育齡期女性癲癇管理

1、育齡期女性癲癇管理中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 李蜀渝第1頁女性患者長程管理各年紀(jì)段關(guān)注關(guān)鍵點(diǎn)1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組. 中華兒科雜志. . 51(9):699-703.2. 成人癲癇患者長程管理共識(shí)教授協(xié)作組. 中華神經(jīng)科雜志. ; 46(7): 496-499.2更年期及老年期2 育齡期及哺乳期2認(rèn)知內(nèi)分泌和激素水平 肥胖生育及避孕孕期癲癇發(fā)作及AEDs對胎兒影響母乳喂養(yǎng)合并癥及藥品間相互作用肝腎功效骨健康女性患者面臨妊娠選擇時(shí)，需考慮很多問題，如是否適合妊娠，妊娠期藥品治療怎樣進(jìn)行，以及藥品治療之外一些營養(yǎng)補(bǔ)充等201530456075年紀(jì)(歲)兒童及青少年期1第2頁目錄癲癇女性孕前咨詢及

2、建議妊娠期女性是否需要繼續(xù)治療建議育齡期如何選擇合適的治療方案3第3頁中國教授共識(shí)明確指出：育齡期女性癲癇患者應(yīng)向癲癇?？漆t(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行孕前咨詢，以決定是否選擇懷孕育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范孕前咨詢4 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì). 中國醫(yī)師雜志. ;17(7):969-971.第4頁1. 中國抗癲癇協(xié)會(huì). 臨床診療指南癲癇病分冊(修訂版). . 53. 2. Ottman R, et al. Epilepsia. Apr;51(4):655-70. 3. 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì). 中國醫(yī)師雜志. ;17(7):969-971.育齡期女性癲癇患者是否適合懷孕主要考慮原因

3、5遺傳評定育齡期女性癲癇患者，尤其是特發(fā)性癲癇患者，應(yīng)該進(jìn)行遺傳咨詢1， 預(yù)測后代癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2近期發(fā)作情況妊娠前，應(yīng)確保最少最近六個(gè)月無癲癇發(fā)作3第5頁癲癇遺傳評定主要性與必要性6癲癇患者一級親屬癲癇發(fā)病率顯著高于普通人群，癲癇發(fā)病有家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)1對于一些特定癲癇類型，包含染色體分析與基因測序在內(nèi)遺傳學(xué)檢驗(yàn)已經(jīng)取得臨床應(yīng)用，可幫助醫(yī)生進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估21. Peljto AL, et al. Brain. Mar;137(Pt 3):795-805.2. Pal DK, et al. Nat Rev Neurol. Aug;6(8):445-53. 癲癇患者一級親屬年紀(jì)(歲)累積發(fā)病率(%)

4、全方面性發(fā)作局灶性發(fā)作不能分類發(fā)作普通人群不一樣年紀(jì)癲癇患者一級親屬癲癇發(fā)病率第6頁遺傳原因是造成癲癇，尤其是特發(fā)性癲癇主要原因7.Simon D Shorvon et al. Handbook of Epilepsy Treatment, Third Edition. . 4癥狀性癲癇特發(fā)性癲癇取得性病因是主要病因，如海馬硬化、顱腦損傷、腦腫瘤、腦感染、腦血管疾病等少部分癥狀性癲癇由遺傳原因或發(fā)育性病因引發(fā)，如嚴(yán)重兒童癲癇綜合征、大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常等遺傳原因是特發(fā)性癲癇主要病因單基因遺傳發(fā)生率1%、復(fù)雜方式遺傳發(fā)生率為10-20%第7頁癲癇主要遺傳方式8單基因遺傳1,2復(fù)雜方式遺傳1,2染色體

