藥物制劑的穩(wěn)定性

1、藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性第1頁(yè)內(nèi) 容 提 要藥品制劑穩(wěn)定性包含化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物活性穩(wěn)定性、療效穩(wěn)定性、毒性穩(wěn)定性五種穩(wěn)定性。本章只限藥品化學(xué)穩(wěn)定性，尤其對(duì)易水解、易氧化、易互變、易聚合藥品進(jìn)行重點(diǎn)討論。包含化學(xué)降解路徑、化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)、影響降解原因與穩(wěn)定化辦法、預(yù)測(cè)穩(wěn)定性方法，為藥品制劑穩(wěn)定性研究奠定理論基礎(chǔ)。藥品化學(xué)動(dòng)力學(xué)理論只作銜接性復(fù)習(xí)，詳細(xì)參看物理化學(xué)教材。 藥物制劑的穩(wěn)定性第2頁(yè)第一節(jié) 概 述 一、研究藥品制劑穩(wěn)定性意義藥品制劑基礎(chǔ)要求是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥品在體外穩(wěn)定性。產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失?？股?、生化類、蛋白多肽類、維生素及一些

2、液體制劑穩(wěn)定性問題甚為突出。 我國(guó)已經(jīng)要求，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)相關(guān)穩(wěn)定性資料。為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提升制劑質(zhì)量，確保藥品療效與安全，提升經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥品制劑穩(wěn)定性研究。藥物制劑的穩(wěn)定性第3頁(yè)二、研究藥品制劑穩(wěn)定性任務(wù) 化學(xué)穩(wěn)定性是指藥品因?yàn)樗?、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥品含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生改變。物理穩(wěn)定性主要指制劑物理性能發(fā)生改變，如混懸劑中藥品顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑分層、破裂，膠體制劑老化，片劑崩解度、溶出速度改變等。藥物制劑的穩(wěn)定性第4頁(yè)生物學(xué)穩(wěn)定性普通指藥品制劑因?yàn)槭芪⑸镂廴?，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥品制劑穩(wěn)定性任務(wù):是探討影響藥品制劑穩(wěn)定性原因與提升制劑穩(wěn)定化辦法，

3、同時(shí)研究藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法，制訂藥品產(chǎn)品使用期，確保藥品產(chǎn)品質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。藥物制劑的穩(wěn)定性第5頁(yè)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 藥品降解速度與濃度關(guān)系：零級(jí)反應(yīng)：一級(jí)反應(yīng)：半衰期（t1/2）：C=C0-k0tlgC= kt/2.303+ lgCo或C=Coe-kt十分之一衰期即使用期（t0.9）：藥物制劑的穩(wěn)定性第6頁(yè) 反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)說(shuō)明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間關(guān)系。反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)、分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。多數(shù)藥品及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。假如反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度乘積成正比反應(yīng),稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一個(gè)反應(yīng)物濃度大大超出另一個(gè)反應(yīng)物，或保

4、持其中一個(gè)反應(yīng)物濃度恒定不變情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。比如酯水解，在酸或堿催化下，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。 藥物制劑的穩(wěn)定性第7頁(yè)一、水解（一）酯類藥品水解含有酯鍵藥品水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿催化下，水解反應(yīng)加速。如鹽酸普魯卡因水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無(wú)顯著麻醉作用。第三節(jié) 制劑中藥品化學(xué)降解路徑藥物制劑的穩(wěn)定性第8頁(yè)（二）酰胺類藥品水解酰胺類藥品水解以后生成酸與胺。如氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。還有青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類也易屬于這類水解。藥物制劑的穩(wěn)定性第9頁(yè)（三）其它藥品水解如阿糖胞苷、維生素B、地西泮、碘苷

5、等藥品降解，主要也是水解作用藥物制劑的穩(wěn)定性第10頁(yè)二、氧化 氧化也是藥品變質(zhì)最常見反應(yīng)。藥品氧化分解常是自動(dòng)氧化，即在大氣中氧影響下進(jìn)行遲緩氧化過程。藥品氧化后，效價(jià)損失，還可能產(chǎn)生顏色或沉淀或不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品質(zhì)量，甚至成為廢品。 藥物制劑的穩(wěn)定性第11頁(yè)氧化（一）酚類藥品 如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。（二）烯醇類藥品 維生素C是這類藥品代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。藥物制劑的穩(wěn)定性第12頁(yè)氧化（三）其它類藥品 芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。易氧化藥品要尤其注意光、氧、金屬離子對(duì)其影響，以確

