抗老年癡呆藥精講

1、第九章 抗老年性癡呆藥中藥學院藥理學教研室 廣州中醫(yī)藥大學第1頁目要求：掌握抗老年性癡呆藥品分類和各類代表藥品作用和機制、應用、不良反應。熟悉其它藥品作用、應用、不良反應。了解抗老年性癡呆產生病因。 第2頁第一節(jié) 概 論 癡呆是一個綜合癥，為一個后天取得性智能障礙。是指意識清楚病人，因為大腦器質性或代謝性病變造成連續(xù)性、進行性智能衰退。 第3頁第一節(jié) 概 論癡呆通常表現(xiàn)為一組癥候群，普通含有慢性或進行性特點，出現(xiàn)各種腦高級皮質功效紊亂，其中包含：記憶、思維、定向、了解、計算、學習能力、語言和判斷功效等。偶然以情緒控制失常和社會行為異常為前驅癥狀。第4頁第一節(jié) 概 論老年性癡呆：65歲以上老年人

2、患有癡呆主要有阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3-，確診后平均存活，先有精神死亡，繼之肉體死亡。第5頁全球各地域癡呆患病率美國前總統(tǒng)里根因患老年性癡呆而死亡。預計到，一對夫妻贍養(yǎng)4位80歲以上老人中，可能就有一位是老年性癡呆患者。 第6頁第7頁AD概念和歷史AD是一個伴有認知，行為和功效失常進行性神經變性疾病,是老年癡呆一個最常見形式。19由德國神經病理學家AloisAlzheimer最先描述。第8頁AD癥狀早期癥狀常因輕微，易被輕視，貽誤最正確治療時間A.記憶：記憶力減退；時間和定向力減退；思維和判斷力減退。B.行為：喪失主動性，缺乏生活和工作熱情；情緒冷淡或變得易于擔心

3、和激動C.日常生活能力：需要更長時間完成以前能勝任工作和家務第9頁AD癥狀晚期表現(xiàn)早期沒有得到有效治療和護理，病情將很快進展至晚期A.記憶：記不清家人和鏡子中自己；不能寫出自己名字，不會簡單加減法；不能用語言進行溝通。B.行為：身體出現(xiàn)抽搐，伴有吞咽困難及肢體僵硬，最終將臥床不起；穿衣吃飯等行為十分異常。C.日常生活能力：幾乎完全喪失生活自理能力：自己不能控制大小便。第10頁AD形態(tài)學特征頭顱大小 頭部較大老年人患老年癡呆癥可能性要小于頭部較小老年人。大腦皮層改變 通常認為，皮層萎縮是AD患者主要特征，可能造成AD患者腦重量有所減輕，皮層萎縮主要發(fā)生在學習和記憶處理區(qū)，這種萎縮主要是由皮層突觸

4、降低和神經元死亡所引發(fā)。第11頁AD形態(tài)學特征另外，AD 患者皮層中發(fā)生退行性病變神經元往往顯示出升高氧化損傷，降低能量代謝水平和紊亂細胞鈣穩(wěn)態(tài)，如圖 1-6所表示，正子斷層掃描（PET scan）顯示正常人較 AD 患者含有較高水平葡萄糖吸收（紅色，黃色表示）。第12頁PET scan 掃描對照圖第13頁AD其它形態(tài)改變從AD患者腦組織中分離出染色質有“異染色質化”，而且對神經元內片斷和神經膠質細胞研究顯示，這種異染色質在神經元和膠質細胞內部都能夠發(fā)生。另外AD患者中還出現(xiàn)樹突皺縮，包含樹突側棘降低和軸索體、樹突頂端開始部分及較大樹突分枝處不規(guī)則改變等現(xiàn)象。第14頁AD病理生理 1、AD神經

5、病理淀粉斑和神經纖維纏結 AD兩個主要神經病理特征是血管及細胞外淀粉斑（senile plaque,SP）和神經元內神經纖維纏結（neurofibril tangles,NET）。 腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴充。SP和NET大量出現(xiàn)于大腦皮層中，是診療AD兩個主要依據。 第15頁AD病理生理 淀粉斑中央關鍵是由40-42/43個氨基酸組成淀粉樣肽（A）,外圍是星形膠質細胞、小膠質細胞和包含雙股螺旋纖維軸索。淀粉斑沉積可引發(fā)淀粉樣血管病變。神經纖維纏結是由tau蛋白異常磷酸化產生雙股螺旋纖維所組成。這些纖維存在擾亂了細胞內正常物質轉運并造成細胞死亡。第16頁淀粉樣級聯(lián)假說盡管AD病

