篩檢與診斷試驗

1、1 篩檢與診斷試驗張麗娟 Ph.D.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院第1頁概述篩檢和診療試驗評價提升篩檢效率方法2第2頁第一節(jié) 概 述一 篩檢1 定義 經(jīng)過快速試驗和其它檢測辦法，在健康人群中去主動發(fā)覺那些未被識別病人或有缺點人。篩檢僅是一個初步檢驗，對篩檢試驗陽性者必須深入確診，對確診病人再采取必要治療辦法。3第3頁4 篩查起源于19世紀(jì)結(jié)核病預(yù)防。一直以來廣泛利用于慢性病早期診療。從疾病防治過程來看，它屬于一級和二級預(yù)防；篩檢第4頁5從對象和目標(biāo)來看，它含有突出公共衛(wèi)生意義；從實施來看，它要求檢測方法快速、簡便、經(jīng)濟(jì)、安全。第5頁6第6頁2 篩檢分類 按對象范圍 整群篩檢(mass screening) 對

2、一定范圍內(nèi)人群全體對象開展普遍篩查，也稱普查 選擇性篩檢(selective screening) 依據(jù)流行病學(xué)特征選擇高危人群進(jìn)行篩檢 7第7頁 按項目多少 單項篩檢（single screening) 用一個篩檢試驗檢驗?zāi)骋患膊　?多項篩檢（multiple screening)同時使用多項篩檢試驗方法篩查多個疾病。 8第8頁3 篩檢目標(biāo) 到達(dá)二級預(yù)防：“三早”辦法到達(dá)一級預(yù)防：危險原因篩檢可使一些慢性病到達(dá)一級預(yù)防了解疾病自然史開展流行病學(xué)監(jiān)測9第9頁（1） 篩檢疾病應(yīng)是重大社會問題，即勞動力喪失、資源消耗、對家庭和社會影響較大嚴(yán)重病、多發(fā)病104 篩檢實施標(biāo)準(zhǔn)第10頁（2） 有有效治療

3、方法：假如對篩檢出來疾病或缺點毫無治療方法與方法，或治療效果不顯著，則沒有篩檢必要11第11頁（3） 有深入確診方法與條件（4） 該病自然史明確（5） 含有較長可識別潛伏期或臨床前期：假如可識別潛伏期太短，經(jīng)過篩檢發(fā)覺病例數(shù)較少12第12頁（6）效益要高于成本，篩檢費用要與整個醫(yī)療費用相平衡。 （7）篩檢工作應(yīng)是一項連續(xù)性工作，而不應(yīng)該是一次性計劃。 13第13頁（8）篩檢方法必須有高準(zhǔn)確性和可靠性，且方法簡便、價廉、安全性好，易為檢驗者掌握并為被檢驗者樂于接收。 14第14頁（1）造成巨大衛(wèi)生資源浪費，如篩檢疾病發(fā)病率、死亡率很低時。（2） 給病人或高危人群帶來很大精神壓力，如被篩檢疾病無有

4、效治療方法。（3） 給社會造成壓力。從社會、經(jīng)濟(jì)、人文等多方面考慮。 15不宜篩檢條件第15頁 多形性卟啉癥是一個罕見遺傳性肝代謝異常，普通情況下不表現(xiàn)任何癥狀，但假如因為偶服巴比妥類或磺胺類藥品，則有造成麻痹而死亡危險。16例子第16頁當(dāng)前已可應(yīng)用一個糞便生化試驗篩檢出該種隱性病例。篩檢試驗費用為2元/人。據(jù)預(yù)計，人群中該病患病率為4/百萬，隱性病例誤服上述兩藥后急性發(fā)作發(fā)生率為25，發(fā)作者病死率為25。17例子第17頁 試問:應(yīng)用上述篩檢試驗進(jìn)行篩檢是否恰當(dāng)可行？18第18頁答案： 假設(shè)我們要挽救這種疾病一個患者生命，需要篩檢400百萬人，花費800百萬元。實際上不可行。19第19頁 領(lǐng)先