5、異常11.中國抗癲癇協(xié)會(huì). 臨床診療指南癲癇病分冊(修訂版). . 19.2. Simon D Shorvon et al. Handbook of Epilepsy Treatment, Third Edition. . 121-124.第8頁單基因遺傳(符合孟德爾遺傳方式癲癇綜合征)9癲癇綜合征遺傳模式疾病預(yù)后評價(jià)DNA檢測良性家族性新生兒驚厥3AD*外顯率85%68%患者在6周內(nèi)緩解，少數(shù)患者出現(xiàn)其它類型發(fā)作KCNQ2, KCNQ3良性家族性嬰兒驚厥3AD可自發(fā)緩解，患兒發(fā)育正常_常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇3AD外顯率70%可能連續(xù)終生，較輕發(fā)作連續(xù)時(shí)間較短，藥品極難控制CHRNA4,

6、 CHRNB2家族性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇3AD外顯率60%預(yù)后良好_家族性外側(cè)顳葉癲癇3AD外顯率80%預(yù)后極佳富亮氨酸神經(jīng)膠質(zhì)瘤失活蛋白1GEFS+2,3AD良性、自限性SCN1A,SCN1B, GABRG21. Simon D Shorvon et al. Handbook of Epilepsy Treatment, Third Edition. . 123. 2.王旭等. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). . 27(3):388-393.3. 任連坤，主譯. 癲癇-發(fā)作和綜合征診療與治療. 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社. . 93-96, 117-119,120-122,320-326.AD* ，常染色體顯性遺

7、傳；GEFS，全方面性癲癇伴熱性驚厥附加癥單基因遺傳又稱孟德爾遺傳1通常以常染色體顯性方式遺傳2常見癲癇綜合征遺傳模式第9頁染色體異常10與癲癇相關(guān)常見染色體異常1,2：脆性X綜合征(最常見造成精神發(fā)育遲滯遺傳原因)、13三體綜合征、18三體綜合征、Wolf-Hirschhorn綜合征、Down綜合征(21三體綜合征，患者中癲癇發(fā)生率為5-10%) 、20號環(huán)狀染色體綜合征(癲癇是其顯著特征)、12P三體綜合征等包含結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常1多呈綜合征樣改變1Battaglia A, et al. Epileptic Disord. Sep;7(3):181-92.中國抗癲癇協(xié)會(huì). 臨床診療指南癲癇病分

8、冊(修訂版). . 21. 數(shù)量異常表現(xiàn)在多倍體、常染色體和性染色體非整倍體(如單倍體、三倍體)1結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為易位、缺失、復(fù)制1第10頁復(fù)雜方式遺傳111. .周曉琳. 國外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊 ，3(1):67-71. 2. Simon D Shorvon et al. Handbook of Epilepsy Treatment, Third Edition. . 123-124.3. 任連坤，主譯. 癲癇-發(fā)作和綜合征診療與治療. 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社. . 270-274, 278-279, 281-286, 293-295.疾病名稱2遺傳模式和第一代直系親屬患病危險(xiǎn)度2亞型

9、遺傳模式特發(fā)性全方面性癲癇多基因/多原因第一代直系親屬患病危險(xiǎn)度：癲癇:5-15%b. 全方面性EEG棘波或多棘波遺傳風(fēng)險(xiǎn):25-30%a.青少年肌陣攣性癲癇3AD、AR3b.兒童失神癲癇3尚不明確3c.青少年失神癲癇3尚不明確3d. 全方面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作性癲癇3尚不明確3BECTS多基因/多原因第一代直系親屬患病率：15-30%a.Rolandic癲癇伴語言運(yùn)動(dòng)障礙2AD2b. Rolandic癲癇伴發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)肌張力障礙和書寫痙攣2AR2熱性癲癇發(fā)作多基因/多原因第一代直系親屬患病率：20%AD主導(dǎo)2AD: 常染色體顯性遺傳 AR:常染色體隱形遺傳 BECTS:伴有中央顳區(qū)棘波兒童良性