6、因至今依然不是尤其清楚，但“淀粉樣級聯(lián)假說”在AD發(fā)病機理中占據著主要地位。該假說認為A在開啟AD病原級聯(lián)反應方面處于中心地位，因為A在大腦內去除速率小于其產生速率而造成其在大腦內沉積是AD相關病理，包含神經纖維纏結，突觸缺失和神經細胞死亡主要發(fā)病機制。 第17頁AD病理生理 2、神經化學 AD患者腦部乙酰膽堿酯酶膽堿乙酰轉移酶和 Ach合成、釋放、攝取等功效有不一樣程度損害。另外，AD患者腦中亦有其它神經遞質降低，包含NE、5-HT、Glu等。病人出現(xiàn)記憶損害一個原因是他們大腦中乙酰膽堿水平顯著降低，而這種化學“信使”降低妨礙了信息傳遞如ACHEI，它能降低Ache分解，保持足夠數(shù)量Ache

7、參加大腦記憶和學習等認知功效活動，從而改進病臨床癥狀、行為障礙和整體功效。第18頁AD病理生理 3、AD分子遺傳學已發(fā)覺AD發(fā)病與遺傳原因相關。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群3倍。近年發(fā)覺，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，另外，ApoE基因是老年型AD主要危險基因。第19頁AD病理生理：傳染學說：朊病毒感染鋁中毒學說：流行病學調查顯示，長久接觸或高鋁飲食者，AD發(fā)病率顯著提升自由基學說：活性氧簇產生可造成線粒體功效障礙，激活細胞死亡程序、脂質氧化，并可擾亂細胞膜。這種氧化損傷機制為AD病人中抗氧化劑應用奠定了基礎。第

8、20頁AD病理生理：炎癥學說：-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠質細胞，經過炎性機制加速細胞死亡 鈣超載學說：細胞內Ca2+濃度升高，造成神經細胞功效紊亂。代謝紊亂：可能與膽固醇代謝紊亂相關。流行病學調查研究發(fā)覺高膽固醇血癥是老年性癡呆發(fā)病早期危險因子，服用降膽固醇藥品可降低老年性癡呆發(fā)病。 第21頁AD能夠治療嗎？預防為主非藥品治療藥品治療在中國，一個老年性癡呆病人一個月僅藥費支出達900元，在美、歐國家每個病人每年費用高達1萬多美金。 第22頁AD治療非藥品治療 患者、照料者、看護人員醫(yī)藥常識教育。對患者進行心理治療和認知行為治療。盡可能針對病因進行治療、主動識別和控制各種危險原因 腦血管病

9、、腦外傷、炎癥、腦積水及系統(tǒng)疾病等。精神、行為異常干預治療合并癥和伴隨疾病康復訓練 第23頁AD治療藥品治療（一） 膽堿能系統(tǒng)功效改進藥:AchE抑制藥（多奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲）腦代謝改進藥：麥角堿類腦細胞保護藥：吡拉西坦（腦復康）抗炎藥：非甾體類、糖皮質激素鈣通道拮抗藥：尼莫地平第24頁AD治療藥品治療（二） 抗氧化劑：維生素E、SOD激素替換藥品：雌激素神經營養(yǎng)因子：神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）其它：胞磷膽堿、腦活素中藥：何首烏、人參、枸杞子第25頁血管性癡呆（VD）各種腦血管疾病引發(fā)腦功效障礙而產生取得性智能損害綜合征。血管原因：血管本身病變：腦內血管（頸

10、A、椎基底A）顱外大血管及心臟病變：間接影響腦內血管供 血不足第26頁血管性癡呆（VD）病理改變： A梗死、皮質下白質腦病、腔隙性腦梗死、層性壞死、顆粒性萎縮、海馬梗死等。治療：控制血管性危險原因：高血壓、高血糖、脂質異常、肥胖等。防治再發(fā)生缺血性梗死第27頁/10/10AD動物模型AD主要表現(xiàn)為認知功效障礙（學習、記憶、思維）把學習和記憶障礙動物模型作為AD模型第28頁/10/10AD動物模型一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型：1、穹窿海馬傘損害試驗：手術損傷基底前腦-海馬膽堿能投射，模擬AD前腦膽堿能體統(tǒng)損害?；浊澳X組織切片顯示Ach能神經元，海馬內Ach能纖維，迷宮測試顯示大鼠獲取和記憶能力。