5、時間(lead time):是指從篩檢發(fā)覺到該病人因癥狀而去就診時間間隔。領(lǐng)先時間長疾病，在篩檢發(fā)覺后，有時間加以診療、治療。其結(jié)果優(yōu)于癥狀顯著后自動就醫(yī)。20第20頁二 診療試驗以可疑病人為觀察對象，在可疑患某病者中深入把病人與可疑有病但實際無病者區(qū)分開來。21第21頁篩檢試驗診療試驗對象健康人或無癥狀病人可疑病人目標(biāo)把病人及可疑病人與無病者區(qū)分開來 病人與可疑有病但實際無病人區(qū)分開來要求快速、簡便、高靈敏度科學(xué)性、準(zhǔn)確性費用簡單、廉價 普通花費較貴處理陽性者須深入作診療試驗方便確診 結(jié)果陽性者要隨之以治療 篩檢試驗與診療試驗區(qū)分第22頁23三 篩檢和診療試驗研究方法 1. 選擇標(biāo)準(zhǔn)方法（金

6、標(biāo)準(zhǔn)）金標(biāo)準(zhǔn)（Gold Standard）指是一個公認(rèn)，可靠能將有病和無病分開標(biāo)準(zhǔn)方法。第23頁24目：將研究人群準(zhǔn)確地分為有病和無病兩組第24頁*病理學(xué)檢驗、手術(shù)、尸體解剖、特殊影像學(xué)診療、微生物學(xué)培養(yǎng)以及生物學(xué)標(biāo)志含有檢測是含有普遍意義金標(biāo)準(zhǔn)25第25頁26冠心病:冠狀動脈造影腫瘤:病理學(xué)檢驗?zāi)I結(jié)石:手術(shù)發(fā)覺第26頁27 金標(biāo)準(zhǔn)含有創(chuàng)傷性，所以探求一些新診療方法（診療試驗），并比較其與金標(biāo)準(zhǔn)差異、得失及推廣價值有現(xiàn)實意義。 第27頁282. 選擇病例病例代表性： 臨床各型 ( 輕、中、重 ) 臨床各期 ( 早、中、晚 ) 有沒有并發(fā)癥第28頁293. 選擇對照*需要與研究疾病判別 其它病人

7、*健康人第29頁4 樣本大小計算樣本量相關(guān)原因靈敏度特異度顯著性檢驗水平允許誤差30第30頁31n=Z2（1-p)pn:樣本量Z：標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差：允許誤差，普通在0.05-0.10P：靈敏度或特異度，靈敏度預(yù)計病例組，特異度預(yù)計對照組樣本量第31頁32第32頁5 資料整理金標(biāo)準(zhǔn)累計有病無病試驗陽性真陽性(a)假陽性(b) 總陽性人數(shù)(r1)陰性假陰性(c)真陰性(d)總陰性人數(shù)(r2)累計患者總數(shù)(c1)正常人總數(shù)(c2)受檢總?cè)藬?shù)(N)33第33頁第二節(jié) 篩檢和診療試驗評價 將待評篩檢試驗與診療目標(biāo)疾病標(biāo)準(zhǔn)方法-“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行同時盲法比較，判定對疾病“診療”真實性和價值。 34第34頁35篩查

8、和診療方法評價與選擇程序金標(biāo)準(zhǔn)特定人群病人非病人待評價篩查方法評價指標(biāo)陽性陰性陽性陰性一 評價方法第35頁36評價篩檢和診療試驗四格表金標(biāo)準(zhǔn)篩檢試驗病例組非病例組累計陽性a（真陽性）b（假陽性）a+b陰性c（假陰性）d（真陰性）c+d累計a+cb+da+b+c+d第36頁37評價指標(biāo) 真實性 可靠性 效益第37頁38真實性(validity)又稱準(zhǔn)確度(accuracy)和效度(validity)，是指診療試驗所取得測量值與實際情況符合程度。靈敏度、特異度、假陰性率、假陽性率、約登指數(shù)、似然比第38頁（一）真實性1 靈敏度(Sensitivity, Se)又稱真陽性率，是指將實際有病人正確地判

9、斷為患者能力。(a/a+c) 100；39二評價篩檢和診療試驗指標(biāo)是 否陽性 a b陰性 c d第39頁 假陰性率(false negative rate, FN)，又稱漏診率，是將實際有病者判斷為非病者百分率(c/a+c) 100；假陰性率1靈敏度。40是 否陽性 a b陰性 c d第40頁2 特異度(Specificity, Sp)又稱真陰性率，是在金標(biāo)準(zhǔn)診療為“無病”例數(shù)中，經(jīng)診療試驗檢測為陰性例數(shù)百分比，將該試驗將實際無病人正確判為非患者百分比(d/b+d) 100 ；41是 否陽性 a b陰性 c d第41頁假陽性率(false positive rate，F(xiàn)P)又稱誤診率，是由金標(biāo)

