原料藥清潔驗(yàn)證指南

1、原料藥工廠中清潔驗(yàn)證指南May 2014Table of Contents1.0 FOREWORD前言2.0 OBJECTIVE目的3.0 SCOPE范圍4.0 ACCEPTANCE CRITERIA可接受標(biāo)準(zhǔn)4.1 Introduction介紹4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria可接受標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算方法4.2.1. Acceptance criteria using health-based data使用基于健康數(shù)據(jù)的可接受標(biāo)準(zhǔn)4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose

2、基于日治療劑量的可接受標(biāo)準(zhǔn)4.2.3. Acceptance criteria based on LD50基于半數(shù)致死量的可接受標(biāo)準(zhǔn)4.2.4 General Limit as acceptance criteria作為可接受標(biāo)準(zhǔn)的通用限度4.2.5 Swab Limits擦拭限度4.2.6 Rinse Limits淋洗限度4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production在藥品和化學(xué)生產(chǎn)中使用不同限度的合理性5.0 LEVELS OF CLEANING清潔級(jí)別5.1

3、 Introduction介紹5.2 Cleaning Levels清潔級(jí)別5.3 Cleaning Verification/Validation清潔驗(yàn)收/驗(yàn)證6.0 CONTROL OF CLEANING PROCESS清潔過(guò)程的控制7.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING分類(lèi)法和最差情況分級(jí)法7.1 Introduction介紹7.2 Bracketing Procedure分類(lèi)法程序7.3 Cleaning Procedures清潔程序7.4 Worst Case Rating最差情況分級(jí)8.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT O

4、F RESIDUE殘留量檢測(cè)8.1 Introduction介紹8.2 Validation Requirements驗(yàn)證要求8.3 Sampling Methods取樣方法8.4 Analytical Methods分析方法9.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL清潔驗(yàn)證方案9.1 Background背景9.2 Purpose目的9.3 Scope范圍9.4 Responsibility職責(zé)9.5 Sampling Procedure取樣程序9.6 Testing procedure分析方法9.7 Acceptance criteria可接受標(biāo)準(zhǔn)9.8 Deviat

5、ions偏差9.9 Revalidation再驗(yàn)證10.0 VALIDATION QUESTIONS驗(yàn)證問(wèn)題11.0 REFERENCES參考文獻(xiàn)12.0 GLOSSARY詞匯13.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER版本及聲明1.0 FOREWORD前言本指南文件的原版本現(xiàn)已由APIC清潔驗(yàn)證工作組代表CEFIC的APIC委員會(huì)進(jìn)行了更新。The Task Force members are:-以下是工作組的成員Annick Bonneure, APIC, BelgiumTom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherla

6、ndsPaul Clingan, MacFarlan Smith, UKAnke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, BelgiumPeter Mungenast, Merck KGaA, Germany.Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, PortugalFilip Quintiens, Genzyme, BelgiumClaude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, BelgiumJos van der Ven, Aspen Oss B.V., The NetherlandsStefa

7、n Wienken, BASF, Germany.With support and review from:-以下為提供支持和進(jìn)行審核的人員Pieter van der Hoeven, APIC, BelgiumAnthony Storey, Pfizer, U.K.Rainer Fendt, BASF, Germany.原料藥生產(chǎn)工廠的清潔驗(yàn)證一直是法規(guī)人員、公司和客戶等關(guān)注的問(wèn)題。原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將清潔驗(yàn)證與有效的質(zhì)量體系相結(jié)合，由質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來(lái)支持，了解與清潔驗(yàn)證相關(guān)的患者風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估其影響，并在必要時(shí)降低風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，不能將對(duì)制劑生產(chǎn)企業(yè)的要求直接用于原料藥生產(chǎn)商，而不考慮在此階段所用

8、生產(chǎn)工藝的差異。例如，與制劑生產(chǎn)相比，化學(xué)生產(chǎn)可以接受較高的殘留限度，因?yàn)榧夹g(shù)原因，化學(xué)生產(chǎn)所帶入后續(xù)產(chǎn)品的殘留風(fēng)險(xiǎn)會(huì)低很多。本文件反映了APIC成員公司之間關(guān)于如何滿足清潔驗(yàn)證的要求及作為日常操作來(lái)實(shí)施的討論結(jié)果。另外，APIC將本指南與“ISPE基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品生產(chǎn)指南”保持一致，遵守“ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”中的“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程”。目前推薦公司使用“可接受日暴露水平”標(biāo)準(zhǔn)來(lái)決定是否專(zhuān)用設(shè)施需要界定原料藥“最大可接受殘留MACO”，特別是針對(duì)多用途設(shè)備。放入了一個(gè)新章節(jié)，對(duì)“清潔工藝的控制”中要考慮的因素進(jìn)行了定義，以管理與潛在化學(xué)和微生物污染有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。也推薦企業(yè)將“PDA第29號(hào)技術(shù)

9、報(bào)告-清潔驗(yàn)證中應(yīng)考慮的問(wèn)題”作為有用的指南文件進(jìn)行參考。以下問(wèn)題在PDA文件中進(jìn)行了討論：清潔工藝（CIP/COP）：設(shè)計(jì)和確認(rèn)殘留類(lèi)型、設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)、取樣和分析方法維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)：關(guān)鍵參數(shù)測(cè)量、工藝警示、變更控制、趨勢(shì)&監(jiān)控、培訓(xùn)和周期性評(píng)審文件記錄2.0 Objective目的本文件的目的是幫助公司制訂清潔驗(yàn)證程序，不能作為是一個(gè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，只應(yīng)該作為內(nèi)部討論的出發(fā)點(diǎn)。本文包括了成員公司如何處理其特殊領(lǐng)域的例子，以及在實(shí)施清潔驗(yàn)證時(shí)提出的問(wèn)題點(diǎn)。3.0 Scope范圍本指南文件包括6個(gè)方面l可接受標(biāo)準(zhǔn)l清潔水平l清潔工藝的控制l分類(lèi)法和最差情況分級(jí)l殘留量的檢測(cè)l清潔驗(yàn)證方案最后是一些常見(jiàn)

