緩控釋給藥系統(tǒng)課件

1、緩控釋給藥系統(tǒng)(xtng)中國(zhn u)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室周建平第一頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)第一節(jié) 基本概念1.基本定義：1）緩釋制劑：系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的一類制劑。（sustained-release , extended-release , prolonged action , repeat-action , retarted preparations）2）控釋制劑：系指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長時(shí)間恒定維持在有效濃度(nngd)范圍的制劑。（controlled-release preparations）第二頁，共三十七頁。

2、緩控釋給藥系統(tǒng)2.緩控釋制劑的基本分類：1）骨架型或基質(zhì)型（水凝膠型、蠟質(zhì)型等）2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）3）其它（滲透泵、植入型、透皮、脈沖(michng)式和自調(diào)式等） 3.特點(diǎn)：1）血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；2）延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；3）降低胃腸道刺激，提高生物利用度，減少給藥總劑量。但：處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）。第三頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)第二節(jié) 國內(nèi)外發(fā)展(fzhn)概況1.蠟丸是最早的緩釋制劑，其作用緩和而持久。2.國外50年代末開始研制，60年代發(fā)展迅速，70年代取得較大突破，80年代形成

3、規(guī)模生產(chǎn)(shngchn)，目前上市品種達(dá)數(shù)百種之多。3.我國80年代初開始真正研制緩控釋制劑，目前已有近百種制劑獲國家新藥證書，但形成規(guī)模生產(chǎn)的品種較少。第四頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)目前一些大制藥公司紛紛致力于開發(fā)各種類型的緩控釋制劑，上市品種逐漸增多，中國藥典(yodin)亦已收載了部分品種，如：茶堿緩釋片等。國內(nèi)部分上市品種：尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等；硝酸甘油、可樂定、單硝酸異山梨醇酯等；鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等；東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等。另有些品種正處于研究階段（液體型、注射型等）。第五頁，共三十七頁。緩控

4、釋給藥系統(tǒng)第三節(jié) 藥物(yow)與劑型的選擇1.藥物一般選擇原則：1）給藥劑量適合；給藥間隔較短；治療指數(shù)過?。y）；2）水溶性、分配系數(shù)合適(hsh)，分子量（500700）適宜；3）理化性質(zhì)穩(wěn)定，無胃腸道和肝首過效應(yīng)。2.藥物的劑量設(shè)計(jì)：緩控釋制劑由于吸收速度較慢，理想狀態(tài)應(yīng)含速釋部分，以保證既能快速起效，又可藥效持久。一般情況：緩控釋制劑總劑量=普通劑量緩釋間隔/普通間隔第六頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)3.劑型選擇：根據(jù)臨床(ln chun)評價(jià)，血濃波動(dòng)、個(gè)體差異、治療效果等：1）骨架型包衣型（滲透泵除外）；2）高聚物骨架脂肪骨架；3）貼劑時(shí)滯長，植入“突釋”嚴(yán)重。4.處方和工藝設(shè)計(jì)

5、藥物特性劑型處方制備工藝質(zhì)量控制本講座以骨架型緩控釋制劑技術(shù)為主，特別以水凝膠型緩控釋制劑處方及制備工藝為例，詳細(xì)介紹緩控釋制劑處方和工藝是設(shè)計(jì)（詳見后）第七頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)第四節(jié) 延緩藥物釋放(shfng)的方法一、化學(xué)方法1.成鹽弱酸(ru sun)或弱堿性藥物經(jīng)化學(xué)修飾成水溶性或難溶性鹽后，使藥物溶出速度降低，吸收、分布、代謝、排泄改變（減慢），血濃平緩，作用持久。1）紅霉素注射劑每6h給藥一次，每次0.20.5g；但紅霉素乳糖酸鹽（水溶性）812h給藥一次，每次0.10.2g2）青霉素-普魯卡因鹽（5h24h48h）； N-甲基阿托品鞣酸鹽（難溶性）等。第八頁，共三十七頁

6、。緩控釋給藥系統(tǒng)2.成酯藥物經(jīng)成酯修飾后，對藥物理化特性有顯著影響，易改變藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程（吸收、分布、代謝、排泄）。酯類具有生物可逆性。藥物成酯后，進(jìn)入人體一般方能水解和酯酶分解為醇或酚和羧酸而發(fā)揮藥效(yo xio)。1）醇類藥物的酯化：一系列醇類藥物經(jīng)酯化后水溶性減小，藥效延長，如：雌二醇的苯甲酸酯等。2）核黃素及其月桂酸酯，后者用藥一次可保持6090天有效。3.成酰胺或其它化學(xué)修飾頭孢菌素經(jīng)成酰胺修飾后，半衰期延長（如頭孢三嗪）第九頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)二、藥劑學(xué)方法(fngf)（一）減少溶出速度根據(jù)Noyes-whitney溶出速率（ dc/dt）方程： dc/dt=DS

7、/VL（Cs-Ct） 在體內(nèi)，由于藥物溶出后往往被立即吸收， Ct 0.01mg/ml）一般：溶解度愈小，溶出、吸收(xshu)愈慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）。緩控釋制劑處方中一般應(yīng)加入適量的高分子緩釋材料，作為阻滯藥物釋放的屏障，這些緩釋材料對固體藥物溶解度有較大影響。若溶解度太小，應(yīng)首先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）第十三頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)2.粒度（難溶性藥物）藥物的溶解度和溶出速度與固體粒徑有直接關(guān)系。 粒徑與其比表面積的關(guān)系： S=W/D6/d 其中：W、D分別為藥物質(zhì)量、密度(md)，d為粒徑設(shè)：粒子為球體，質(zhì)量為1g，密度為1g/cm3，若：