10、癲癇大多數(shù)為特發(fā)性癲癇1，不恪守經(jīng)典孟德爾遺傳由多個(gè)基因突變共同致病，還包含環(huán)境原因作用2復(fù)雜遺傳模式引發(fā)癲癇第11頁孕前病情評定是否已達(dá)長久無發(fā)作12妊娠期女性抗癲癇藥品應(yīng)用中國教授共識(shí)1指出妊娠前應(yīng)確保最少最近6個(gè)月無癲癇發(fā)作 ROCG指南2指出：總體來說，67%女性患者妊娠期不會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作妊娠前已經(jīng)9-12個(gè)月無發(fā)作患者中，妊娠期繼續(xù)保持無發(fā)作女性高達(dá)74-92%1. 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì). 中國醫(yī)師雜志. ;17(7):969-971.2. ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68)。 ;14.第12頁病情評定若仍有發(fā)作，需明確發(fā)作類型13發(fā)

11、作類型可影響臨床治療結(jié)局3明確發(fā)作類型，有利于評定發(fā)作對母親和胎兒風(fēng)險(xiǎn)2妊娠期間無發(fā)作率(%)P0.0001發(fā)作類型對母親和胎兒影響強(qiáng)直-陣攣發(fā)作發(fā)生癲癇意外猝死(SUDEP)風(fēng)險(xiǎn)最高失神發(fā)作造成意識(shí)喪失，失神發(fā)作惡化造成強(qiáng)直-陣攣發(fā)作發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高青少年肌陣攣性癲癇睡眠剝奪時(shí)更輕易發(fā)作局灶性發(fā)作存在意識(shí)障礙可增加損傷風(fēng)險(xiǎn)，如骨折、牙齒損傷、頭部損傷等，與缺氧和SUDEP風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)若妊娠前未到達(dá)長久無發(fā)作，則需依據(jù)發(fā)作類型，選擇治療方案1精準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)發(fā)作類型和頻率，有利于判斷誘發(fā)原因、制訂管理計(jì)劃等21. 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì). 中國醫(yī)師雜志. ;17(7):969-971.2. ROCG

12、指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68). . 9-10.3. Battino D, et al. Epilepsia. Sep;54(9):1621-7. 第13頁小結(jié) 育齡期女性癲癇患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)范孕前咨詢，為是否適合妊娠提供依據(jù)140102依據(jù)遺傳學(xué)評定、近期病情評定情況，決定是否適合妊娠第14頁目錄癲癇女性孕前咨詢及建議妊娠期女性是否需要繼續(xù)治療建議育齡期如何選擇合適的治療方案15第15頁部分患者妊娠期癲癇發(fā)作增加收錄國際抗癲癇藥品與妊娠登記中心(EURAP)3451例女性、3806次妊娠數(shù)據(jù)，評定妊娠期癲癇發(fā)作及AEDs治療情況266.6%無發(fā)作70.5%有發(fā)作但

13、頻率不變15.8%發(fā)作增加12.0%發(fā)作頻率下降26.0% AED劑量增加2.6% 添加另一個(gè)AED 161. 中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南 癲癇病分冊M.北京：人民衛(wèi)生出版社；:1012. Battino D. et al. Epilepsia. ; 54(9): 1621-715%30%女性懷孕期間發(fā)作增多1第16頁妊娠期發(fā)作控制不佳危害性17妊娠并發(fā)癥增加1,2高血壓子癇前期產(chǎn)前出血剖腹產(chǎn)不良圍產(chǎn)期結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加死胎、新生兒死亡、早產(chǎn)發(fā)生率增加1,2圍產(chǎn)期死亡率增加1.2-3倍31. Veiby G, et al. Epilepsia. Sep;50(9):2130-9.2. Richmond

