無(wú)菌藥品的滅菌方法及其選用總結(jié)

1、無(wú)菌藥品的滅菌方法及其選用總結(jié)介紹了無(wú)菌藥品的幾種滅菌方法 ：濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌以及除菌過(guò)濾，研究了各種滅 菌方法的滅菌原理、影響因素、優(yōu)缺點(diǎn)以及適應(yīng)滅菌的產(chǎn)品等，并通過(guò)溶液劑型產(chǎn)品和干粉產(chǎn)品或半固體、非溶液劑型滅菌方 法選擇決策樹(shù)為無(wú)菌藥品的滅菌決策探討方法。1 無(wú)菌藥品的滅菌概述滅菌方法是指采用物理和化學(xué)等方法殺滅或除去一切存 活的微生物繁殖體或芽孢，使被滅菌的物品達(dá)到無(wú)菌的方法。在無(wú)菌藥品的生產(chǎn)中，防止內(nèi)毒素污染、微生物污染一直是 監(jiān)管機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)。無(wú)菌藥品的滅菌要實(shí)現(xiàn)除 去或殺滅藥品中的芽孢以及微生物繁殖體，從而保證藥物制 劑本身的安全性，也必須同時(shí)

2、保證藥品的穩(wěn)定性及其臨床的 治療效果，所以這些無(wú)菌藥品的生產(chǎn)企業(yè)采用適宜的滅菌方 法，對(duì)藥品質(zhì)量的保證具有極其重要的意義。2 無(wú)菌藥品的滅菌方法簡(jiǎn)介2.1 濕熱滅菌濕熱滅菌法是指在滅菌器內(nèi)利用高壓蒸汽或其他熱力學(xué) 滅菌手段殺滅物品中的微生物。濕熱滅菌為熱力學(xué)滅菌中用 途最廣、最有效的方法之一，具有傳導(dǎo)快、穿透力強(qiáng)、滅菌 能力更強(qiáng)的特點(diǎn)。目前中國(guó)藥典美國(guó)藥典歐洲藥典、 各國(guó) GMP 規(guī)范等均收錄該方法。原理 ：濕熱滅菌是通過(guò)濕熱的方法使微生物的核酸和蛋 白質(zhì)變性，從而致其死亡。這種變性是分子中的氫鍵首先分裂， 其后核酸和蛋白質(zhì)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)被破壞，從而使其原有功能喪 失，達(dá)到滅菌的目的。影響濕熱滅菌

3、效果的因素包括 ：滅菌所需時(shí)間的長(zhǎng)短 與最初滅菌物中微生物的數(shù)量的多少有關(guān)，所以根據(jù)一級(jí)動(dòng) 力學(xué)方程，滅菌物中微生物的數(shù)量和種類(lèi)直接影響滅菌效果。一般情況下微生物在中性溶液中的耐熱性最好，在堿性溶 液中較差，酸性溶液中最差，所以滅菌溶液的 pH 也是滅菌 效果的影響因素。滅菌物的性質(zhì)，如果溶液中含有氨基酸 和糖類(lèi)等營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)，微生物就會(huì)得到這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的保護(hù)， 從而增強(qiáng)它們的耐熱性。干熱空氣和過(guò)熱蒸汽的穿透性比 飽和蒸汽的穿透性要差很多，所以蒸汽的飽和度是滅菌效果 的又一影響因素，應(yīng)盡可能使用飽和蒸汽進(jìn)行滅菌。2.2 干熱滅菌干熱滅菌是通過(guò)高溫使脫氧核糖核酸酶、微生物等生物 高分子產(chǎn)生非特異性

4、氧化從而達(dá)到殺滅微生物的方法。按照 其使用方式的不同，干熱滅菌設(shè)備可分為連續(xù)式和間歇式， 如隧道式滅菌烘箱就是連續(xù)式，用于西林瓶或安瓿瓶的滅菌 ；而干熱滅菌柜則為間歇式，可用于設(shè)備部件、金屬器具的滅 菌除熱源。干熱滅菌的熱力學(xué)原理與濕熱滅菌的熱力學(xué)特性相似， 微生物的殺滅在一定的滅菌條件下，也同樣符合對(duì)數(shù)原則。耐高溫的粉末化學(xué)藥品以及一些金屬設(shè)備、不需濕氣穿 透的油脂類(lèi)和器具，還有玻璃等耐高溫物品的滅菌可以考慮 干熱滅菌，但不適用于大部分藥品、塑料及橡膠的滅菌，干 熱滅菌同時(shí)也可以除熱源。比如在無(wú)菌藥品水針的生產(chǎn)車(chē)間， 其 B 級(jí)和 C 級(jí)潔凈區(qū)的一些器具，可以通過(guò)雙扉干熱滅菌柜， 利用電加熱