8、粒徑分別為1mm、1m時(shí)則：S1=1/1 6/0.1=60cm2 S2=1/1 6/0.0001=60000cm2故：極微溶解的固體藥物常用微粉化（110m）材料。此外：多晶型、溶劑化藥物等因素。第十四頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)3.劑量（0.51.0g）4.pKa、解離度弱酸弱堿型藥物在胃腸道吸收存在差異，分子型易吸收，離子型難吸收5.（油/水）分配系數(shù)1（較佳）藥物分配系數(shù)高，脂溶性大（與細(xì)胞膜親和、滯留），但水溶性?。ㄎ改c液中濃度低）；脂溶性過小，水溶性過大，較難透過細(xì)胞膜。吸收差，生物利用(lyng)度低；6.穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞）第十五頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)二、生物因素1

9、.生物半衰期（評估消除速度）t1/224h藥物一般不宜(by)（一般口服24h）2.吸收全胃腸道吸收藥物較合適主動(dòng)吸收藥物不宜（但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決）3.代謝胃腸道首過效應(yīng)生物利用度（增加劑量）第十六頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)三、生理因素許多生理因素對緩控釋制劑的藥物釋放、吸收有一定影響(yngxing)，特別是口服緩控釋制劑，胃腸道生理因素對其影響(yngxing)甚大。1.胃排空對被動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)胃排空吸收（一般）；對主動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)胃排空吸收2.胃腸道代謝緩控釋制劑在胃腸道滯留時(shí)間延長，代謝增加。3.食物食物一般延長吸收；大量脂肪促進(jìn)膽汁分泌、增加血液循環(huán)，增加溶蝕

10、型制劑釋藥和難溶性藥物吸收；酒精加快吸收。第十七頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)第六節(jié) 緩控釋制劑(zhj)的設(shè)計(jì)1.設(shè)計(jì)總體要求：生物利用(lyng)度應(yīng)是普通制劑的80120%峰/谷（Cmax/Cmin）普通制劑2.劑量計(jì)算：無速釋部分（全部劑量緩釋）有速釋部分（迅速達(dá)到治療血濃）3.緩控釋輔料及制備工藝（根據(jù)阻滯劑的選擇）4.藥動(dòng)學(xué)模擬設(shè)計(jì)第十八頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)第七節(jié) 處方及制備(zhbi)工藝緩釋材料與添加劑概述1）成膜材料：如EC、醋酸纖維素、腸溶材料等。主要用于包衣型緩控釋制劑，由于材料本身(bnshn)成膜性能較差，需加入適量添加劑（增塑劑）增加其成膜性能，防止衣膜崩

11、裂而影響緩釋效果。2）骨架材料：如水凝膠、難溶性和腸溶性材料等。主要用于基質(zhì)型緩控釋制劑，為了調(diào)節(jié)制劑的釋藥速度，常常加入適量致孔劑（溝流劑）第十九頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)一、骨架型緩控釋片制備(zhbi)工藝1）原輔料：預(yù)處理：一般需過80目篩細(xì)粉，對難溶性藥物影響較大；表面處理，混合次序、機(jī)械等。2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機(jī)械（擠出和離心等）、粒子密度(md)、外觀、大小及分布等。3）壓片：壓片機(jī)械（單沖和旋轉(zhuǎn)、高速等）、壓力大小、形狀等。第二十頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)3.緩控釋顆粒（微囊）骨架片制備工藝片劑胃中崩解顆粒（微囊）緩控釋（類似膠囊(jio nn)）不同釋

12、藥顆粒混合后壓片微囊與成型輔料混合后壓片緩控釋小丸與成型輔料混合后壓片、包衣4.胃內(nèi)滯留骨架片制備工藝片劑密度3點(diǎn)： 2 4 8h （12h ）； 2 6 12h （24h ） 釋放度： 30% 50% 70%第二十三頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)二、體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)1.研究對象：動(dòng)物（比克狗）人類(rnli)（健康、自愿）2.參比制劑：同類公認(rèn)高質(zhì)量制劑3.分析方法要求：專屬、準(zhǔn)確、精密、靈敏絕對回收率70%；RSD10%；低濃度粉末微丸）；d.填裝量亦有一定(ydng)影響，以充滿為佳；e.潤濕劑中醇濃度下降，制粒難，粒子密度上升，釋藥性降低。第三十四頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)雙氯滅痛緩釋片處方：（每1000片用量） 雙氯滅痛 100g HPMC(K4M) 100g 乳糖 35g PVP 4g M.S 2g 滑石粉 2g制法：a.混勻干法制粒壓片； b.若用濕法制?？刹捎?0-95%乙醇(y chn)作為潤濕劑。第三十五頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)頭孢氨芐青霉素緩釋膠囊(jio nn)處方(chfng)：（每1000粒用量） 頭孢氨芐青霉素 250g HPMC 100g M.S 70g制法：混勻后直接填裝。第三十六頁，共三十七頁。緩控釋給藥系統(tǒng)內(nèi)容(nirng)總結(jié)緩控釋給藥系統(tǒng)。2）水溶性、分配系數(shù)合適，分子量（5007