11、第29頁/10/10AD動物模型一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型：2、免疫毒素切除基底前腦膽堿能細胞試驗：免疫毒素192-IgG-SAP選擇性破壞基底前腦膽堿細胞，留下其它細胞?；浊澳X組織切片顯示基底前腦膽堿能細胞絕大多數(shù)丟失，迷宮測試顯示大鼠學習記憶能力。第30頁/10/10AD動物模型一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型：3、-淀粉樣多肽或-淀粉樣蛋白誘發(fā)AD-淀粉樣蛋白是AD患者老年斑組成成份之一，與AD病理形成關系親密。皮層和海馬中有-淀粉樣蛋白沉積，海馬神經元壞死和缺失。第31頁/10/10AD動物模型二、鋁復制AD模型：大鼠喂食氯化鋁飼料，小鼠腹腔注射氯化鋁，出現(xiàn)學習記憶障礙和AD病理改變。家兔

12、腦內注射鋁可產生神經纖維纏結和學習障礙。貓腦內注射鋁可產生記憶缺失和行為異常。第32頁/10/10AD動物模型三、轉基因動物模型：遺傳易感性是AD主要病因之一，與遺傳易感性相關基因位點-APP、ApoE、S182基因。該模型模擬了AD樣神經病理學特征：細胞外A沉積、神經膠質增生、腦區(qū)特異性突觸密度喪失。第33頁/10/10AD動物模型四、自然衰老動物模型：自然衰老認知障礙大鼠模型：平均壽命30M大鼠。衰老非靈長類（猴）：羅猴平均壽命35歲，10歲以上羅猴開始出現(xiàn)認知記憶能力減退。第34頁/10/10AD動物模型五、衰老加速小鼠模型：SAMP系列在青年期就出現(xiàn)老化現(xiàn)象，而且壽命顯著縮短。SAMP

13、8廣泛用于學習記憶功效及促智藥品研究。第35頁/10/10AD動物模型六、本身免疫癡呆模型：免疫反應參加AD發(fā)病。從動物膽堿能神經組織中提取高分子量神經絲蛋白（NF-H）作為抗原對動物免疫，致神經元損傷，建立模型。第36頁/10/10VD動物模型1、自發(fā)血管性癡呆模型：高血壓腦中風自發(fā)大鼠可形成多發(fā)性血栓性腦梗塞。病檢存在腦梗塞灶。第37頁VD動物模型2、慢性缺血癡呆模型：老年大鼠（14-16M）電凝器燒灼閉塞一側椎動脈和結扎頸總動脈，致腦供血不足。研究混合性老年癡呆發(fā)病機制和藥品治療研究。灌注成像儀監(jiān)測大鼠腦缺血第38頁/10/10VD動物模型3、腦缺血再灌注模型：小鼠雙側頸總動脈缺血再灌注

14、。大鼠全腦重復缺血再灌注。0.24mm栓線阻斷大鼠MCA1h再灌注24hTTC第39頁/10/10VD動物模型4、凝閉大腦中動脈模型：5、多發(fā)性腦梗塞模型：左心室注射液體石蠟染色第40頁/10/10第二節(jié) 治療老年性癡呆癥藥膽堿能系統(tǒng)功效改進藥補充Ach前體藥品：膽堿、卵磷脂膽堿酯酶抑制藥：毒扁豆堿、加蘭他敏、多奈哌齊M受體激動藥：占諾美林第41頁膽堿能系統(tǒng)功效改進藥補充Ach前體藥品膽堿卵磷脂臨床試驗顯示只對部分患者有效+乙酰輔酶AAchEAch第42頁膽堿酯酶: 真性膽堿酯酶也稱乙酰膽堿酯酶（AChE) 膽堿能神經元、神經肌肉接頭、紅細胞和一些組織 水解Ach所必需酶 假性膽堿酯酶 血漿、