10、問(wèn)題及回答，對(duì)一些與清潔驗(yàn)證有關(guān)的特殊情況給予指導(dǎo)。4.0 Acceptance Criteria可接受標(biāo)準(zhǔn)4.1. Introduction概述公司在驗(yàn)證時(shí)要證明各設(shè)備日常所用的清潔程序能將帶入下一產(chǎn)品的潛在殘留限制在一個(gè)可以接受的水平。所建立的限度必須進(jìn)行科學(xué)合理的計(jì)算。本部分提供實(shí)用的指南，指導(dǎo)如何計(jì)算這些可接受標(biāo)準(zhǔn)。公司對(duì)各案進(jìn)行各案評(píng)估是非常重要的。有時(shí)還需要考慮產(chǎn)品從哪步開(kāi)始混入設(shè)備中。如果可以獲得可接受日暴露（ADE）值，最好依據(jù)其計(jì)算可接受標(biāo)準(zhǔn)?？山邮苋毡┞断薅榷x的是患者終身每天暴露于該濃度，但對(duì)健康的不良影響仍處于可接受風(fēng)險(xiǎn)水平。原料藥和中間體的ADE一般由企業(yè)的衛(wèi)生學(xué)家和

11、毒理學(xué)家來(lái)制訂，他們會(huì)審核各種可以獲得的毒性和臨床數(shù)據(jù)來(lái)設(shè)定限度。計(jì)算的合理性要進(jìn)行記錄。在很多情況下，會(huì)由行業(yè)衛(wèi)生學(xué)家和毒理學(xué)家對(duì)原料藥、中間體和工業(yè)級(jí)化學(xué)品的職業(yè)暴露限度（OEL）值進(jìn)行界定，這時(shí)應(yīng)使用OEL數(shù)據(jù)來(lái)制訂限制措施，例如，操作人員在操作化學(xué)物質(zhì)時(shí)需要受到充分保護(hù)。OEL數(shù)據(jù)也可以用于計(jì)算設(shè)備清潔的ADE值。在特定情況下，如果藥性或毒性數(shù)據(jù)有限，例如，化學(xué)物質(zhì)、原料、中間體或處于早期臨床試驗(yàn)的原料藥，其清潔限度可以基于臨床劑量、半數(shù)致死量或一般清潔限度來(lái)計(jì)算。在這種情形下，需要有毒理學(xué)家對(duì)其結(jié)構(gòu)的致癌性、基因毒性和效價(jià)影響進(jìn)行評(píng)估。設(shè)備清潔的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)干燥狀態(tài)下目視清潔及分

12、析限度。在制劑生產(chǎn)中，設(shè)備表面殘留會(huì)100%被帶入下一產(chǎn)品，而在原料藥生產(chǎn)中，由于技術(shù)和化學(xué)生產(chǎn)原因，帶入風(fēng)險(xiǎn)要低很多。因此，以下限度計(jì)算舉例可以采用不同安全因子后用于適當(dāng)?shù)那樾?。?yīng)有一名具備設(shè)備和化學(xué)工藝知識(shí)，知曉所涉及化學(xué)品特性，如溶解度的化學(xué)家對(duì)特定情形下應(yīng)使用的安全系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。4.2. Methods of Calculating Acceptance Criteria計(jì)算可接受標(biāo)準(zhǔn)的方法4.2.1 Acceptance criteria using health-based data采用健康基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的可接受標(biāo)準(zhǔn)在可以獲得可接受日暴露水平（ADE）值時(shí)，最大允許殘留（MACO）應(yīng)基于

13、ADE計(jì)算。MACO計(jì)算的原則是基于ADE值，計(jì)算你允許從你的上一個(gè)產(chǎn)品帶入下一個(gè)產(chǎn)品中的殘留量。Procedure程序根據(jù)以下公式計(jì)算ADE值，將結(jié)果用于MACO值的計(jì)算：MACO =NOAEL BWUFc MF PK根據(jù)以下公式從ADE值計(jì)算MACO值：MACO =ADE previous MBSnextTDDnextMACO =ADE上一產(chǎn)品 MBS下一產(chǎn)品TDD下一產(chǎn)品MACOMaximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the previous product into your next produc

14、t (mg)允許最大殘留：從上一產(chǎn)品帶入下一產(chǎn)品的最大可接受量ADEAcceptable Daily Exposure (mg/day)可接受日暴露水平NOAELNo Observed Adverse Effect Level (mg/kg/day)未觀察到副反應(yīng)的水平BWIs the weight of an average adult (e.g. 70 kg)平均成人體重UFcComposite Uncertainty Factor: combination of factors which reflects the inter- individual variability, inter

15、species differences, sub-chronic-to-chronic extrapolation, LOEL-to-NOEL extrapolation, database completeness.組分不確定因子：反映單個(gè)變量之間、不同品種差異、亞急性折算為急性外推、LOEL折算為NOEL外推、數(shù)據(jù)完整性等補(bǔ)償因素的綜合系數(shù)MFModifying Factor: a factor to address uncertainties not covered by the other factors修正因子：用于表達(dá)未被其它因子覆蓋的不確定因素PKPharmacokinetic

16、Adjustments藥動(dòng)學(xué)調(diào)整TDDnextStandard Therapeutic Daily Dose for the next product (mg/day)下一產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)治療日服用劑量MBSnextMinimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up) (mg)下一產(chǎn)品的最小批量（MACO全部帶入其中）EMA/CHMP/CVMP/SWP/19430/2012草案中引用了允許日暴露（PDE）值。PDE采用了無(wú)可見(jiàn)影響水平（NOEL）代替無(wú)可見(jiàn)不良反應(yīng)水平（NOAEL）用于ADE的計(jì)算。PDE值也可以用于代替

17、ADE值來(lái)計(jì)算MACO值?？梢赃x擇最差情況方案來(lái)替代對(duì)每個(gè)可能的產(chǎn)品更換情況下的殘留計(jì)算。這時(shí)，可以選擇活性最強(qiáng)的原料藥（ADE最低）作為上一產(chǎn)品，選擇批量TDD比值（MBS/TDD比值）最小的原料藥作為后續(xù)產(chǎn)品。If OEL data is available, the ADE can be derived from the OEL.如果可以獲得OEL值，則可以從OEL值計(jì)算ADE值。4.2.2. Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose基于日治療劑量的可接受標(biāo)準(zhǔn)如果可以獲得有限毒性數(shù)據(jù)和日治療劑量（TDD）值，可以采用本計(jì)算方式

18、。它可以用在原料藥生產(chǎn)工藝A更換到原料藥生產(chǎn)工藝B。Procedure程序根據(jù)以下公式建立允許最大殘留（MACO）值：MACO =TDD previous MBSnextSF TDDnextMACO =TDD上一產(chǎn)品 MBS下一產(chǎn)品SF TDD下一產(chǎn)品MACOMaximum Allowance Carryover: acceptable transferred amount from the previous product into your next product (mg)允許最大殘留：從上一產(chǎn)品中可以接受轉(zhuǎn)入下一產(chǎn)品的數(shù)量(mg)TDDpreviousStandard Therapeu