5、進(jìn)行干熱滅菌。2.3 輻射滅菌輻射滅菌是利用電離輻射殺滅微生物的滅菌方法，用于 滅菌的電磁波有微波、紫外線、 射線、X 射線等。目前輻 射滅菌多采用60Co 源放射出的 射線。輻射滅菌工藝的原理 ：在一個(gè)特殊設(shè)計(jì)的裝置中，產(chǎn)品 暴露于由鈷60（60Co）放射性核素、銫137（137Cs）放射性 核素產(chǎn)生的 射線，或由電子發(fā)生器產(chǎn)生的電子或 X 射線束， 從而達(dá)到殺滅微生物的方法。輻射滅菌有以下優(yōu)點(diǎn) ：常溫滅菌，產(chǎn)品滅菌過(guò)程中溫 升小，適用于對(duì)熱敏感的生物制品和藥物的滅菌。工藝簡(jiǎn) 單，一旦滅菌參數(shù)確定后，時(shí)間便是唯一可調(diào)因素，適合于 工業(yè)化大生產(chǎn)，節(jié)約能源，不污染環(huán)境。包裝好之后再滅菌， 在密封

6、包裝條件下，產(chǎn)品可以長(zhǎng)期保持無(wú)菌狀態(tài)。輻射的 穿透力很強(qiáng)，其滅菌也徹底，且不受物品包裝及形態(tài)的限制。輻照后產(chǎn)品中無(wú)放射性殘留、無(wú)化學(xué)毒性等副作用。2.4 環(huán)氧乙烷滅菌環(huán)氧乙烷滅菌，它是相對(duì)比較可靠的一種低溫滅菌方法。環(huán)氧乙烷具有不穩(wěn)定的三元環(huán)結(jié)構(gòu)以及其小分子特性，使它 具有很強(qiáng)的穿透性和化學(xué)活性。常見(jiàn)的環(huán)氧乙烷滅菌工藝采 用真空過(guò)程，一般可采用100% 純環(huán)氧乙烷或含40%90% 環(huán) 氧乙烷的混合氣體（例如 ：與二氧化碳或氮?dú)饣旌希?。?dāng)采用 正壓過(guò)程時(shí)，采用8%20% 的環(huán)氧乙烷與二氧化碳?xì)怏w混合 使用。產(chǎn)品在充有滅菌氣體的受壓腔內(nèi)進(jìn)行滅菌處理。標(biāo)準(zhǔn) 的環(huán)氧乙烷的滅菌處理過(guò)程由3個(gè)不同階段組成

7、 ：預(yù)處理、滅 菌和解析。環(huán)氧乙烷滅菌的原理 ：環(huán)氧乙烷是一種廣譜滅菌劑，可 在常溫下殺滅真菌、芽孢、病毒、細(xì)菌等各種微生物 ；它可 以與蛋白質(zhì)上的氨基、硫氫基、羧基等發(fā)生烷基化作用，從 而導(dǎo)致微生物死亡 ；它也可以抑制膽堿酯酶、膽堿化酶、肽 酶、磷酸致活酶等的生物酶活性 ；環(huán)氧乙烷也可與 RNA 以及 DNA 發(fā)生烷基化反應(yīng)從而導(dǎo)致微生物的滅活。2.5 過(guò)濾除菌除菌過(guò)濾是指通過(guò)過(guò)濾器除去流體中微生物的工藝過(guò)程， 該過(guò)程不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。包括液體和氣體除菌 過(guò)濾。無(wú)菌藥品生產(chǎn)中液體的除菌過(guò)濾一般采用除菌過(guò)濾膜孔徑不超過(guò)0.22m，可達(dá)到每平方厘米有效過(guò)濾面積在工藝 條件下截留107C

8、FU 缺陷假單胞菌，這是液體除菌過(guò)濾器的一 般要求。很多最終滅菌的無(wú)菌產(chǎn)品，在最終滅菌前的灌裝前使用 過(guò)濾器對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行過(guò)濾，控制微生物的污染水平 ；對(duì)于不可 以最終滅菌的無(wú)菌產(chǎn)品，如一些無(wú)菌水針、凍干粉針等在灌 裝前通過(guò)除菌過(guò)濾來(lái)過(guò)濾產(chǎn)品，以達(dá)到無(wú)菌水平?？紤]降低 除菌過(guò)濾風(fēng)險(xiǎn)，在1支除菌過(guò)濾器就可以達(dá)到除菌過(guò)濾效果時(shí)， 增加第2支（或使用多個(gè)）除菌級(jí)過(guò)濾器進(jìn)行保障除菌過(guò)濾的 效果，這樣的設(shè)置，通常被稱(chēng)為“雙重”或者“冗余”設(shè)置。3 無(wú)菌藥品滅菌決策無(wú)菌藥品滅菌需要根據(jù)情況選擇不同的方法，一般考慮 使用目的、滅菌對(duì)象的穩(wěn)定性以及生產(chǎn)中的具體條件等限制。比如，玻璃容器一般使用干熱滅菌處理，環(huán)境設(shè)施宜使用化 學(xué)滅菌法處理，而膠制品和衣物等一般使用濕熱滅菌方式， 分裝用乳糖、中藥粉等粉劑可以選擇輻射滅菌處理。制劑產(chǎn) 品通常需要根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適宜的滅菌方法。以下以溶液劑型產(chǎn)品、干粉產(chǎn)品、半固體或非溶液劑型 的滅菌工藝選擇的決策樹(shù)為例（圖1 圖2），作為無(wú)菌藥品滅 菌方法選擇的抉擇樹(shù)，無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇滅菌方法時(shí) 可以