15、肝、腎、腸、和神經膠質細胞 水解其它酯類，如琥珀膽堿膽堿酯酶抑制藥第43頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine ） 從非洲毒扁豆種子中提出生物堿， 水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，療效減弱 刺激性大第44頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine ）【體內過程】口服和注射均易吸收，口服首過效應顯著體內分布廣泛，易透過血腦屏障大部分被膽堿酯酶水解，小部分經尿液排泄第45頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine ）【藥理作用及機制】易逆性抗膽堿酯酶，Ach水解1、眼睛：類似于毛果蕓香堿，但作用強而持久， 縮瞳，眼內壓降低，調整痙攣。第46頁1.對眼睛作用(1)縮瞳

16、 虹膜瞳孔括約肌上M受體興奮，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。第47頁(2)降低眼內壓房水產生及回流第48頁(3)調整痙攣 睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物含糊稱調整痙攣。 1.對眼睛作用第49頁第50頁膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿（依色林,eserine ）【藥理作用】2、吸收作用：可產生類似AchM、N樣作用。胃腸道、支氣管平滑?。号d奮腺體分泌：增加心血管系統(tǒng)：心率先快后慢，血壓先降后升骨骼?。阂l(fā)肌束顫動中樞：先興奮后抑制第51頁毒扁豆堿（依色林,eserine ）【臨床應用】 AD：短期可改進記憶，長久改進行為，副作 用大

17、，不宜長久使用 青光眼：單獨或和毛果蕓香堿適用 抗膽堿藥中毒：可經過血腦屏障膽堿酯酶抑制藥第52頁毒扁豆堿（依色林,eserine ）【不良反應】 治療青光眼時局部刺激性大，引發(fā)睫狀肌收縮 頭痛 對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大 易經過血腦屏障，小劑量興奮，大劑量抑制膽堿酯酶抑制藥第53頁膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)體內過程：口服或注射，口服首過效應顯著，脂溶性高，易經過血腦屏障，主要在肝臟代謝。第54頁藥理作用及臨床應用： 當前最有效AD治療藥，多與卵磷脂適用。作用特點： 同時抑制血漿和組織中AChE（可逆性）而增加ACh含量；促進腦對葡萄糖利用，改進學習記憶能力。膽堿酯酶抑

18、制藥他克林（tacrine)第55頁不良反應： 普通不良反應：胃腸道、多汗、眩暈、共濟失調，與劑量相關。 常見肝毒性：定時檢驗肝功效 大劑量膽堿綜合癥膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)第56頁藥品相互作用： 香煙中主要成份（肝藥酶誘導劑）血漿 濃度 西米替丁(肝藥酶抑制劑)血漿濃度 與磷脂類適用增效膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)第57頁膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏（galanthamine）特點： 易透過血腦屏障 對RBC和腦組織中AchE抑制作用有很好相關性，為其臨床用藥提供了監(jiān)測伎倆。第58頁膽堿酯酶抑制藥加蘭他敏【藥理作用及機制】選擇性抑制神經元和RBC中AchE，使Ach水解第5

19、9頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）第二代抗AchE藥體內過程： 口服易吸收 與血漿蛋白結合率高 肝臟代謝，約15%可被腸道重吸收第60頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）作用及機制： 可逆性抑制AchE，使Ach水解 對中樞AchE抑制較他克林特異性高，毒性較之低第61頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）應用： AD：輕中度，可改進認知功效 腦外傷所致記憶障礙第62頁膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil,安理申）不良反應及注意事項 迷走神經樣作用：遲緩性心律失常者注意 胃液分泌，有潰瘍病史、適用非甾體抗炎藥注意 擬膽堿作用：哮喘、

20、阻塞性肺病史慎用第63頁石杉堿甲（huperzine A，哈伯因）從天然植物千層塔中提取一個生物堿膽堿酯酶抑制藥【體內過程】 口服吸收快而完全 血漿蛋白結合率低，主要分布肝腎腦中 腎臟排泄原形和代謝產物第64頁石杉堿甲（huperzine A，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【作用及機制】 可逆性、高選擇性抑制真性AchE，使Ach水解，改進記憶及精神狀態(tài) 減輕自由基對局部神經損害改進中樞神經傳導功效第65頁石杉堿甲（huperzine A，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【特點】 胃腸吸收良好，安全、穩(wěn)定 對真性AchE選擇性高，兼含有中樞和外周治療作 用，有效時間長 作用較毒扁豆堿強，毒性較之低第66頁石杉堿