6、保產(chǎn)品質(zhì)量。藥物制劑的穩(wěn)定性第13頁(yè)三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化(optical isomerization)：外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。幾何異構(gòu)(geometric isomerization)：順式與反式異構(gòu)體。（二）聚合聚合(polymerization)是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子。（三）脫羧藥物制劑的穩(wěn)定性第14頁(yè)第四節(jié) 影響藥品制劑降解原因及穩(wěn)定化方法一、處方原因：一）pH值影響二）廣義酸堿催化影響三）溶劑影響四）離子強(qiáng)度影響五）表面活性劑影響六）處方中基質(zhì)或賦形劑影響藥物制劑的穩(wěn)定性第15頁(yè)（一）pH影響許多

7、酯類、酰胺類藥品受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸堿催化，這類藥品水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K影響可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- pH很低時(shí)，主要是酸催化：lgk = lgkH+ pHpH較高時(shí)，主要是酸催化： lgk = lgkOH- + lgKw + pH藥物制劑的穩(wěn)定性第16頁(yè)lgkV型 pH-速度圖lgkS型 pH-速度圖依據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程能夠得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系圖形，稱pH-速度圖。在此圖上最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。藥

8、物制劑的穩(wěn)定性第17頁(yè) 確定最穩(wěn)定pH是溶液型制劑處方研究首先要處理問題。pHm能夠經(jīng)過下式計(jì)算： pHm = pKw lg 普通是經(jīng)過試驗(yàn)求得，方法以下：保持處方中其它成份不變，配制一系列不一樣pH溶液，在較高溫度（恒溫，比如60C）下進(jìn)行加速試驗(yàn)。求出各種pH溶液速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH作圖，就可求出最穩(wěn)定pH。在較高恒溫下所得到pHm普通可適合用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。藥物制劑的穩(wěn)定性第18頁(yè)普通藥品氧化作用，也受H+或OH-催化，因?yàn)橐恍┓磻?yīng)氧化-還原電位依賴于pH值。如嗎啡（醌與氫醌）在pH4以下較為穩(wěn)定，在pH5.5-7.0之間反應(yīng)速度快速增加。為了研究藥品降解，需查閱

9、資料或經(jīng)過實(shí)踐找出其最穩(wěn)定pH范圍，并調(diào)整pH。藥物制劑的穩(wěn)定性第19頁(yè)pH調(diào)整劑常見是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液澄明度等原因，生產(chǎn)上常見與藥品本身相同酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來(lái)酸麥角新堿用馬來(lái)酸，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)整pH值。為了保持藥液pH不變，常見磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成緩沖系統(tǒng)來(lái)調(diào)整，但使用時(shí)要注意廣義酸堿催化影響。 pH調(diào)整要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面。藥物制劑的穩(wěn)定性第20頁(yè)（二）廣義酸堿催化影響依據(jù)Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子物質(zhì)叫廣義酸，接收質(zhì)子物質(zhì)叫廣義堿。有些藥品也可被廣義酸堿催化水解稱廣義酸堿催化(General

10、acid-base catalysis)或普通酸堿催化。常見緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義酸堿。 觀察藥品在緩沖溶液中分解情況，確定該緩沖劑是否對(duì)藥品有廣義酸堿催化作用。為了降低這種催化作用影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低濃度或選取沒有催化緩沖系統(tǒng)。藥物制劑的穩(wěn)定性第21頁(yè)（三）溶劑影響非水溶劑介電常數(shù)對(duì)易水解藥品穩(wěn)定性影響： lgk = lgk以lgk對(duì)1/作圖可得一直線，假如藥品離子與攻擊離子電荷相同，則所得直線斜率將是負(fù)。此時(shí)在處方中采取介電常數(shù)低溶劑將降低藥品分解速度。相反，若藥品離子與進(jìn)攻離子電荷相反，如專屬堿對(duì)帶正電荷藥品催化，那么采取介電常數(shù)低溶劑，就

