗DS-DNA抗體滴度較低較高SM抗體無有補體常無顯著補體下降或僅輕度下降常有顯著下降尤其是補體C3ANCA滴度常較高，且多為P-ANCA可為陰性或僅為輕度升高anca相關性血管炎診療進展第25頁治療策略終止 PTU治療是關鍵使用糖皮質激素和免疫抑制劑（MTX、CYC），能夠縮短AAV療程使用廣譜抗生素，直到明確感染已排除；對腎功效