21、甲（huperzine A，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【應用】 AD：改進記憶和認知能力 其它：腦血管病、外周血管阻塞性疾病、器質性精神障礙、糖尿病神經病變等。第67頁石杉堿甲（huperzine A，哈伯因）膽堿酯酶抑制藥【不良反應】 較低：少數(shù)出現(xiàn)耳鳴、出汗、肌束震顫、腹痛，個別出現(xiàn)縮瞳、嘔吐、心率改變、嗜睡等過量：胃腸道癥狀、頭暈、出汗等。降低劑量第68頁膽堿酯酶抑制藥黃皮酰胺（clausenamide）從蕓香科植物黃皮葉中分離提取【作用】 抗急性腦缺氧腦內Ach含量 提升突觸效能、增強新突觸形成 增加苔狀神經纖維末梢發(fā)芽數(shù)和腦內蛋白質合成 去除氧自由基，抗神經細胞凋亡第69頁M受體激動藥：

22、選擇性M1受體激動藥治療AD最有前途路徑之一原因： AD主要發(fā)病機制之一A在腦內沉積及產生毒性作用 A使突觸前Ach神經退變，反過來促進A產生和tau蛋白過分磷酸化，形成惡性循環(huán)。 擬膽堿藥補充腦內Ach神經功效打破這一惡性循環(huán) 病變過程中M1受體數(shù)目改變不大第70頁M受體激動藥作用： 賠償膽堿能神經功效 調整淀粉樣前體蛋白代謝 降低tau蛋白過分磷酸化 遲緩下調AD病人大腦神經元變性過程 對A神經毒性有保護作用 阻止由A所誘導細胞凋亡第71頁M受體激動藥 M1受體選擇性激動劑 口服易吸收，易經過血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取率較高 臨床試驗表明可顯著改進AD患者認知功效和行為功效占諾美林（x

23、anomeline）第72頁M受體激動藥 M受體部分激動劑，M1=M2 口服易吸收，易經過血腦屏障，作用時間長 增強中樞膽堿能活性，改進AD患者認知功效 外周膽堿能副作用鹽酸米諾美林（Ru35926）第73頁腦代謝改進藥【作用】 促進腦細胞對氨基酸、磷脂、GS利用：各種原因致腦缺血缺氧時，出當代謝障礙，引發(fā)細胞損傷，神經元變性、壞死。 增強記憶力 增強AD病人反應性和興奮性第74頁腦代謝改進藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）麥角堿四氫衍生物【作用及應用】 抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，增加腦血流量、腦供氧和能量代謝 促進腦細胞內蛋白質合成，恢復神經元正常功效，改進學習、記憶等能力第

24、75頁腦代謝改進藥麥角溴煙脂（nicergoline，腦通）麥角堿四氫衍生物【作用及應用】 刺激DA傳遞功效，改進精神和情緒異常 改進血流動力學，促進腦循環(huán) 腦動脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等第76頁腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）GABA同類物【體內過程】 口服易吸收 分布到大部分組織器官，易透過血腦屏障和胎盤屏障 幾乎以原形經腎排泄第77頁腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）GABA同類物【作用及機制】 直接作用于大腦皮層，GABA，改進神經傳遞功效，促進信息傳遞 促進腦組織蛋白質合成，ATP/ADP比值，腦血管阻力，保護缺氧 促膽堿合成

25、、促多巴胺釋放第78頁腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）GABA同類物【應用】 用于AD：改進輕中度AD患者認知能力，提升智能。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥品或CO中毒引發(fā)記憶障礙。 試用于鐮刀狀紅細胞貧血、肌痙攣第79頁腦細胞保護藥吡拉西坦（Piracetam，腦復康、酰氨吡酮）GABA同類物【不良反應及注意事項】 毒性低，副作用較少，個別出現(xiàn)口干、食欲，記憶思維，停藥后可消失 孕婦、新生兒、腎功效不良者禁用：易透過胎盤屏障，原形經腎排泄。第80頁腦細胞保護藥茴拉西坦（aniracetam）-內酰胺類腦功效改進藥【體內過程】 口服吸收快，維持時間短 易透