10、準(zhǔn)診療為“無病”例數(shù)中，診療試驗結(jié)果為陽性百分比，即指實際無病而被該試驗錯誤地判斷為有病百分比 (b/b+d) 100 ；假陽性率1特異度。42是 否陽性 a b陰性 c d第42頁 某人應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）檢測血清中癌胚抗原（CEA）以篩檢結(jié)、直腸癌。應(yīng)用該篩檢試驗對部分結(jié)、直腸癌病人和正常人血清中CEA進(jìn)行檢測，結(jié)果以下表。43例如：第43頁結(jié)、直腸癌病人與正常人血清CEA測定結(jié)果CEA結(jié)、直腸癌病人正常人累計陽性14216陰性399102累計1710111844第44頁Se=14/17=82.35%Sp=99/101=98.02%假陰性率=1-Se=3/17=17.65%

11、假陽性率=1-Sp=2/101=1.98%45第45頁假陽性假陰性真陽性真陰性靈敏度與特異度關(guān)系第46頁靈敏度和特異度特點當(dāng)試驗方法和陽性標(biāo)準(zhǔn)固定時，每個診療試驗靈敏度和特異度是恒定。改變篩檢試驗正常和異常臨界點會影響靈敏度和特異度。Se高，Sp就降低，一樣， Sp高，Se就降低47第47頁選擇標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)假如疾病早期或及時診療將有利于病人治療和康復(fù)，漏診將會造成嚴(yán)重后果，并用現(xiàn)成治療方法，應(yīng)將試驗診療標(biāo)準(zhǔn)定在高靈敏度水平，盡可能把病人測出來48第48頁對于一些治療效果不理想疾病，而誤診將會對病人造成嚴(yán)重心理、生理和經(jīng)濟(jì)上影響，應(yīng)將標(biāo)準(zhǔn)定在高特異度水平，盡可能排除病人49第49頁當(dāng)靈敏度和特異度同

12、等主要時？選擇哪個指標(biāo)？可選約登指數(shù)似然比50第50頁3 正確診療指數(shù)（約登指數(shù)Youdens index, YI），綜合評價真實性指標(biāo)，反應(yīng)了診療試驗發(fā)覺病人與非病人總能力。 r 1（假陽性率假陰性率） （靈敏度特異度）1r值范圍在01之間。r越大，準(zhǔn)確性越高，試驗真實性越好。51第51頁4 似然比(likelihood ratio, LR)是同時反應(yīng)靈敏度和特異度復(fù)合指標(biāo)即篩檢或診療試驗中病例組出現(xiàn)某種檢驗結(jié)果概率與對照組中出現(xiàn)對應(yīng)結(jié)果概率之比。52第52頁陽性似然比(positive likehood ratio, LR)： 病人中出現(xiàn)某種檢測結(jié)果陽性概率是非病人多少倍53第53頁診療（

13、篩檢）試驗結(jié)果展現(xiàn)陽性時實際患病與不患病機(jī)會比，陽性似然比越大診療價值越高54第54頁陰性似然比(negative likehood ratio, -LR)： 篩檢試驗結(jié)果假陰性率與真陰性率之比55第55頁病人中出現(xiàn)某種檢測結(jié)果陰性概率是非病人多少倍，表示錯判陰性可能性是正確判斷陰性可能性倍數(shù)。-LR越小，診療價值越高56第56頁受試者工作特征曲線ROC曲線(receiver operator characteristic curve)，依據(jù)專業(yè)知識，對病例組和對照組測定結(jié)果進(jìn)行分析，確定測定值上下限、組距以及分界值，按選擇組距間隔列出累積頻數(shù)分布表，分別計算出全部分界值靈敏度，以靈敏度為縱坐

