臨床試驗中的不良事件應(yīng)如何處理

1、臨床試驗中不良事件應(yīng)怎樣處理匯報人：時間：3月第1頁第三章嚴(yán)重不良事件處理標(biāo)準(zhǔn)第二章不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第一章不良事件定義0103CONTENTS目 錄02第2頁不良事件（Adverse Event，AE）：指病人或臨床試驗受試者接收一個藥品后出現(xiàn)不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良事件定義有 3 個關(guān)鍵點：（1）不良事件是不良醫(yī)學(xué)事件，即需要判定為“不良”，而且是“醫(yī)學(xué)事件”；（2）不良事件發(fā)生在給予試驗用藥品之后，但臨床試驗中關(guān)注廣泛安全性信息，通常簽署知情同意書后即需要開始搜集不良醫(yī)學(xué)事件；（3）不良事件不一定與試驗藥品相關(guān)系，即不良事件與藥品不良反應(yīng)（adve

2、rse drug reaction，ADR）在概念上有區(qū)分第一章 不良事件定義第3頁嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：當(dāng)不良事件符合以下標(biāo)準(zhǔn)中任意一項或者多項時，判斷為嚴(yán)重不良事件：（1） 造成死亡：當(dāng)一個事件結(jié)果為“死亡”，則可明確作為嚴(yán)重不良事件進(jìn)行統(tǒng)計和匯報；（2）危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時患者已經(jīng)處于死亡危險中，并不是指假設(shè)該不良事件假如更嚴(yán)重可能造成死亡；（3）造成住院或住院時間延長：需明確造成該情況原因是因為不良事件所致，而非因擇期手術(shù)非醫(yī)療原因等造成入院；（4）造成永久或顯著殘疾或功效障礙；（5）后代先天異?；蛑禄菏茉囌吆蟠嬖谙忍飚惓?/p>

3、和畸形等；（6）其它主要醫(yī)學(xué)事件：這些不良事件可能沒有立刻威脅生命或者造成死亡，但可能危害患者或者可能造成需要干預(yù)性辦法來預(yù)防上述結(jié)果發(fā)生，需要基于醫(yī)學(xué)科學(xué)判斷來決定第一章 不良事件定義第4頁在不良事件和嚴(yán)重不良事件搜集與評價過程中，需要明確不良事件名稱對事件進(jìn)行描述確定事件起止時間，判斷事件嚴(yán)重程度以及進(jìn)行評價等不良事件名稱確實定：不良事件名稱應(yīng)該是醫(yī)學(xué)術(shù)語，應(yīng)優(yōu)先使用醫(yī)學(xué)診療如無法明確診療，則使用癥狀/體征當(dāng)后期診療明確時，對統(tǒng)計進(jìn)行更新，以診療取代之前癥狀/體征在確定不良事件名稱時，應(yīng)確保每個不良事件名稱由單一事件組成，一個診療體 征/癥狀就是一個不良事件。所以，當(dāng)受試者出現(xiàn)“上吐下瀉”

4、癥狀，統(tǒng)計其不良事件名稱時，應(yīng)統(tǒng)計為兩個不良事件，如（1）腹瀉和（2）嘔吐，不應(yīng)將兩個癥狀統(tǒng)計為一個“腹瀉和嘔吐”第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第5頁不良事件開始時間：不一樣研究方案對不良事件發(fā)生時間界定可能不一樣在研究開始前，與申辦方溝通，確保了解申辦方判斷標(biāo)準(zhǔn)有研究以不良事件“疾病診療時間”為準(zhǔn)，但以“出現(xiàn)癥狀時間”作為不良事件開始時間更多見從安全性評價保守標(biāo)準(zhǔn)出發(fā)，以“出現(xiàn)癥狀時間”作為開始時間更不易遺漏安全信息或低估安全隱患依據(jù)以上原理，由不良事件進(jìn)展為嚴(yán)重不良事件者，其嚴(yán)重不良事件發(fā)生時間能夠從不良事件發(fā)生時間開始計算，也有研究以不良事件升級為嚴(yán)重不良事件日期開始作為嚴(yán)