26、過血腦屏障 肝臟代謝，腎排泄第81頁腦細胞保護藥【作用及機制】 選擇性作用于大腦系統(tǒng)，促進改進大腦記憶功效 擬膽堿作用，使對Ach合成釋放過程抑制得到恢復，促進腦代謝，提升記憶功效 改進突觸傳遞茴拉西坦（aniracetam）-內酰胺類腦功效改進藥第82頁腦細胞保護藥【應用】 AD、腦血管后遺癥所致行為和功效障礙 中老年基礎記憶減退、焦慮不安及抑郁情緒 腦梗塞后遺癥所致癡呆茴拉西坦（aniracetam）-內酰胺類腦功效改進藥第83頁腦細胞保護藥【作用及應用】 改進學習、記憶能力大腦皮質和海馬部位Ach運轉，有利于對膽堿攝取親和力 應用于思維、記憶減退，與年紀相關輕中度思維障礙，AD療效顯著奧

27、拉西坦（oxiracetam）-內酰胺類腦功效改進藥第84頁抗炎藥炎癥學說：-淀粉樣蛋白同時能激活補體、小膠質細胞，經過炎性機制加速細胞死亡 ，AD主要病理改變之一是老年斑，老年斑形成有炎癥反應參加。藥品：非甾體類抗炎藥、糖皮質激素第85頁非甾體類抗炎藥 經過抑制環(huán)加氧酶（COX)而抑制前列腺素(PGs)合成,從而緩解或消除PGs致痛、致熱和致炎作用。第86頁Cox-1(結構型)和Cox-2(誘導型)第87頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）非選擇性COX抑制劑【作用及應用】 解熱鎮(zhèn)痛：有較強解熱、鎮(zhèn)痛作用（慣用劑量0.5g） 用于感冒發(fā)燒，增強散熱過程、使發(fā)燒者體溫降低到正

28、常，而對正常體溫沒有影響。 用于輕、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經痛、痛經等。第88頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）非選擇性COX抑制劑【作用及應用】 抗風濕：大劑量有較強抗炎、抗風濕作用，可使急性風濕熱患者1-2天內退熱，關節(jié)紅腫疼痛緩解。 能顯著減輕風濕性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎炎癥和疼痛。亦可用于判別診療急性風濕熱。第89頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）非選擇性COX抑制劑【作用及應用】 抗血栓形成：抗血小板聚集影響血栓形成(小劑量)，主要是抑制TXA2生成-臨床用于血栓預防。 小劑量(40mg/日)即顯著降低TXA2而對P

29、GI2沒有影響。用以防治冠心病及術后血栓形成等血小板高聚集性疾病。第90頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）非選擇性COX抑制劑【作用及應用】 其它：腦內COX-2過表示與AD相關，可試用100mg/日治療。 血中TXA2/PGI2比值增高與妊娠高血壓和先兆子癇相關，亦可試用40100mg/日防治。第91頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）非選擇性COX抑制劑【不良反應】 胃腸道反應：惡心、嘔吐，胃潰瘍、無痛性胃出血。 凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。過敏反應: 蕁麻疹和血管神經性水腫，罕見“阿司匹林哮喘”：白三烯相對升高。第92

30、頁非甾體類抗炎藥阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）非選擇性COX抑制劑【不良反應】 水楊酸反應：過量（5g/d)可致中毒：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴重者可出現(xiàn)過分呼吸、酸堿平衡失調，甚至精神錯亂。 需馬上停藥，并施行各種對癥治療，輸氧、給維生素K、靜滴碳酸氫鈉。 瑞夷綜合征：嚴重肝損害和腦病。罕見（患病毒感染性發(fā)燒兒童和青少年）第93頁非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）選擇性COX-2抑制劑【特點】口服易吸收，T1/2長，qd。選擇性抑制COX-2，胃腸反應小，無腎毒性第94頁非甾體類抗炎藥美洛昔康（meloxicam，麥安）選擇性COX-2抑制劑【作用

31、及應用】選擇性抑制COX-2過表示預防AD抗炎：風濕、類風濕關節(jié)炎解熱鎮(zhèn)痛第95頁糖皮質激素腎上腺皮質： 球狀帶：鹽皮質激素 束狀帶：糖皮質激素 網狀帶：性激素第96頁【生理效應】糖代謝（carbohydrate metabolism） 1）促進糖原異生 2）減慢GS分解為CO2氧化過程， 3）降低外周組織對gs攝取和利用 從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。第97頁【生理效應】蛋白質代謝：促進分解，抑制合成皮膚薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長遲緩、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢脂肪代謝：1)促進分解，抑制合成 2)使脂肪重新分布向心性肥胖第98頁【生理效應】水鹽代謝：弱 (1)保鈉排鉀高血壓、水腫