11、不能到達(dá)穩(wěn)定藥品制劑目標(biāo)。溶劑對(duì)穩(wěn)定性影響比較復(fù)雜，需深入研究。藥物制劑的穩(wěn)定性第22頁(yè)（四）離子強(qiáng)度影響 在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)整等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）預(yù)防氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度影響： lgk = lgko + 1.02ZAZB lgk-lgk0線：相同電荷離子之間反應(yīng)，如藥品離子帶負(fù)電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，則分解反應(yīng)速度增加；線：假如藥品離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低；線：假如藥品是中性分子，因ZAZB=0，離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒有影響。 藥物制劑的穩(wěn)定性第23頁(yè)（五）表面活性劑影響一些溶劑水解

12、藥品，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加，這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），形成一層所謂“屏障”，阻止攻擊離子進(jìn)入膠束與藥品反應(yīng)。但要注意，表面活性劑有時(shí)使一些藥品分解速度反而加緊，故須經(jīng)過試驗(yàn)，正確選取表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑影響一些半固體劑型如軟膏、霜?jiǎng)幤贩€(wěn)定性與制劑處方基質(zhì)相關(guān)。如聚氧乙二醇能促進(jìn)氫化可松分解，使用期僅6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。維生素U片采取糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它辦法，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提升。 藥物制劑的穩(wěn)定性第24頁(yè)一些片劑潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸穩(wěn)定性有一定影響，見下表。生產(chǎn)

13、乙酰水楊酸片時(shí)不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤(rùn)滑劑，而須用影響較小滑石粉或硬脂酸。 潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314藥物制劑的穩(wěn)定性第25頁(yè)（一）溫度影響普通來(lái)說(shuō)，溫度升高，反應(yīng)速度加緊。依據(jù)Vant Hoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加2-4倍（僅為粗略預(yù)計(jì)）。 Arrhenius方程定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間關(guān)系，是藥品穩(wěn)定性預(yù)測(cè)主要理論依據(jù)。藥品制劑在制備過程中，需要加熱溶解、滅菌等操作，應(yīng)考慮溫度對(duì)藥品穩(wěn)定性影響，制訂合理工藝條件。對(duì)熱尤其敏感藥品，如一些抗生素、生產(chǎn)制品，要依據(jù)藥品

14、性質(zhì)，設(shè)計(jì)適當(dāng)劑型，生產(chǎn)中采取特殊工藝，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。二、外界原因?qū)λ幤分苿┓€(wěn)定性影響及處理方法藥物制劑的穩(wěn)定性第26頁(yè)（二）光線影響有些藥品分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)溫度無(wú)關(guān)。這種易被光降解物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。光敏感藥品如硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可松、強(qiáng)松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶等。藥品結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵藥品。普通對(duì)光敏感藥品制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為主要。這類藥品制劑應(yīng)采取棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。藥物

15、制劑的穩(wěn)定性第27頁(yè)（三）空氣（氧）影響大氣中氧進(jìn)入制劑主要路徑，首先是氧在水中有一定溶解度；另首先在藥品容器空間空氣中，也存在著一定量氧。除去氧氣是預(yù)防氧化根本辦法。生產(chǎn)上普通在溶液中和容器空間通入惰性氣體如CO2或N2，置換其中氧。添加抗氧劑(antioxidants)，可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類。有一些藥品能顯著增強(qiáng)抗氧劑效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常見于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常見于偏堿性藥液。使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用。藥物制劑的穩(wěn)定性第28頁(yè)（四）金屬離子影響制劑中微量金屬離子主要來(lái)自原輔

16、料、溶劑、容器以及操作過程中使用工具等。微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著催化作用。要防止金屬離子影響，應(yīng)選取純度較高原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常見量為0.005%-0.05%。藥物制劑的穩(wěn)定性第29頁(yè)（五）濕度和水分影響空氣中濕度與物料中水分對(duì)固體藥品制劑穩(wěn)定性影響尤其主要。水是化學(xué)反應(yīng)媒介，固體藥品吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，水解或氧化分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。微量水均能加速不穩(wěn)定藥品分解。藥品是否輕易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）大小。極