14、 JR, et al. Am J Obstet Gynecol. Feb;190(2):371-9.3. Hiilesmaa VK, et al. Neurology. 1992 Apr;42(4 Suppl 5):8-11.第17頁妊娠期癲癇控制不佳原因之一：用藥依從性差18最新發(fā)表相關(guān)孕期癲癇管理綜述顯示，Patel SI, et al. Ther Adv Neurol Disord. Mar;9(2):118-29.妊娠期癲癇控制不佳，可能因?yàn)楦鞣N原因造成，包含但并不限于：用藥依從性差A(yù)ED血藥濃度降低與AED代謝改變激素改變失眠精神壓力第18頁應(yīng)評定妊娠期是否需要繼續(xù)治療19妊娠期女性

15、抗癲癇藥品應(yīng)用中國教授共識(shí)指出假如患者最近兩至三年均無發(fā)作，且腦電圖正常，在通知癲癇復(fù)發(fā)對患者及胎兒影響后，可考慮逐步停藥不過，需要關(guān)注無法停藥女性在妊娠期治療尤其防范因?yàn)橐缽男圆粡?qiáng)所造成母嬰風(fēng)險(xiǎn)。 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì). 中國醫(yī)師雜志. ;17(7):969-71.第19頁如果癲癇患者不能停用藥物而計(jì)劃懷孕女性癲癇患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下選擇合適的治療方案所有AEDs調(diào)整最好在受孕前完成2，妊娠期間避免停藥或更換治療藥物，以避免癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)1盡量在癲癇控制穩(wěn)定之后開始備孕，尤其是全面性強(qiáng)直陣攣患者21. Harden CL. Continuum (Minneap Minn) ;20

16、:60-79.2. 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì). 中國醫(yī)師雜志. ;17(7):969-71.癲癇已緩解且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低1建議妊娠前可逐漸停藥關(guān)于妊娠期是否需要繼續(xù)治療提議20第20頁小結(jié)確有部分患者妊娠期間發(fā)作增加，并帶來不良影響210102應(yīng)在醫(yī)生提議下，依據(jù)癲癇病情及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，決定妊娠期是否停藥第21頁目錄癲癇女性孕前咨詢及建議妊娠期女性是否需要繼續(xù)治療建議育齡期如何選擇合適的治療方案22第22頁孕前即考慮藥品對生殖內(nèi)分泌影響23妊娠期應(yīng)考慮發(fā)作控制情況應(yīng)考慮AEDs對胎兒影響第23頁傳統(tǒng)AEDs對女性患者生殖內(nèi)分泌有不良影響24Verrotti A, et al. Epilepsi

17、a. ;52(2):199211Asconap JJ, et al. Neurol Clin. Nov;28(4):843-52 肝酶誘導(dǎo)型AED(如苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平)可影響性激素代謝肝酶抑制型AED(如丙戊酸)可引發(fā)內(nèi)分泌紊亂誘導(dǎo)肝色素細(xì)胞P450依賴性甾體激素降解及SHBG(性激素結(jié)合球蛋白)合成降低雌二醇、睪酮等性激素濃度下丘腦GABA能神經(jīng)元改變，升高血清雄烯二酮濃度；抑制微粒體環(huán)氧化羥化酶(mEH)， 造成卵巢中雄激素為主導(dǎo)微環(huán)境，造成卵巢多囊性改變；增加CYP17和CYP 11A基因表示，多囊卵巢綜合癥第24頁新型AEDs對內(nèi)分泌影響較傳統(tǒng)AEDs小25Reimers A

18、. Seizure. Sep;23(8):585-91. 與傳統(tǒng)AEDs相比，新型AEDs安全性更加好，尤其是在激素相關(guān)問題方面新型AEDs中，除奧卡西平對雌二醇和黃體酮影響較大，其它AEDs對內(nèi)源性性激素影響較為溫和第25頁不一樣AEDs對女性生殖激素水平影響26Svalheim S, et al. Epilepsy Behav. ; 16(2): 281-287.對照組(n=44)卡馬西平組(n=22)左乙拉西坦組(n=21)拉莫三嗪組(n=33)雌二醇(nmol/L)0.17(0.13)0.21(0.21)0.16(0.14)0.21(0.31)黃體酮(nmol/L)2.0(1.0)0.