19、tic Daily Dose of the investigated product (in the same dosage from as TDDnext) (mg/day)所討論的產(chǎn)品的日標(biāo)準(zhǔn)治療劑量（以下一產(chǎn)品TDD計(jì)的同樣劑量）(mg/day)TDDnextStandard Therapeutic Daily Dose for the next product (mg/day)下一產(chǎn)品的日標(biāo)準(zhǔn)治療劑量(mg/day)MBSnextMinimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up (mg)下一產(chǎn)品的最小批量

20、（MACO會(huì)攜入的產(chǎn)品）(mg)SFSafety factor (normally 1000 is used in calculations based on TDD).安全系數(shù)（一般基于TDD值采用1000來(lái)計(jì)算）4.2.3. Acceptance criteria based on LD50基于半致死量的可接受標(biāo)準(zhǔn)如果沒(méi)辦法獲得其它數(shù)據(jù)（例如，ADE、OEL、TDD等值），只能獲得半數(shù)致死量數(shù)據(jù)（例如化學(xué)物質(zhì)、中間體、清潔劑），MACO可以基于半數(shù)致死量數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算。Procedure程序根據(jù)以下公式，計(jì)算NOEL值（無(wú)可見(jiàn)影響水平），用于建立MACO值（參見(jiàn)第53頁(yè)的【3】部分，供參考）N

21、OEL =LD50 BW2000From the NOEL number a MACO can be calculated according to:從NOEL值，用以下公式計(jì)算MACO值：MACO =NOELprevious MBSnextSFnext TDD nextMACO =NOEL上一產(chǎn)品 MBS下一產(chǎn)品SF下一產(chǎn)品TDD下一產(chǎn)品MACOMaximum Allowance Carryover: acceptable transferred amount from the previous product into your next product (mg)允許最大殘留：從上一產(chǎn)品中

22、可以接受轉(zhuǎn)入下一產(chǎn)品的數(shù)量(mg)NOELpreviousNo Observed Effect Level (mg/day)無(wú)可見(jiàn)影響水平(mg/day)LD50Lethal Dose 50 in mg/kg animal. The identification of the animal (mouse, rat etc.) and the way of entry (IV, oral etc.) is important (mg/kg)50%的動(dòng)物致死量，單位mg/kg。動(dòng)物種類(lèi)（大鼠、小鼠等）和攝入途徑（注射、口服等）也很重要(mg/kg)BWIs the weight of an ave

23、rage adult (e.g. 70 kg) (kg)成年人平均體重（例如70kg）(kg)20002000 is an empirical constant經(jīng)驗(yàn)常數(shù)TDDnextStandard Therapeutic Daily Dose for the next product (mg/day)下一產(chǎn)品的日標(biāo)準(zhǔn)治療劑量(mg/day)MBSnextMinimum batch size for the next product (s) (where MACO can end up)下一產(chǎn)品的最小批量（MACO會(huì)攜入的產(chǎn)品）(mg)SFnextSafety factor安全系數(shù)安全系數(shù)（S

24、F）根據(jù)攝入途徑不同而不同（見(jiàn)下）。一般系數(shù)200用于口服劑型原料藥生產(chǎn)。Safety factors:安全系數(shù)Topicals 10 100局部給藥Oral products 100 1000口服給藥Parenterals 1000 10 000注射給藥4.2.4 General Limit as acceptance criteria可接受標(biāo)準(zhǔn)的一般限度如果MACO計(jì)算結(jié)果太高，不能接受，或者與帶入數(shù)字不相關(guān)，或中間體毒性數(shù)據(jù)未知，則適用通用限度方法。公司可以選擇例如一個(gè)最高限度作為原則。通用限度一般設(shè)定為一種污染物質(zhì)在后續(xù)批次中最大濃度上限（MAXCONC）。Procedure程序利用以

25、下公式，基于一個(gè)通用限度建立MACO限度，ppm為單位。MACOppm=MAXCONCxMBSMACOppmMaximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the investigated product (“previous”). Calculated from general ppm limit.允許最大殘留：所討論的產(chǎn)品（上一產(chǎn)品）被帶入下一產(chǎn)品的可接受值，一般表達(dá)為ppm限度MAXCONCGeneral limit for maximum allowed concentration (kg/kg or pp

26、m) of “previous” substance in the next batch.允許上一產(chǎn)品在下一產(chǎn)品中的最大濃度通用限度（kg/kg或ppm）MBSMinimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up)下一產(chǎn)品的最小批量例如，對(duì)于通用限度為100ppm：MACO =最小批量（MBS）的0.01%，對(duì)于通用限度為10ppm：MACO =最小批量（MBS）的0.001%。注：ICH雜質(zhì)文件（Q3）指出，在被測(cè)試的產(chǎn)品中，單個(gè)未知雜質(zhì)可以達(dá)0.1%，總未知雜質(zhì)可以達(dá)到0.5%。根據(jù)各公司所生產(chǎn)產(chǎn)品的屬性不同（例

27、如，毒性、藥物活性等），從上一產(chǎn)品帶入下一產(chǎn)品中的污染物質(zhì)最大濃度通用上限通常設(shè)定為5-500ppm（原料藥中100ppm是很常見(jiàn)的）。毒性關(guān)注閾值（TTC）概念可以應(yīng)用于沒(méi)有臨床（例如早期研發(fā)階段）或毒性數(shù)據(jù)的中間體或原料藥。這個(gè)概念將數(shù)據(jù)有限或沒(méi)有數(shù)據(jù)的產(chǎn)品分為3個(gè)類(lèi)別l可能致癌的產(chǎn)品l可能具有效價(jià)或高毒性的產(chǎn)品l可能致癌、具有效價(jià)或高毒性的產(chǎn)品對(duì)應(yīng)此三類(lèi)所推薦的ADE值分別為1、10和100g/天。在沒(méi)有臨床或毒性數(shù)據(jù)（例如研發(fā)早期）時(shí)，計(jì)算中間體或API的ADE還有另一個(gè)辦法，就是基于下一產(chǎn)品的暴露時(shí)長(zhǎng)?？梢詫HMP指南“基因毒性雜質(zhì)”（參見(jiàn)EMEA/CHMP/SWP/431994/