17、易吸濕原料藥品如氨芐青霉素水分含量普通在1%左右，水分含量越高分解越快。 研究水分對(duì)藥品穩(wěn)定性影響時(shí)，普通是將樣品放在不一樣無(wú)機(jī)鹽飽和溶液器皿（密閉）中恒溫一定時(shí)間，以取得不一樣環(huán)境濕度，然后測(cè)定反應(yīng)樣品穩(wěn)定性各項(xiàng)指標(biāo)，確定水分對(duì)樣品穩(wěn)定性影響。 藥物制劑的穩(wěn)定性第30頁(yè)（六）包裝材料影響 包裝設(shè)計(jì)主要排除熱、光、水汽及空氣（氧）原因?qū)?chǔ)備藥品制劑干擾，同時(shí)要考慮包裝材料與藥品制劑相互作用；包裝容器材料常使用玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥品作用，不能使氣體透過，為當(dāng)前應(yīng)用最多一類容器。但玻璃釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。另外，棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm光線透過

18、，光敏感藥品可用棕色玻璃包裝。 藥物制劑的穩(wěn)定性第31頁(yè)塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選取無(wú)毒塑料制品，但塑料容器存在透氣性、透濕性、吸著性問題。包裝材料選擇十分主要, 高密度聚乙烯, 常見于普通片劑, 膠囊劑包裝；但裝液體制劑要慎重。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中主藥和抑菌劑，尤其對(duì)于抑菌劑吸附可使抑菌效能降低，此點(diǎn)不能忽略。鑒于包裝材料與藥品制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大。所以，在包裝設(shè)計(jì)產(chǎn)品試制過程中，要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”，對(duì)各種不一樣包裝材料進(jìn)行認(rèn)真選擇。藥物制劑的穩(wěn)定性第32頁(yè)材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)

19、與產(chǎn)品潛在反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟）1.20高低中等聚氯乙烯（硬）1.40高低低 聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高藥物制劑的穩(wěn)定性第33頁(yè)聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無(wú)鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低藥物制劑的穩(wěn)定性第34頁(yè)（一）改進(jìn)藥品劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型 凡是在水溶液中證實(shí)是不穩(wěn)定藥品，普通可制成固體制劑。2. 制成微囊或

20、包合物 如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提升。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，預(yù)防氧化。有些藥品能夠用環(huán)糊精制成包合物。3. 采取直接壓片或包衣工藝 一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定藥品，能夠采取直接壓片或干法制粒。包衣是處理片劑穩(wěn)定性常規(guī)方法之一。 三、藥品制劑穩(wěn)定化其它方法 藥物制劑的穩(wěn)定性第35頁(yè)（二）制成難溶性鹽普通藥品混懸液降解只決定其在溶液中濃度，而不是產(chǎn)品中總濃度。所以將輕易水解藥品制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。比如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提升。青霉素還可與N, N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)期有效

21、西林），其溶解度深入減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，能夠口服。 藥物制劑的穩(wěn)定性第36頁(yè)第五節(jié) 固體藥品制劑穩(wěn)定性特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué) 一、固體藥品制劑穩(wěn)定性特點(diǎn)（一）固體藥品與固體劑型穩(wěn)定性普通特點(diǎn) 1.固體藥品特點(diǎn)固體藥品普通分解較慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間和準(zhǔn)確分析方法；固體狀態(tài)藥品分子相對(duì)固定，不象溶液那樣能夠自由移動(dòng)；一些易氧化藥品，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)個(gè)別子保護(hù)起來(lái)，以致表里改變不一。 藥物制劑的穩(wěn)定性第37頁(yè) 2. 固體劑型主要特點(diǎn) 系統(tǒng)不均勻性。如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不一定完全相同，因而分析結(jié)果難以重現(xiàn)； 這些劑型又是多相系統(tǒng)，常包含氣相（空氣和水氣）、液相（吸附