19、5(0.5)*1.0(2.5)2.0(1.0)促卵泡激素(U/L)6.6(2.1)6.0(2.5)5.4(3.2)6.1(2.5)促黃體激素(U/L)6.1(3.1)4.6(3.4)5.8(4.1)4.8(3.6)睪丸素(nmol/L)1.0(0.7)1.1(0.6)1.0(0.9)0.8(0.4)性激素結(jié)合球蛋白(nmol/L)64.0(30.0)80.5(54.0)#71(68.0)55.0(24.0)游離雄激素指數(shù)(比值)1.8(1.3)1.4(0.8)1.1(3.1)1.4(1.5)游離雌激素指數(shù)(比值)0.3(0.2)0.3(0.2)0.3(0.4)0.4(0.6)游離睪丸素(pmo

20、l/L)12.0(3.1)10.7(6.4)8.9(9.5)10.1(6.8)硫酸脫氫表雄酮(M)4.4(3.1)3.2(3.1)5.2(6.4)5.7(2.7) #雄烯二酮(M)5.0(2.9)3.9(2.5)4.5(2.5)3.9(2.2) #* P 0.001；# P 70且接收單藥治療)，且入組時(shí)其孩子小于24個(gè)月。采取Griffiths 精神發(fā)育量表評價(jià)兒童智能發(fā)育情況。既往左乙拉西坦宮內(nèi)暴露兒童51例，既往丙戊酸宮內(nèi)暴露兒童44例，普通兒童(其母親未患癲癇)97例為對照組左乙拉西坦組總體發(fā)育評分顯著高于丙戊酸組(P0.001)，而與對照組無顯著差異左乙拉西坦組總體發(fā)育低于平均范圍(

21、發(fā)育商84分)為8%，丙戊酸組為40%第37頁抗癲癇藥品致畸率含有劑量依賴性38Tomson T. Lancet Neurol. ; 10:609-17不一樣劑量AEDs致后代重大畸形發(fā)生率致畸率 (%)1500mg/d (n=99)700-1499 mg/d(n=480)700 mg/d(n=431)1000mg/d (n=207)400-999 mg/d(n=1047)400mg/d (n=148)150mg/d (n=51)150 mg/d(n=166)300mg/d (n=444)300mg/d (n=836)VPACBZPBLTG劑量越高，后代發(fā)生重大畸形風(fēng)險(xiǎn)越高劑量第38頁應(yīng)使用A

22、EDs最小有效劑量治療39 ROCG指南指出：選擇適當(dāng)AEDs后，應(yīng)使用最小有效劑量治療 ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68). . 3.第39頁致畸率(%)英國和愛爾蘭妊娠登記中心數(shù)據(jù)顯示，與VPA和CBZ相比，LEV與LTG聯(lián)適用藥引發(fā)致畸率較低Chaudhry SA, et al. Reprod Toxicol. Jul;46:40-5.妊娠期盡可能防止與丙戊酸鈉等藥品聯(lián)合治療數(shù)目40第40頁孕前女性癲癇患者應(yīng)補(bǔ)充葉酸41 AAN指南強(qiáng)調(diào)關(guān)注孕期癲癇女性管理孕前補(bǔ)充葉酸可能降低胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)1. Harden CL, et al. Neurology. Jul 14;73(2)_142-9 2. ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68). . 3.RCOG指南指出孕前補(bǔ)充葉酸(推薦劑量5mg/d)，可能有利于降低AEDs引發(fā)認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)第41頁小結(jié)孕前選藥時(shí)即應(yīng)考慮AEDs對生殖內(nèi)分泌影響，選擇影響小藥品420102妊娠期要選擇能夠有效控制發(fā)作藥品；妊娠期血藥濃度波動(dòng)大AEDs，應(yīng)注意進(jìn)行監(jiān)測注意選擇對胎兒影響小AEDs，孕前女性癲癇患者應(yīng)補(bǔ)充葉酸03第42頁Goonera