28、2007）限度值可以用于ADE計(jì)算。注：如果你決定采用清潔水平概念（參見(jiàn)第5部分），則對(duì)于不同水平可以采用不同的安全系數(shù)（ppm限度）。特別是如果被清潔的產(chǎn)品是在同一條合成鏈中，且其限度包括在原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，則殘留水平較高（確認(rèn)過(guò)的）時(shí)也是可以接受的。4.2.5 Swab Limits擦拭限度如果假定所有表面上殘留的分布是均勻的，可以給擦拭樣品設(shè)定一個(gè)推薦值。可以根據(jù)例如ADE值、NOEL或TDD（見(jiàn)上）設(shè)定一批到另一批的最大允許殘留值。如果知道直接接觸產(chǎn)品的總面積，則可以根據(jù)4.2.5-I公式計(jì)算單位面積上的污染目標(biāo)值，該值可以在制訂方法驗(yàn)證方案和檢測(cè)限值時(shí)參考。Equation 4.2

29、.5-I Target value g/dm2 =MACOgTotal surface dm2公式4.2.5-I目標(biāo)值g/dm2 =MACOg總表面積dm2也可以對(duì)同一設(shè)備和/或設(shè)備鏈不同的表面使用不同的擦拭限度。如果設(shè)備被分為幾個(gè)部分，對(duì)可以針對(duì)設(shè)備鏈不同部分采用不同的擦拭限度。如果一個(gè)部件的結(jié)果超出了目標(biāo)值，整個(gè)設(shè)備鏈的殘留值仍可能是在MACO的限度以內(nèi)。這時(shí)，可以按公式4.2.5-II（見(jiàn)下）計(jì)算殘留量。在設(shè)備確認(rèn)和清潔驗(yàn)證中，可以確定哪個(gè)部件是難以清潔的。其實(shí)可以采用上述的方法來(lái)將難以清潔的部件分開(kāi)來(lái)，而不需要采用最難清潔的部件作為最差擦拭情況的限度用于整個(gè)設(shè)備鏈。要注意不同材質(zhì)表面（

30、例如，不銹鋼、搪玻璃、聚四氟乙烯）可能有不同的擦拭回收率。在這種情況下，如果把設(shè)備鏈劃分為幾個(gè)部分，將結(jié)果在一份表或類(lèi)別中合并可能會(huì)比較好。合計(jì)數(shù)量應(yīng)低于MACO值，單個(gè)擦拭結(jié)果不應(yīng)超過(guò)在清潔驗(yàn)證/設(shè)備確認(rèn)中所設(shè)立的最大高期望值。在使用擦拭方法測(cè)定殘留量時(shí)，要進(jìn)行回收率研究和方法驗(yàn)證。Equation公式4.2.5-IICO g =(Aidm2 mig/dm2)COTrue (measured) total quantity of substance (possible carryover) on the cleaned surface in contact with the product,

31、 calculated from results of swab tests.采用擦拭檢測(cè)結(jié)果計(jì)算出的與產(chǎn)品直接接觸的已清潔表面實(shí)際總殘留量AiArea for the tested piece of equipment # i.所測(cè)試的i設(shè)備的面積miQuantity in g/dm2, for each swab per area of swabbed surface (normally 1 dm2)單位擦拭面積的殘留數(shù)量4.2.5.1. Setting Acceptance Criteria for Swab Limits對(duì)擦拭限度設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)以下可接受標(biāo)準(zhǔn)適用于各測(cè)試項(xiàng)目：?jiǎn)蝹€(gè)設(shè)備清

32、潔結(jié)果應(yīng)不超過(guò)最大可接受殘留量?？傇O(shè)備鏈的MACO不得超過(guò)。在制訂可接受限度時(shí)，要考慮在相關(guān)設(shè)備中可能生產(chǎn)的所有后續(xù)產(chǎn)品。建議畫(huà)出矩陣圖，在其中對(duì)所有情況下的限度進(jìn)行計(jì)算，然后針對(duì)在該設(shè)備中生產(chǎn)的每個(gè)產(chǎn)品分別制訂可接受標(biāo)準(zhǔn)，也可以對(duì)所產(chǎn)品選擇最差情況下的可接受標(biāo)準(zhǔn)。4.2.5.2. Evaluation of results結(jié)果評(píng)估在對(duì)所有表面取樣后，對(duì)樣品進(jìn)行分析，將結(jié)果與可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。公司可以發(fā)現(xiàn)采用MACO來(lái)評(píng)估會(huì)比較容易。但是，還是建議對(duì)于擦拭限制訂一個(gè)原則，主要是因?yàn)椴潦脴悠贩治龇椒ǖ尿?yàn)證是在一定的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行的。另一個(gè)原因是有一些部件的污染可能會(huì)比較嚴(yán)重，沒(méi)有理由讓一些部件

33、清潔的非常徹底而讓另一些部件很臟。因此，應(yīng)同時(shí)設(shè)定MACO限度和擦拭限度。4.2.6. Rinse Limit淋洗限度設(shè)備清潔后的殘留量也可以采用淋洗樣來(lái)檢測(cè)。在設(shè)備確認(rèn)時(shí)，應(yīng)該識(shí)別出設(shè)備中所有可以被淋洗溶劑淋到的部件。在最后清潔（最后淋洗）結(jié)束后，設(shè)備狀態(tài)應(yīng)評(píng)估為“清潔”方可取樣。有時(shí)，需要對(duì)烘干設(shè)備以便進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估。之后，對(duì)設(shè)備進(jìn)行淋洗，取樣（淋洗樣）。應(yīng)制訂書(shū)面程序描述淋洗和取樣操作，以保證其可重復(fù)性和可比較性（重復(fù)次數(shù)、溫度、體積等）。在清潔驗(yàn)證時(shí)應(yīng)對(duì)淋洗用溶劑作出選擇，選擇時(shí)應(yīng)考慮污染物的溶解度，以及淋洗用溶劑與污染物之間的反應(yīng)活性（皂化反應(yīng)、水解反應(yīng)等）。淋洗方法要進(jìn)行驗(yàn)證。如果

34、采了最差情形方法，可以假定設(shè)備中的殘留量與對(duì)淋洗樣品的檢測(cè)結(jié)果相等。這個(gè)假設(shè)可以通過(guò)對(duì)一個(gè)設(shè)備部件上淋洗前后殘留物急劇減少來(lái)支撐。通常根據(jù)上述所列的方法，針對(duì)各個(gè)產(chǎn)品更換的情況計(jì)算MACO。采用以下公式，可以計(jì)算出單個(gè)可接受標(biāo)準(zhǔn)：目標(biāo)值= MACO/淋洗溶劑體積對(duì)于一定的取樣體積（例如1升），采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒y(cè)定樣品中的殘留量，根據(jù)以下公式計(jì)算整個(gè)設(shè)備中的殘留量：M = V*(C-Cb)MAmount of residue in the cleaned equipment in mg已清潔設(shè)備中的殘留總量VVolume of the last rinse or wash solvent po