32、 (2)排鈣增加、腸鈣吸收降低骨質疏松循環(huán)系統(tǒng)： 增加血管平滑肌對兒茶酚胺敏感性提升血 管張力、維持血壓應激反應： 各種刺激ACTH和GC各種生理效應第99頁【藥理作用】1. 抗炎作用：作用強大，對各種原因引發(fā)炎癥，對炎癥各個時期都有顯著抑制作用 早期：紅腫熱痛 晚期：肉芽組織，疤痕注意：在減輕癥狀同時，也降低了防御功效，也使炎癥后期組織修復功效降低。第100頁【藥理作用】2.抗過敏、免疫抑制作用 抑制巨嗜細胞吞噬和處理抗原 降低參加免疫活動淋巴細胞 小劑量時抑制細胞免疫 大劑量抑制體液免疫第101頁【藥理作用】3.抗毒作用 提升機體對內毒素耐受力1)穩(wěn)定溶酶體膜降低內熱原釋放2)抑制體溫調整

33、中樞對內熱原反應但 不能預防內毒素產生， 不能中和內毒素第102頁【藥理作用】4.抗休克作用：各種嚴重休克 中毒性休克1)加強心肌收縮力 2)解除血管痙孿，改進微循環(huán)3)穩(wěn)定溶酶體膜，降低MDF形成第103頁【藥理作用】5. 血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機能 * 增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞(功效低下） * 降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞6. 中樞神經：興奮性提升，可誘發(fā)精神失常 其它作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌 *大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。第104頁【臨床應用】替換療法1）慢性腎上腺皮質功效不全 原發(fā)性皮質功效不全（addison病）： 繼發(fā)性皮質功效不全： 小劑量替換療法2）

34、急性腎上腺皮質功效不全（腎上腺危象）第105頁【臨床應用】2.嚴重感染或炎癥1）嚴重急性感染：足量有效抗生素控制感染為主要辦法聯(lián)用皮質激素以控制癥狀度過危險期病毒、真菌感染普通不用2）預防一些炎癥后遺癥：心，眼，關節(jié)等第106頁【臨床應用】3、本身免疫性疾病或過敏性疾病 1）本身免疫性疾病系慢性病，所以必需應用時才用 起始劑量要足，后漸減量至最小維持量， 并長久治療 2）過敏性疾病 3）異體器官移植術后排斥反應第107頁【臨床應用】4.抗休克治療 1）感染中毒性休克：常選取與抗生素聯(lián)合應用 及早短時間突擊大劑量應用 2）過敏性休克次選，與首選藥腎上腺素適用 3）心源性休克、低血容量性休克：對因

35、治療后，可適用大量GCs第108頁【臨床應用】5.血液病:急性淋巴細胞性白血病，再生障礙性貧血，血小板降低癥等6.局部應用:病變局限皮膚?。ň徑怵W癥狀）；眼病第109頁【不良反應】1. 長久大量應用引發(fā)：(1) 類腎上腺皮質功效亢進綜合征（柯興征）水鹽代謝紊亂留鉀排鈉高血壓,低血鉀脂肪代謝紊亂高脂血癥AS 滿月臉，水牛背，向心性肥胖糖代謝紊亂血糖升高，糖尿蛋白質代謝紊亂皮膚變薄,紫紋,肌無力, 骨質疏松第110頁糖皮質激素長久大量應用所致不良反應第111頁【不良反應】1. 長久大量應用引發(fā)：(2) 誘發(fā)或加重感染(3) 誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔(4) 高血壓、AS(5) 骨質疏松、肌肉萎縮、傷口

36、愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎(6) 精神失常第112頁【不良反應】2. 停藥反應(1) 醫(yī)源性腎上腺皮質功效不全 長久應用GCs下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)抑制ACTH分泌腎上腺皮質功效 此時停藥：外源性降低、內源性不足醫(yī)源性腎上腺皮質功效不全 注意：（1）勿突停（2）維持量或隔日療法（3）應及時補足。第113頁【不良反應】2. 停藥反應(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀 反跳現(xiàn)象：長久用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重。對激素依賴性及病情還未控制。 停藥癥狀：出現(xiàn)原來沒有癥狀肌痛、乏力、發(fā)燒、情緒低沉等第114頁糖皮質激素甾體類抗炎藥 氫化可松 （hydrocortisone) 可松（cort