22、水分）和固相，當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，這些相組成和狀態(tài)能夠發(fā)生改變。 尤其是水分存在，對(duì)試驗(yàn)造成很大困難，因?yàn)樗謱?duì)穩(wěn)定性影響很大。 因?yàn)檫@些特點(diǎn)，說(shuō)明了研究固體藥品劑型穩(wěn)定性，是一件十分復(fù)雜工作。藥物制劑的穩(wěn)定性第38頁(yè)（二）藥品晶型與穩(wěn)定性關(guān)系不一樣晶型藥品，其理化性質(zhì)如溶解度、溶點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)不一樣，穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。如吲哚美鋅、利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等。結(jié)晶外部形態(tài)稱為晶態(tài)(crystal habit)或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不一樣類別稱晶型(crystal form)。一在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型改變。在設(shè)計(jì)制劑時(shí)，需進(jìn)行晶型研究

23、，包含藥品晶型種類，穩(wěn)定性和有效性。研究晶型方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等。 藥物制劑的穩(wěn)定性第39頁(yè)（三）固體藥品之間相互作用固體劑型中組份之間相互作用造成組分分解。如復(fù)方乙酰水楊酸片劑（APC）片劑在37C加速試驗(yàn)：. 乙酰水楊酸+非那西丁+可待因. 乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂.乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因; . 乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+滑石粉由圖可知處方與處方相比，前者使片劑游離水楊酸顯著增加，同時(shí)， 處方與處方相比，后者使片劑中乙酰水楊酸分解顯著加速，這些問題在生產(chǎn)中要充分注意。

24、藥物制劑的穩(wěn)定性第40頁(yè)藥物制劑的穩(wěn)定性第41頁(yè)（四）固體藥品分解中平衡現(xiàn)象固體藥品分解動(dòng)力學(xué)中，溫度對(duì)于反應(yīng)速度影響，普通仍可用Arrhenius方程來(lái)描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Vant Hoff方程來(lái)處理。Vant Hoff方程： lnK = + a 采取不一樣溫度進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)定各個(gè)溫度下產(chǎn)物和反應(yīng)物平衡濃度，然后求出平衡常數(shù)K。以平衡常數(shù)對(duì)數(shù)對(duì)1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時(shí)平衡常數(shù)及平衡濃度，就能預(yù)計(jì)藥品在室溫時(shí)分解程度。藥物制劑的穩(wěn)定性第42頁(yè)固體分解動(dòng)力學(xué)原理（一）成核作用理論（二）液層理論 （三）局部化學(xué)反應(yīng)

25、原理二、固體劑型化學(xué)降解動(dòng)力學(xué)藥物制劑的穩(wěn)定性第43頁(yè)第六節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 本方法是依據(jù)中國(guó)藥典附錄相關(guān)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)文件制訂。穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是考查原料藥或藥品制劑在溫度、濕度、光線影響下隨時(shí)間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)經(jīng)過試驗(yàn)建立藥品使用期。穩(wěn)定性試驗(yàn)基礎(chǔ)要求是：穩(wěn)定性試驗(yàn)包含影響原因試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)。影響原因試驗(yàn)適用原料藥考查，用一批原料藥進(jìn)行。藥品制劑影響原因試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)，適合用于原料藥與藥品制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；藥物制劑的穩(wěn)定性第44頁(yè)原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于

26、制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥品制劑供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，如片劑（或膠囊劑）最少在10000片左右，特殊劑型特殊品種所需數(shù)量依據(jù)詳細(xì)情況靈活掌握。其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；關(guān)于批量問題國(guó)際上要求中試產(chǎn)品即大生產(chǎn)1/10最少也應(yīng)達(dá)25000-50000片,有條件研究單位也可考慮。供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)所用供試品容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；研究藥品穩(wěn)定性，要采取專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏藥品分析方法與相關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其它改變所生成產(chǎn)物）檢驗(yàn)方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證，以確保藥品

27、穩(wěn)定性結(jié)果可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解物質(zhì)檢驗(yàn)。藥物制劑的穩(wěn)定性第45頁(yè)一、影響原因試驗(yàn)影響原因試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stress testing）在比加速試驗(yàn)更激烈條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。目標(biāo)是探討藥品固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性原因及可能降解路徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立相關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品能夠用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。藥物制劑的穩(wěn)定性第46頁(yè)（一）高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜潔凈容器中，60C溫度下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查