14、標(biāo)（真陽性率），1-特異度為橫坐標(biāo)（假陽性率），將全部分界值靈敏度和1-特異度對應(yīng)點連成曲線。57第57頁完美與無用ROC曲線真陽性率即靈敏度假陽性率 即1特異度機(jī)率線(chance line)(diagonal reference line)第58頁診療準(zhǔn)確度較低（0.9）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA0.938ROC曲線下面積（Area）與診療準(zhǔn)確度高低高 0.90-1.00 = excellent (A)中 0.80-0.90 = good (B) 0.70-0.80 = fair (C)低 0.60-0.70 = poor (D)

15、 0.50-0.60 = fail (F)第59頁60實例：采取骨髓診療作為金標(biāo)準(zhǔn)，對100例缺鐵性貧血疑似患者進(jìn)行確診，患該病者為異常組(34例)，未患該病者為正常組(66例)。為了考查紅細(xì)胞平均容積（MCV）診療缺鐵性貧血效果，測得每一個體MCV值以下：第60頁61表 紅細(xì)胞平均容積骨髓診療MCV結(jié)果正常組60666869717173747474767777777778787979808081818182828383838383838384848484858586868687888888898989909091919293939394949494969798100103異常組5258626

16、5676869717272737374757677777879808081818182838485858688889092第61頁實例：MCV診療缺鐵性貧血 連續(xù)性資料兩組頻率分布 0.3 0.2 0.100.10.20.3556065707580859095100105組段上限值異常組頻率正常組頻率第62頁實例SPSS輸入格式State Variable 骨髓診療Test Variable MCV結(jié)果0正常組1異常組Value of State Variable：1第63頁SPSSGraphsROC Curve界面假如試驗測量值越小患病可能性越大時應(yīng)改變默認(rèn)Options第64頁SPSS輸出

17、結(jié)果第65頁SPSS輸出結(jié)果第66頁SPSS輸出結(jié)果第67頁SPSS輸出結(jié)果第68頁69實例：某放射醫(yī)生將已知實際分類影像，按必定正常、可能正常、疑似異常、可能異常、必定異常，分別分為1、2、3、4、5五類。第69頁State VariableTest VariableFrequency Variable第70頁實例：放射醫(yī)生影像分類 單個有序分類資料兩組頻率分布-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.40.512345分類異常組頻率正常組頻率第71頁實例SPSS輸入格式State Variable 組別Test Variable 診療分類0正常組1異常組Value o

18、f State Variable：1第72頁SPSSGraphsROC Curve界面假如試驗測量值越小患病可能性越大時應(yīng)改變默認(rèn)Options在調(diào)用Graphs前，必須先用DataWeight Casesby: 頻數(shù)數(shù)據(jù)加權(quán)頻數(shù)第73頁圖 放射醫(yī)生影像分類ROC曲線0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPR雙正態(tài)機(jī)率線工作點第74頁ROC曲線小結(jié)ROC曲線反應(yīng)了靈敏度與特異度間平衡 (增加靈敏度將降低特異度；增加特異度將降低靈敏度)。 第75頁在ROC曲線空間，假如曲線沿著左邊線，然后沿著上邊線越緊密，則試驗準(zhǔn)確度越高。 在ROC曲線空間，假如曲線沿

19、著機(jī)會線（45度對角線）越緊密，則試驗準(zhǔn)確度越低。 76第76頁在診療界值（cutpoint）處正切線斜率就是該試驗值對應(yīng)陽性似然比（likelihood ratio，LR)。在ROC曲線空間左下角LR+最大，伴隨曲線從左下往右上方移動，LR+逐步減小。ROC曲線下面積是主要試驗準(zhǔn)確度指標(biāo)。 77第77頁 可靠性（reliability）又稱信度，指某一篩檢方法在相同條件下重復(fù)測量同一受試者時，所獲結(jié)果一致性。78（二 )可靠性第78頁影響原因:個體本身差異、測量儀器、試劑等試驗條件所致變異、觀察變異。79第79頁 評價指標(biāo)符合率Kappa值變異系數(shù)80第80頁 1 符合率（agreement