37、isone） 地塞米松（deximethasone）第115頁糖皮質激素甾體類抗炎藥 有效抑制急性腦梗早期脂質過氧化，穩(wěn)定細胞膜，減輕腦缺血損傷。 消除水腫、去除氧自由基 輔助治療AD第116頁褪黑素（melatonin)是松果體分泌主要激素，化學名：N-乙酰5甲氧色胺【作用】 調整：生物節(jié)律、神經內分泌、應激反應 抑制：腎上腺、性腺、甲狀腺分泌 睡眠：縮短入睡時間、改進睡眠質量、延長深睡眠階段。第117頁褪黑素（melatonin)【作用】 抗氧化、去除自由基：對癡呆組織中自由基和炎性因子所致神經細胞毒性作用有顯著保護作用1）抑制小膠質細胞分泌H2O2，預防神經元死亡2）顯著抑制A蛋白在腦內

38、神經毒性，保護神經元不受損傷。 抑制NO合成酶活性，保護神經元不受損傷第118頁褪黑素（melatonin)【應用】 睡眠障礙：睡眠節(jié)律障礙、時差反常、倒班作業(yè)及腦損傷引發(fā)睡眠障礙，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜應用。 AD輔助治療 抗衰老和老年人相關疾病第119頁 選擇性地阻滯Ca2+經細胞膜上Ca2+通道進入細胞內，降低細胞內Ca2+濃度，從而影響細胞功效藥品。鈣拮抗藥第120頁Ca2+是體內主要陽離子，含有各種生理功效細胞整合、血液凝固、心臟搏動肌肉收縮、遞質釋放、腺體分泌 鈣拮抗藥作用廣泛基礎鈣離子第121頁鈣拮抗藥抗AD作用：舒張腦血管，改進腦循環(huán)和代謝抑制血小板聚集，降低血液

39、黏度反抗鈣超載引發(fā)腦細胞損傷第122頁尼莫地平（Nimodipine)【體內過程】口服吸收快，首過效應顯著，生物利用度低脂溶性高，易透過血腦屏障。肝臟代謝尿液、膽汁、糞便排泄鈣拮抗藥第123頁尼莫地平（Nimodipine)【作用及機制】選擇性作用于腦血管平滑肌，阻滯Ca2+內流擴張血管，直接保護神經元保護腦缺血損傷，改進記憶障礙增強CNS可塑性：促進受傷神經再生和感覺運動恢復。鈣拮抗藥第124頁尼莫地平（Nimodipine)【應用】腦血管疾病：蛛網膜下腔出血和急性腦血管病恢復期，缺血性神經元保護和VD，可改進病人抑郁狀態(tài)、認知表現(xiàn)、記憶障礙。突發(fā)性耳聾鈣拮抗藥第125頁尼莫地平（Nimod

40、ipine)【不良反應及注意事項】BP，一過性消化不適，頭暈、皮膚瘙癢防止與其它鈣拮抗劑、受體阻斷劑適用，以免BP。嚴重腦水腫、顱內壓患者慎用。鈣拮抗藥第126頁尼群地平（Nitrendipine)【作用特點及應用】選擇性作用于血管平滑肌心肌耗氧量，保護缺血心肌用于心絞痛、高血壓、心衰、血管性癡呆改進血管疾病所致認知、情感障礙鈣拮抗藥第127頁氟桂利嗪（flunarizine)【體內過程】口服易吸收，血藥濃度有顯著個體差異親脂性，組織濃度血漿濃度與血漿蛋白結合率高主要經肝臟排泄鈣拮抗藥第128頁氟桂利嗪（flunarizine)【作用】選擇性擴張血管，不影響HR、BP增加腦供血、供氧：解除血管痙攣收縮，降低血液粘滯度增加腦抗缺氧能力保護氰化鉀所致中樞神經細胞中毒損傷鈣拮抗藥第129頁氟桂利嗪（flunarizine)【應用】解除腦血管痙攣緩解基底動脈所致癥狀和偏頭痛改進老年病人記憶障礙，用于血管性癡呆改進平衡功效障礙、眩暈鈣拮抗藥第130頁氟桂利嗪（flunarizine)【不良反應及注意事項】常見胃腸道、中樞癥狀長久用藥出現(xiàn)錐體外系癥狀及溢乳老年患者出現(xiàn)帕金森綜合征顱內壓者慎用腦出血急性期禁用抑郁、震顫麻痹、錐體外系疾病患者禁用鈣拮抗藥第131頁抗氧