28、項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品重量，以考查供試品風(fēng)化失重情況。若供試品有顯著改變（如含量下降5%）則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60C無(wú)顯著改變，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。 藥物制劑的穩(wěn)定性第47頁(yè)（二）高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對(duì)濕度（905）%條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品重量，以考查供試品吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其它條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，依據(jù)不一樣相對(duì)濕度要求

29、，能夠選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度751%，15.5-60C），KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%, 25C）。藥物制劑的穩(wěn)定性第48頁(yè)（三）強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放置在光櫥或其它適宜光照儀器內(nèi)，于照度為4500500 Lx條件下放置10天（總照度量為120萬(wàn)Lxh），于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，尤其要注意供試品外觀改變。有條件時(shí)還應(yīng)采取紫外光照射（200whr/m2）。應(yīng)該說(shuō)明藥品制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性相關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中，依據(jù)藥品主要性質(zhì)，進(jìn)行必要影響原因試驗(yàn)。 藥物制劑的穩(wěn)定性第49頁(yè)二、

30、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(Accelerated testing)是在超常條件下進(jìn)行。目標(biāo)是經(jīng)過加速藥品化學(xué)或物理改變，預(yù)測(cè)藥品穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要資料。原料藥品與藥品制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對(duì)濕度755%條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2C，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302C，相對(duì)濕度605%情況下（可用NaNO2飽和溶液，25-40C相對(duì)濕度64

31、%-61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。藥物制劑的穩(wěn)定性第50頁(yè)加速試驗(yàn)，提議采取隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20-60C），箱內(nèi)各個(gè)別溫度應(yīng)該均勻，若附加接點(diǎn)溫度計(jì)與繼電器裝置，溫度可控制1C，而且適合長(zhǎng)久使用。對(duì)溫度尤其敏感藥品制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4-8C）內(nèi)保留使用，這類藥品制劑加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對(duì)濕度605%條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采取溫度302C、相對(duì)濕度605%條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器藥品制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴

32、鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度202%條件（可用CH3COOK. 1.5H2O飽和溶液，25C，相對(duì)濕度22.5%）進(jìn)行試驗(yàn)。光加速試驗(yàn)：目標(biāo)是為藥品制劑包裝儲(chǔ)存條件提供依據(jù)。藥物制劑的穩(wěn)定性第51頁(yè)三、長(zhǎng)久試驗(yàn)長(zhǎng)久試驗(yàn)(Long-term testing)是在靠近藥品實(shí)際貯存條件252下進(jìn)行，其目標(biāo)是為制訂藥品使用期提供依據(jù)。原料藥與藥品制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)久試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度6010%條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考查，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確

33、定藥品使用期。長(zhǎng)久試驗(yàn)選取252是依據(jù)國(guó)際氣候帶制訂，詳見本章第七節(jié)，使用期是溫度函數(shù)，只有在確定溫度下使用期才有意義。因?yàn)閷?shí)測(cè)數(shù)據(jù)分散性，普通應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出合理使用期，若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個(gè)月），以可進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以確定藥品使用期。藥物制劑的穩(wěn)定性第52頁(yè)統(tǒng)計(jì)分析方法見本節(jié)第五項(xiàng)。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差異較小則取其平均值為使用期限，若差異較大，則取其最短為使用期，假如數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果改變很小，說(shuō)明是很穩(wěn)定藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度尤其敏感藥品，長(zhǎng)久試驗(yàn)可在溫度62C條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按要求繼續(xù)考查，制訂在低溫貯存條件下使用

34、期。 此種方式確定藥品使用期，在藥品標(biāo)簽及說(shuō)明書中均應(yīng)指明在控制溫度下保留，即1530之間。使用期是藥品在要求容器或包裝中，并在標(biāo)簽指定條件下貯存在一段時(shí)間內(nèi)藥品保持符合同意質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這段時(shí)間叫藥品使用期或貯存期。藥物制劑的穩(wěn)定性第53頁(yè)原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。凡是使用說(shuō)明書中明確該藥品使用時(shí)需與其它藥品配伍或稀釋，均需進(jìn)行配伍后穩(wěn)定性試驗(yàn)。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目見下表： 藥物制劑的穩(wěn)定性第54頁(yè) 劑型 穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及依據(jù)品種性質(zhì)選定考查項(xiàng)目。片 劑性狀、如為包衣片應(yīng)