5、重不良事件發(fā)生時間，時間判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該在方案中統(tǒng)計清楚第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第6頁不良事件隨訪：應(yīng)依據(jù)不良事件嚴(yán)重程度診療常規(guī)和試驗方案要求來確定隨訪頻次假如此次訪視未結(jié)束不良事件，應(yīng)在下次訪視時再次問詢及統(tǒng)計；如有合并用藥，應(yīng)搜集并統(tǒng)計；如在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行診治者，應(yīng)盡可能搜集當(dāng)?shù)蒯t(yī)院處理統(tǒng)計和用藥信息詳細(xì)要求應(yīng)符合所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān) SOP 要求不良事件結(jié)束時間：應(yīng)以不良事件痊愈狀態(tài)穩(wěn)定得到合了解釋受試者失訪作為不良事件結(jié)束時間。時間應(yīng)盡可能準(zhǔn)確到年月日，如信息搜集不全，也應(yīng)詳細(xì)到年月如受試者死亡時，未搜集到結(jié)束時間且并非造成死亡直接原因不良事件依然連續(xù)，則該不良事件結(jié)束時間

6、應(yīng)空缺，狀態(tài)為“連續(xù)”如判斷為造成“死亡”直接或主要原因不良事件，結(jié)束時間為受試者死亡時間第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第7頁不良事件轉(zhuǎn)歸：事件結(jié)果可有以下狀態(tài)：已恢復(fù)/痊愈；連續(xù)；未恢復(fù)/未痊愈；恢復(fù)/痊愈有后遺癥；死亡；未知不良事件合并用藥：用于治療不良事件合并用藥應(yīng)在原始病歷中表達(dá)，藥品名稱和使用情況需統(tǒng)計清楚（如起止時間劑量給藥路徑用藥頻次），提議注明該合并用藥是用于治療某個特定不良事件/嚴(yán)重不良事件；如其它情況合并用藥，如臨床常規(guī)診療輔助需要，則用途記為“臨床常規(guī)用”，以明確和區(qū)分。不良事件嚴(yán)重程度：不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)試驗方案所附標(biāo)準(zhǔn)，慣用有 WHO，NCI CTC

7、 AE或?qū)I(yè)特定標(biāo)準(zhǔn)等普通分為：輕中重或 NCI CTC 1-5 級第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第8頁不良事件/嚴(yán)重不良事件統(tǒng)計與描述：統(tǒng)計和描述不良事件信息最少應(yīng)包含六要素：名稱起始時間終止時間或結(jié)局嚴(yán)重程度相關(guān)性合并用藥統(tǒng)計和描述嚴(yán)重不良事件應(yīng)遵照標(biāo)準(zhǔn)：（1）完整性：在原始病歷描述中，應(yīng)包含但不限于試驗和患者基本信息試驗藥品使用情況、不良事件發(fā)生情況，針對不良事件采取治療辦法，對試驗藥品采取辦法，不良事件結(jié)局，因果關(guān)系判斷及依據(jù)合并用藥等；（2）一致性：在嚴(yán)重不良事件匯報表中，除按表格要求填寫外，鑒于隱私保護(hù)，不可出現(xiàn)受試者身份識別信息，其余內(nèi)容應(yīng)與原始病歷統(tǒng)計相一致；（3

8、）易讀性：對于醫(yī)學(xué)術(shù)語等應(yīng)盡可能防止使用縮寫，降低歧義。第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第9頁不良事件/嚴(yán)重不良事件因果關(guān)系（Causality）判斷：因果關(guān)系判斷應(yīng)由授權(quán)臨床醫(yī)生完成，除做出是否與研究藥品有因果關(guān)系判斷外，還需盡可能說明判斷依據(jù) 當(dāng)事件程度加重或組成嚴(yán)重不良事件時，主要研究者或幫助研究者應(yīng)負(fù)擔(dān)因果關(guān)系判斷主要職責(zé)，并在醫(yī)療統(tǒng)計中表達(dá)工作，必要時組織相關(guān)專業(yè)醫(yī)護(hù)人員會診、判斷判斷不良事件是否與藥品有因果關(guān)系，可從以下幾點考慮：（1）與用藥是否有先后關(guān)系?（2）所出現(xiàn)癥狀體征是否可由此藥品本身作用機(jī)理或代謝成份作用引發(fā)?（3）減量或停藥后，癥狀/體征是否減輕好轉(zhuǎn)?（4