20、/consistency rate）假如試驗測量是陽性和陰性、正常與異常這么定性指標(biāo)，則用符合率來表示可靠性，符合率越高，可靠性越好81第81頁2 變異系數(shù)82假如試驗測量史諸如血壓、血糖等計量指標(biāo)，則可用變異系數(shù)來表示可靠性，變異系數(shù)越小，可靠性越好變異系數(shù)（測定值均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差/測定均數(shù)） 100第82頁 3 Kappa值83診療試驗一致性檢驗存在兩種情況（1）評價待評價診療試驗方法與金標(biāo)準(zhǔn)一致性第83頁84（2）評價兩種化驗方法對同一個樣本（化驗對象）化驗結(jié)果一致性、兩個醫(yī)務(wù)工作者對同一組病人診療結(jié)論一致性、同一醫(yī)務(wù)工作者對同一組病人前后進(jìn)行兩次觀察作出診療一致性等第84頁Kappa分析：考

21、慮了機(jī)遇原因?qū)σ恢滦杂绊?Kappa值=實際一致性/非機(jī)遇一致性85第85頁Kappa值 一致性強度 0.40較差0.400.75普通0.75很好86Kappa值判斷標(biāo)準(zhǔn) 第86頁兩位眼科醫(yī)生對100張眼底圖象診療結(jié)果87乙醫(yī)生甲醫(yī)生累計輕或無視網(wǎng)膜病中或重度視網(wǎng)膜病輕或無視網(wǎng)膜病46(a)10(b)56(r1)中或重度視網(wǎng)膜病12(c)32(d)44(r2)累計58(c1)42(c2)100(N)Kappa=N(a+d)-(r1c1+r2c2)/N2- (r1c1+r2c2=0.55第87頁篩檢（診療）試驗 患病情況 累計患者非患者+16580245-45730775累計2108101020

22、88某病患病情況與篩檢（診療）結(jié)果關(guān)系例第88頁89計算結(jié)果靈敏度=165/（165+45）100%=78.6%特異度=730/（80+730） 100% =90.1%正確指數(shù)=78.6%+90.1%-1=68.7%陽性似然比=78.6%/9.9%=7.94符合率=（165+730）/1020 100%=87.7%假陰性率=45/（165+45） 100%=21.4%假陽性率=80/（80+730） 100%=9.88Kappa指=0.65第89頁 從臨床實用價值角度來反應(yīng)試驗效益。評價指標(biāo)： 臨床診療價值預(yù)測值 生物學(xué)效果評價病死率、生存率 衛(wèi)生學(xué)經(jīng)濟(jì)效益成本90（三 ）篩檢試驗效益第90頁

23、1 臨床診療價值預(yù)測值（predictive value)：又稱診療價值，是試驗結(jié)果臨床診療價值評價主要指標(biāo)，從臨床實用價值角度來反應(yīng)試驗效益。91第91頁92醫(yī)生最關(guān)心問題： 1. 試驗陽性時患病概率多大？ 2. 試驗陰性時不患病概率多大？第92頁1 臨床診療價值預(yù)測值（predictive value)：陽性預(yù)測值PV(+)指診療試驗陽性結(jié)果中真正患有該病可能性(a/a+b) 100 93 是否陽性ab陰性cd第93頁陰性預(yù)測值PV(-)指診療試驗陰性結(jié)果中真正未患該病可能性(d/c+d) 100 94 是否陽性ab陰性cd第94頁靈敏度越高，陰性預(yù)測值越高特異度越高，陽性預(yù)測值越高與受檢

24、人群目標(biāo)疾病患病率（P）親密相關(guān) 第95頁2 生物學(xué)效果評價（1）病死率：病死率降低（2）生存率：普通可用1、3、5年或生存率96第96頁3 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益（1）成本效益分析(cost-benefit,CBA)：實施篩檢計劃投入總費用與其所取得經(jīng)濟(jì)效益比值，投入費用和經(jīng)濟(jì)效益均以貨幣單位來衡量97第97頁（2）成本效應(yīng)分析(cost-utility analysis,CUA)：是評定實施篩檢計劃投入費用與所取得生命質(zhì)量改進(jìn)之間關(guān)系98第98頁（3）成本-效果分析 (cost-effectiveness,CEA)：評定實施篩檢計劃投入費用與所取得生物學(xué)效果關(guān)系。效果是指經(jīng)過篩檢或診療試驗所取得社會效益，如發(fā)覺一例早期病人成本、延長一年壽命成本及降低一個殘疾成本等99第99頁選擇患病率高人群展開篩檢優(yōu)化試驗方法聯(lián)合試驗100第三節(jié) 提升試驗效率方法第100頁選擇患病率高人群，