35、rtion in L最后淋洗或沖洗溶劑的體積CConcentration of impurities in the sample in mg/L樣品中雜質(zhì)濃度CbBlank of the cleaning or rinsing solvent in mg/L. If several samples are taken during one run, one and the same blank can be used for all samples provided the same solvent lot was used for the whole run.空白淋洗或沖洗溶劑如果在一個(gè)輪次

36、中取了幾個(gè)樣品，則可以采用其中一個(gè)空白用于該輪中所有樣品的計(jì)算要求：M 目標(biāo)值要求是M 500g2100-500g310-99g41-9g51000mg2100-1000mg310-99mg41-9mg51mg7.5. Worst Case Rating最差情況分級(jí)所有物質(zhì)按設(shè)備類(lèi)別（設(shè)備鏈）和清潔類(lèi)別（清潔程序）進(jìn)行科學(xué)的矩陣列表。每個(gè)類(lèi)別的組合被作為一個(gè)組。在進(jìn)行分組時(shí)，可以開(kāi)始最差情形分級(jí)（WCR）。在一個(gè)組中，至少要驗(yàn)證一個(gè)最差情形的清潔驗(yàn)證。以下為清潔公司的分級(jí)程序舉例，實(shí)踐中可以使用。a) Rating Procedure分級(jí)程序在最差情形分級(jí)過(guò)程中，對(duì)每個(gè)設(shè)備類(lèi)別中每個(gè)物質(zhì)的研究

37、結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。如果清潔程序的評(píng)估結(jié)果顯示有些物質(zhì)需要獨(dú)特的清潔程序，則這些物質(zhì)作為一組（每個(gè)組員均是最差情形）。如果在一個(gè)清潔類(lèi)別（設(shè)備鏈/單個(gè)設(shè)備）中的所有物質(zhì)均需要進(jìn)行檢測(cè)，則每個(gè)物質(zhì)適用不同的限度。如果組中只有一些“最差情形”需要檢測(cè)，則應(yīng)按以下策略進(jìn)行檢測(cè)。如果采用了按優(yōu)先順序排列選擇最差情形，則一般適用以下方法。通用殘留限度選擇E評(píng)估最低計(jì)算限度用于所有用物質(zhì)是否合理。如果合理，則該限度可以作為特定設(shè)備的通用限度。如果發(fā)現(xiàn)最低限度太低，不能作為所有物質(zhì)的通用限度，則需要對(duì)第二低限度進(jìn)行評(píng)估，以此類(lèi)推。清潔工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)1. 對(duì)于具有通用限度的物質(zhì)，針對(duì)每個(gè)清潔方法要檢測(cè)具有最低溶解度的

38、物質(zhì)（在清潔溶劑/溶液中）。如果不止一個(gè)物質(zhì)滿足該標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)根據(jù)最難清潔經(jīng)驗(yàn)選擇一個(gè)物質(zhì)用于通用標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)。2. 所有不能落在“括號(hào)”中的物質(zhì)必須單獨(dú)驗(yàn)證b) Evaluation of Rating分級(jí)評(píng)估可以根據(jù)簽發(fā)的方案對(duì)最差情形進(jìn)行分級(jí)。在方案中，要說(shuō)明分級(jí)的方法和流程?？梢允褂?.4 a-d中所述的可用調(diào)查方法（可以附于方案或報(bào)告中，支持分級(jí)的合理性）。對(duì)于每個(gè)設(shè)備類(lèi)別（例如干燥器），可以建立一個(gè)矩陣系列。作為案例，清潔公司在下表中選擇了設(shè)備鏈A，制訂了一個(gè)正式的分級(jí)矩陣，為設(shè)備鏈A中生產(chǎn)的物質(zhì)建立了兩個(gè)清潔類(lèi)別。所有類(lèi)別在矩陣表中引入作為一列。Substance物質(zhì)Cleaning

39、Method Class清潔方法分級(jí)a):Hardest to clean*最難清潔b):Solubility溶解度c):ADEd):Ther.dose治療劑量E substanceIII2.3143F substanceIII2.2124C substanceIII2.1132L substanceIII1.9133O substanceIII2.8223M substanceIII2.5223P substanceI2.2123R substanceI2.6233T substanceI1.8123*各數(shù)值是由操作工和主管回答不同問(wèn)題的主要值。在該設(shè)備鏈中生產(chǎn)的產(chǎn)品使用了兩種清潔方法（I類(lèi)

40、和III類(lèi)）。因此，需要分為兩組來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。III類(lèi)中最差情形產(chǎn)品（用于驗(yàn)證研究）為O物質(zhì)（溶解度2和最難清潔2.8）I類(lèi)中最差情形產(chǎn)品（用于驗(yàn)證研究）為R物質(zhì)（溶解度2和最難清潔2.6）在兩種情形下，均需要計(jì)算活性最高物質(zhì)的限度（ADE4）。如果無(wú)法獲得ADE值，則根據(jù)活性最強(qiáng)的物質(zhì)計(jì)算（治療劑量4）。如果采用ADE4或治療劑量4可以計(jì)算所有產(chǎn)品的限度，則可將該限度用兩組產(chǎn)品。如果采用ADE4或治療劑量4所計(jì)算出的限度太低，有的產(chǎn)品不能達(dá)到，則應(yīng)考慮將E物質(zhì)和F物質(zhì)單列為一組，或在專(zhuān)用設(shè)備中生產(chǎn)。剩下的組的限度應(yīng)根據(jù)活性最強(qiáng)的物質(zhì)（ADE 3或治療劑量3）來(lái)計(jì)算限度。如果一種物質(zhì)其優(yōu)先級(jí)為最