35、同時(shí)考查片芯、含量、相關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠 囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、相關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢驗(yàn)內(nèi)容物有沒有沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、相關(guān)物質(zhì)。栓 劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、相關(guān)物質(zhì)。軟 膏性狀、含量、均勻性、粒度、相關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢驗(yàn)有分層現(xiàn)象。眼 膏性狀、含量、均勻性、粒度、相關(guān)物質(zhì)。藥物制劑的穩(wěn)定性第55頁(yè)滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考查：性狀、澄明度、含量、pH值、相關(guān)物質(zhì)、如為混懸液，不檢驗(yàn)澄明度、檢驗(yàn)再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、相關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、相關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀 、含量

36、、色澤、澄清度、相關(guān)物質(zhì)。乳 劑性狀、含量、分層速度、相關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀睢⒑?、再懸性、顆粒細(xì)度、相關(guān)物質(zhì)。藥物制劑的穩(wěn)定性第56頁(yè)酊 劑 性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)、含醇量。散 劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、相關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、相關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次釋放劑量，有效部位藥品沉積量。膜 劑性狀、含量、溶化時(shí)限、相關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、相關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片 性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽 劑性狀、含量、相關(guān)物質(zhì)。藥物制劑的穩(wěn)定性第57頁(yè)六、固體制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)特殊要求和特殊方法（一）固體劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)特殊要求 因?yàn)樗謱?duì)固體藥品穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測(cè)定水分，

37、加速試驗(yàn)過程中也要測(cè)定。樣品必須密封容器。但為了考查材料影響，能夠用開口容器與密封容器同時(shí)進(jìn)行，方便比較。測(cè)定含量和水分樣品，都要分別單次包裝。要使樣品含量盡可能均勻，以防止測(cè)定結(jié)果分散性。藥品顆粒大小，對(duì)結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格篩號(hào)過篩，并測(cè)定其粒度，固體表面是微粉主要性質(zhì)，必要時(shí)可用BET方法測(cè)定。試驗(yàn)溫度不宜過高，以60C以下為宜。藥物制劑的穩(wěn)定性第58頁(yè)還需注意賦形劑對(duì)藥品穩(wěn)定性影響?？捎孟率龇椒ㄔO(shè)計(jì)試驗(yàn)：藥品與賦形劑按1:5配料，藥品與潤(rùn)滑劑按20: 1配料。配好料后，其中二分之一用小瓶密封，另二分之一吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C溫度和4

38、500LX光照下進(jìn)行加速試驗(yàn)，定時(shí)取樣測(cè)含量或薄層分析，并觀察外觀、色澤等改變，以判斷賦形劑是否影響藥品穩(wěn)定性。在藥廠生產(chǎn)中，也要按實(shí)際處方中主藥與賦形劑用量進(jìn)行配合試驗(yàn)，或制成成品后再在熱、光、濕汽等情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)。藥品與賦形劑有沒有相互作用，比較適用試驗(yàn)方法有熱分析法、漫反射光譜法和薄層層析法。藥物制劑的穩(wěn)定性第59頁(yè)（二）熱分析法在研究固體藥品穩(wěn)定性中應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(Differential Thermal Analysis, DTA)和差示掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry, DSC)為常見。國(guó)產(chǎn)CDR-1型和PCR-1型熱分析儀，均可用于這方面研究。差熱分析是在程序控制溫度下，測(cè)量試樣與參比物之溫差隨溫度而改變一個(gè)技術(shù)。藥物制劑的穩(wěn)定性第60頁(yè)試樣發(fā)生一些物理或化學(xué)改變時(shí)，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時(shí)升高或降低，故在DTA曲線上產(chǎn)生放熱峰或吸熱峰，兩組分混合后，其混合后DTA曲線與單個(gè)組分DTA曲線進(jìn)行比較，就能判斷是否有相互作用發(fā)生，如有相互作用，則混合物DTA曲線與藥品、賦形劑本身原來(lái)DTA曲線不一樣，可能出現(xiàn)一個(gè)或幾個(gè)吸熱峰或放熱峰或藥品原來(lái)峰形消失