9、）再次用藥后，癥狀/體征是否復(fù)現(xiàn)或加重? （5）類似情況是否已經(jīng)有國內(nèi)外文件報道? （6）能否用患者伴隨疾病或其它原因解釋?第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第10頁因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)：5 條不良反應(yīng)分析內(nèi)容（并參考表1）（1）用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)有沒有合理時間次序；（2）反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)類型；（3）停藥或減量后反應(yīng)減輕或消失；（4）再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)一樣反應(yīng)；（5）反應(yīng)是否可用合并藥品作用患者病情進(jìn)展或其它治療辦法等解釋第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第11頁 第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第12頁因果關(guān)系判斷結(jié)果：為確保判斷結(jié)果客觀

10、性，給予研究者充分判斷空間，提議在創(chuàng)新藥品臨床試驗中盡可能采取七分法或五分法 （1）七分法：必定很可能可能可疑不相關(guān)待評價無法評價/判斷（2）五分法：必定相關(guān)很可能相關(guān)可能相關(guān)可能無關(guān)不相關(guān)第二章 不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集統(tǒng)計及描述第13頁嚴(yán)重不良事件處理標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)一個嚴(yán)重不良事件發(fā)生時，通常處理標(biāo)準(zhǔn)以下：（1）首先應(yīng)確保受試者得到及時適當(dāng)臨床診治；（2）其次主動搜集相關(guān)資料，比如醫(yī)療統(tǒng)計和檢驗結(jié)果，方便準(zhǔn)確和及時填寫嚴(yán)重不良事件匯報，并向相關(guān)部門上報；（3）確保匯報與原始統(tǒng)計CRF 以及其它試驗統(tǒng)計一致確保嚴(yán)重不良事件起止日期和主要事件描述與CRF 和其它試驗文件一致合并用藥統(tǒng)計，如藥品名稱

11、和使用（起止日期劑量路徑頻次）描述，也應(yīng)是一致；（4）即使信息可能不完整或者不確定也不要延遲提交匯報，當(dāng)取得更多信息時，能夠隨訪匯報方式進(jìn)行補(bǔ)充或修訂，應(yīng)連續(xù)搜集和統(tǒng)計相關(guān)信息直到匯報期結(jié)束第三章 嚴(yán)重不良事件處理標(biāo)準(zhǔn)第14頁不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪時限：不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集和隨訪應(yīng)首先遵照研究方案要求，申辦者需要依照法規(guī)要求制訂其隨訪詳細(xì)時間及內(nèi)容要求研究者是不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集隨訪第一責(zé)任人，應(yīng)隨訪至事件結(jié)束狀態(tài)穩(wěn)定得到合了解釋失訪或死亡；應(yīng)依據(jù)申辦方要求及時提供隨訪信息，而申辦方在搜集匯報不良事件/嚴(yán)重不良事件和管理安全信息數(shù)據(jù)庫等方面也是主要責(zé)任方第三章 嚴(yán)重不良事件處理

12、標(biāo)準(zhǔn)第15頁不良事件/嚴(yán)重不良事件搜集起點：從不良事件/嚴(yán)重不良事件定義而言，使用試驗藥品之后發(fā)生不良醫(yī)學(xué)事件才稱之為“不良事件/嚴(yán)重不良事件”但基于臨床試驗“安全信息”搜集目標(biāo)而言，一旦簽署知情同意書后發(fā)生不良醫(yī)學(xué)事件均應(yīng)被搜集統(tǒng)計第三章 嚴(yán)重不良事件處理標(biāo)準(zhǔn)第16頁不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪終點：研究期間每個不良事件/嚴(yán)重不良事件均要進(jìn)行跟蹤隨訪（1）以監(jiān)測安全性為目標(biāo)治療后隨訪期連續(xù)時間，應(yīng)基于研究藥品已知藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征；（2）在缺乏明確遲發(fā)性毒性或安全性推測情況下，對于起效快速和消除半衰期相對較短藥品，通常推薦隨訪期至最終一次給藥后最少五個半衰期；（3）對于半衰期尤其長或伴有已知或可疑遲發(fā)性毒性藥品，應(yīng)確保有更長治療后觀察期第三章 嚴(yán)重不良事件處理標(biāo)準(zhǔn)第17頁不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪終點：研究期間每個不良事件/嚴(yán)重不良事件均要進(jìn)行跟蹤隨訪（1）以監(jiān)測安全性為目標(biāo)治療后隨訪期連續(xù)時間，應(yīng)基于研究藥品已知藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征；（2）在缺乏明確遲發(fā)性毒性或安全性推測情況下，對于起效快速和消除半衰期相對較短藥品，通常推薦隨訪期至最終一次給