41、上，但不常生產(chǎn)，可以同時(shí)測(cè)試該物質(zhì)和第二高優(yōu)先級(jí)別的物質(zhì)，以檢查清潔是否對(duì)該類(lèi)中其它所有物質(zhì)均已足夠。這樣，最高優(yōu)先級(jí)的物質(zhì)會(huì)在第一次生產(chǎn)時(shí)進(jìn)行測(cè)試。WCR和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估一般會(huì)形成一份報(bào)告，其中包括對(duì)清潔驗(yàn)證程序所涉及的物質(zhì)界定優(yōu)先級(jí)別、進(jìn)行分類(lèi)情況。建議將完整的應(yīng)用背景調(diào)查及其批準(zhǔn)情況附入清潔驗(yàn)證方案或報(bào)告中。c) Re-rating重新分級(jí)對(duì)WCR也要實(shí)施變更控制。如果分級(jí)條件進(jìn)行了變更，則要進(jìn)行重新分級(jí)。以下列出了需要重新分級(jí)的例子：l變更清潔方法l變更工藝l變更/增加新產(chǎn)品l變更/增加新設(shè)備在重新分級(jí)后，建議簽發(fā)一份正式的控制文件，其中包括一份最差情況清單或表格，與原始分級(jí)所用的型式相同，

42、在其中列出所涉及的物質(zhì)/設(shè)備/方法結(jié)果。8.0 Determination of the Amount of Residue殘留量的檢測(cè)8.1 Introduction介紹本部分根據(jù)藥監(jiān)當(dāng)局的要求和現(xiàn)行分析方法驗(yàn)證指南，提供了檢測(cè)已清潔設(shè)備中殘留物數(shù)量的實(shí)用指南。在本部分中給出了清潔驗(yàn)證中所用分析方法和取樣方法的驗(yàn)證要求，以及取樣方法和適當(dāng)使用分析方法的例子。允許殘留限度（Mper）是一個(gè)計(jì)算出的數(shù)值，代表設(shè)備清潔程度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度（參見(jiàn)4.0部分，可接受限度），但是，對(duì)清潔后設(shè)備中殘留物（M）實(shí)際數(shù)量的檢測(cè)必須使用適當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)獲得，即，針對(duì)取樣方法和樣品中污染物的定量。由于對(duì)設(shè)備可接受清潔度

43、的決定會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此用于M檢測(cè)的方法必須進(jìn)行驗(yàn)證，必須至少驗(yàn)證方法的專(zhuān)屬性、靈敏度和回收率。8.2 Validation Requirements驗(yàn)證要求8.2.1 General通則分析方法驗(yàn)證的要求在ICH Q2(R1)“分析方法驗(yàn)證：檢驗(yàn)和方法學(xué)，2005年11月”中已給出。其中列出了四種不同類(lèi)型的分析方法，各適用不同的驗(yàn)證要求，它們分別是：鑒別測(cè)試、雜質(zhì)檢驗(yàn)（定量和限度測(cè)試）和含量測(cè)試。每種類(lèi)型方法的驗(yàn)證要求在表1中列出。在上述的分析方法中必須考慮該清單，但是，要根據(jù)各案處理例外情況。要注意耐用性在表中并未列出，但在方法的研發(fā)過(guò)程中適當(dāng)階段需要進(jìn)行考慮。在實(shí)際應(yīng)用中，通常

44、可以設(shè)計(jì)一個(gè)試驗(yàn)性工作，使得在方法設(shè)計(jì)時(shí)可以同步考慮方法的驗(yàn)證特性，例如，專(zhuān)屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度和精密度。分析方法驗(yàn)證必須符合預(yù)定的可接受限度?？山邮芟薅葢?yīng)記錄在書(shū)面的通用方針或驗(yàn)證中。但是，對(duì)每個(gè)驗(yàn)證過(guò)的方法必須有一個(gè)驗(yàn)證報(bào)告，總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果。TABLE 1 Requirement List for Analytical Validation表1方法驗(yàn)證需求清單特性分析方法類(lèi)型鑒別雜質(zhì)檢測(cè)含量定量測(cè)試限度測(cè)試準(zhǔn)確度+精密度重復(fù)性+中間精密度+1+專(zhuān)屬性2+檢測(cè)限3+定量限+線性+范圍+說(shuō)明表示該特性一般不需要評(píng)估。+表示該特性一般要進(jìn)行評(píng)估。1如果做了重復(fù)性測(cè)試，則不需要做中間精密度。2如

45、果一個(gè)方法缺乏專(zhuān)屬性，則可以用另一個(gè)支持性分析方法進(jìn)行補(bǔ)償。3有時(shí)需要。在清潔驗(yàn)證專(zhuān)用分析方法驗(yàn)證中，一般應(yīng)用“雜質(zhì)檢測(cè)”的要求。有時(shí)可以應(yīng)用“雜質(zhì)定量檢測(cè)”要求，例如，如果一個(gè)方法適用于幾個(gè)可能的可接受限度，因此可能需要對(duì)一定水平范圍內(nèi)的殘留物進(jìn)行定量檢測(cè)，例如，殘留物M的測(cè)得量必須與可接受標(biāo)準(zhǔn)5-750g/設(shè)備相比較。如果方法要用于幾個(gè)產(chǎn)品更換情況下的檢測(cè)，則可以使用上述方法。有時(shí)可以應(yīng)用“雜質(zhì)限度檢測(cè)”要求，例如，如果方法需要符合一個(gè)特定的可接受限度，例如，對(duì)M的測(cè)量必須與Mper 105 g/設(shè)備進(jìn)行比較。8.2.2 Analytical Method Validation for C

46、leaning Validation清潔驗(yàn)證所用分析方法驗(yàn)證在以下部分強(qiáng)調(diào)了清潔驗(yàn)證專(zhuān)用的分析方法要點(diǎn)。更詳細(xì)的要求參見(jiàn)ICH Q2(R1)。專(zhuān)屬性是所有分析方法（見(jiàn)表1）都適用的基本要求，但是，在清潔驗(yàn)證中，可能并不是所有潛在雜質(zhì)都能被明確，在這種情況下要重點(diǎn)注意即使是專(zhuān)屬的方法，也并不一定能檢測(cè)出所有雜質(zhì)?？梢匝芯课粗s質(zhì)的特性，建立適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)方法并驗(yàn)證，但這樣做所耗費(fèi)的時(shí)間可能是無(wú)法接受的。這時(shí)，可能會(huì)適當(dāng)?shù)霓k法是采用一個(gè)能檢出所有潛在雜質(zhì)的方法，即使該方法對(duì)有些雜質(zhì)不具有專(zhuān)屬性。例如，如果只有不揮發(fā)性雜質(zhì)產(chǎn)生，只要驗(yàn)證結(jié)果符合表1的要求，可以使用非專(zhuān)屬性方法蒸發(fā)殘?jiān)鼇?lái)檢測(cè)所有不揮發(fā)性雜

47、質(zhì)的總和。考慮到要使設(shè)備清潔程度可以接受，必須假定蒸發(fā)殘?jiān)Y(jié)果中會(huì)包括最差情形的雜質(zhì)（毒性最強(qiáng)、活性最強(qiáng)等）。有時(shí)，可以聯(lián)合使用幾個(gè)方法來(lái)達(dá)到必需的專(zhuān)屬性要求。在清潔驗(yàn)證完成后，可以使用非專(zhuān)屬性方法（例如，蒸發(fā)殘?jiān)?duì)按驗(yàn)證過(guò)的清潔程序清潔后的設(shè)備進(jìn)行日常檢測(cè)，只要該方法適合其既定用途。可能的情況下，清潔驗(yàn)證所用檢驗(yàn)方法對(duì)雜質(zhì)檢測(cè)的靈敏度應(yīng)與取樣方法和分析方法一起測(cè)試（參見(jiàn)7.2.4部分）。8.2.3 Detection and Quantitation Limits定量限和檢測(cè)限低于定量限（LOQ）應(yīng)報(bào)告為定量限值（最差情況法）。例如，如果LOQ為10mg/L，測(cè)得空白結(jié)果為7mg/L，測(cè)得

48、殘留值為3mg/L，則該樣品的殘留值應(yīng)報(bào)告為L(zhǎng)OQ，即10mg/L。一般可以假定，在雜質(zhì)定量檢測(cè)時(shí)，LOQ應(yīng)為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的約0.5倍，即對(duì)于清潔驗(yàn)證來(lái)說(shuō)，可接受限度的0.5或更低。LOD不得高于可接受限度。在以下部分，列出了三種確定LOQ/LOD的方法：?Based on Visual Evaluation目視評(píng)估目視評(píng)估可以用于非儀器方法，但也可用于儀器分析方法。這種方法經(jīng)常用于TLC。?Based on Signal-to-Noise Approach信噪比方法本方法只能用于產(chǎn)生基線噪聲的分析方法（例如，GC、HPLC）。信噪比（S/N）為2-3：1時(shí)，一般可以作為估計(jì)的檢測(cè)限（LOD），1

49、0：1可以作為定量限（LOQ）。信噪比值可以根據(jù)公式1和圖1計(jì)算：其中：H為基線平均值的峰高h(yuǎn)n是基線在5-20部半峰高時(shí)峰寬范圍內(nèi)最大偏差?Based on the Standard Deviation of the Response and the Slope根據(jù)響應(yīng)和斜率的標(biāo)準(zhǔn)偏差T檢查限可以采用公式2表示，定量限可以用公式3表示。8.2.4 Determination of Recovery回收率測(cè)定可能的話，可以針對(duì)取樣方法和檢驗(yàn)方法同時(shí)進(jìn)行清潔驗(yàn)證中雜質(zhì)檢測(cè)的回收率和靈敏度（定量限-LOQ，或檢測(cè)限-LOD）。例如，可以采用與設(shè)備表面材質(zhì)相同的表面材料（例如，材質(zhì)、粗糙度），在上面

50、加不同已知數(shù)量的雜質(zhì)，然后采用與清潔驗(yàn)證研究相同的方法取樣并分析。再將使用該方法所得的總體結(jié)果與ICH Q2(R1)中定義的檢測(cè)限或定量限標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較?？蓪?duì)接近限度的已知樣品進(jìn)行分析來(lái)驗(yàn)證分析方法的檢測(cè)限和定量限。將檢測(cè)結(jié)果與實(shí)際數(shù)量進(jìn)行比較，用于表面殘留計(jì)算?；厥章室话闶窃跍?zhǔn)確性測(cè)試中確定，應(yīng)報(bào)告為已知雜質(zhì)數(shù)量的百分比。例如在雜質(zhì)定量測(cè)試中，回收率 90 %時(shí)一般認(rèn)為是可以接受的。在清潔驗(yàn)證中，如果回收率 90 %，在M殘留量真值計(jì)算中可以不需要考慮回收率；如果回收率 90 %，則需要在M計(jì)算時(shí)加以考慮（參見(jiàn)公式4），如果回收率50%，則該方法不適用。公式4：其中M：清潔后設(shè)備上殘留物的數(shù)量

51、真值Mres：測(cè)得殘留量（取樣后分析測(cè)量）R：回收率除以100（例如，對(duì)于75%即為75/100=0.75）8.2.5 Validation Requirements for Quantitative Testing of Impurities雜質(zhì)定量測(cè)試的驗(yàn)證要求根據(jù)ICH Q2(R1)，雜質(zhì)定量檢測(cè)方法的驗(yàn)證要求在表2中列出，包括制訂的可接受標(biāo)準(zhǔn)（只是舉例）?？梢愿鶕?jù)科學(xué)合理的原則制訂適當(dāng)?shù)目山邮軜?biāo)準(zhǔn)。重點(diǎn)要注意的是，在清潔驗(yàn)證研究中，定量檢測(cè)方法驗(yàn)證應(yīng)滿足所有要求。如果分析方法將用于設(shè)備中殘留量有不同的幾個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則一般采用雜質(zhì)定量方法驗(yàn)證要求。最低預(yù)期可接受限度，在表2中稱(chēng)為Mper

52、Min，和最高限度，稱(chēng)為MperMax。對(duì)于只有一個(gè)特定的可接受限度，一般可以使用雜質(zhì)限度測(cè)試方法，對(duì)方法只要做相應(yīng)的驗(yàn)證即可。如果要將雜質(zhì)定量方法的驗(yàn)證用于單一可接受限度，則MperMin = MperMax = Mper。表2中試驗(yàn)里，可以采用雜質(zhì)（如果可以獲得標(biāo)準(zhǔn)品的話）加入樣品中至適當(dāng)?shù)臐舛人?，或與另一個(gè)經(jīng)過(guò)確認(rèn)的檢驗(yàn)方法進(jìn)行對(duì)比（如果不能得到標(biāo)準(zhǔn)品的話），以得到被分析物的真實(shí)濃度值。TABLE 2Validation Requirements表2驗(yàn)證要求測(cè)試項(xiàng)目可能的可接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確度在指定的濃度范圍內(nèi)對(duì)3個(gè)濃度進(jìn)行至少9次檢測(cè)（例如，3個(gè)濃度各按完整的分析方法檢測(cè)3次）。測(cè)試殘留物

53、在樣品中的總量（例如重量/重量）。報(bào)告：精密度，表達(dá)為回收率百分比或90.00-110.00%平均值與所接受的真值之間的差異.10.00% (P=95%)置信區(qū)間精密度:使用均勻的具有標(biāo)準(zhǔn)值的樣品或（如果沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)樣品的話）人為制備的樣品，在指定范圍內(nèi)采用指定方法（例如，3個(gè)濃度各3次重復(fù)檢測(cè)）檢測(cè)至少9次，或在檢測(cè)濃度100%水平測(cè)試至少6次。重復(fù)性（含量精密度）建立相同操作條件下較短時(shí)間內(nèi)的精密度報(bào)告：:標(biāo)準(zhǔn)偏差（與S相互依存）參見(jiàn)S整個(gè)方法濃度范圍內(nèi)的總體相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差10.00%一個(gè)濃度水平的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差20.00%置信區(qū)間中間精密度（可以包括耐用性）在不同天、不同化驗(yàn)員采用不同設(shè)備對(duì)方法

54、參數(shù)進(jìn)行變動(dòng)（=耐用性，例如，溶液穩(wěn)定性、pH值變化、流動(dòng)相比例、流速、溫度、柱子等）檢測(cè)方法精密度。不需要單獨(dú)研究各因素的影響，可以使用試驗(yàn)設(shè)計(jì)（矩陣）。報(bào)告：標(biāo)準(zhǔn)偏差（依賴于相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）參見(jiàn)S相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差重復(fù)性中的S值乘3或10%，取大者置信區(qū)間專(zhuān)屬性證明被分析物與其它雜質(zhì)的分離度檢驗(yàn)含有被測(cè)試物和雜質(zhì)的樣品，得到被分析物的符合的正確結(jié)果。指定可接受偏差檢測(cè)不含被分析物的樣品。測(cè)試結(jié)果不含被分析物對(duì)于色譜方法，采用代表性圖譜記錄專(zhuān)屬性。對(duì)各化合物進(jìn)行恰當(dāng)標(biāo)識(shí)。指定各峰間的可接受分離度線性檢驗(yàn)方法范圍內(nèi)最少5個(gè)濃度檢測(cè)（稀釋標(biāo)準(zhǔn)貯備液或制備的合成混合物）。畫(huà)出濃度-信號(hào)點(diǎn)，評(píng)估：目視線性統(tǒng)

55、計(jì)數(shù)據(jù)（例如，最小平方法回歸線）相關(guān)系數(shù)0.99000Y軸截距置信區(qū)間(P = 95%)contains 0回歸線斜率殘差平方和范圍：確認(rèn)檢驗(yàn)方法的線性可以接受，精密度和準(zhǔn)確度在指定的范圍內(nèi)或在范圍極值。最小指定范圍：報(bào)告限至最大樣品濃度的120%。合理的清潔驗(yàn)證的報(bào)告水平應(yīng)在定量限，但是報(bào)告水平必須低于最小樣品濃度，低于或等于最小樣品濃度的80%。從定量限或最小濃度的80%到最大濃度的120%。8.3 Sampling Methods取樣方法為了證明工廠設(shè)備是清潔的，且符合預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)采用以下部分所述的方法進(jìn)行取樣和分析。應(yīng)各案論述對(duì)選擇技術(shù)的恰當(dāng)性。一般最好采用同時(shí)采用兩種取樣方法

56、。對(duì)所取樣方法，取樣點(diǎn)應(yīng)以一定方式固定，以反映設(shè)備中的真實(shí)污染情況。8.3.1 Swab sampling (Direct Surface Sampling)擦拭取樣（表面直接取樣）對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行直接擦拭取樣設(shè)計(jì)用于檢測(cè)設(shè)備上小面積上殘留物。樣品應(yīng)從所有主要設(shè)備上取樣，由于擦拭取樣并不覆蓋整個(gè)設(shè)備表面，因此要對(duì)于取樣部位的選擇做出論述。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)已清潔設(shè)備的一個(gè)較小面積采用預(yù)定的方法，例如擦拭材料、溶劑和方法，進(jìn)行擦拭取樣。對(duì)擦拭樣品進(jìn)行提取，采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行檢測(cè)。將樣品測(cè)試所得的殘留量值外推至整個(gè)設(shè)備（參見(jiàn)公式6）。It is important:以下內(nèi)容應(yīng)重視l擦拭取樣方法驗(yàn)證應(yīng)采

57、用相同表面（材質(zhì)、光潔度、面積以dm2為單位），以及設(shè)備常規(guī)取樣時(shí)相同的取樣棒l選擇擦拭材料時(shí)，要考慮可萃出物料可能對(duì)預(yù)期的殘留物產(chǎn)生影響l要保證取樣點(diǎn)代表設(shè)備的最差面積該取樣方法的缺點(diǎn)是有些原料藥設(shè)備比較復(fù)雜，有些部分難以取到擦拭樣品（例如，密封處、冷凝器、轉(zhuǎn)移用管道），而這些面積可能對(duì)于設(shè)備殘留量的測(cè)定比較關(guān)鍵。MAmount of residue in the cleaned equipment in mg.已清潔設(shè)備中殘留量mgWFRecovery rate for the whole chain swab/analytical method (e.g. 0.8 for 80%).整個(gè)

58、設(shè)備鏈的擦拭/分析方法回收率（例如0.8代表80%）FtotThe entire inner surface of the equipment in dm2設(shè)備整個(gè)內(nèi)表面積，平方分米MiAmount of residue (e.g. previous product) in the sample i in mg.樣品中的殘留量（例如，上一產(chǎn)品）mgCiGross amount of residue in the sample i in mg.樣品i中殘留總量mgCBiBlank of the sample i in mg. To establish the blank, a swab (or

59、several swabs) can be treated in the similar way as a sampling swab except swabbing of the contaminated surface. Usually one and the same blank can be used for all N sampling swabs.空白樣品i重量mg為建立空白，可以將一個(gè)（或幾個(gè)）取樣用空白棉簽采用與樣品同等方法處理。一般一個(gè)相同的空白可以用于所有N個(gè)取樣棉簽。FiArea swabbed by the swab i in dm2.擦拭取樣的面積，平方分米NNumb

60、er of swab samples.樣品數(shù)量iSample identifier (current number from 1 to N).樣品識(shí)別號(hào)（現(xiàn)在編號(hào)為1至N）由于現(xiàn)在普遍使用色譜分析方法（例如HPLC、GC、TLC），可以對(duì)下一產(chǎn)品的第一個(gè)生產(chǎn)批號(hào)取樣，分析其中（上一產(chǎn)品）雜質(zhì)。8.3.2 Rinse or Wash Solvent Sampling淋洗或沖洗取樣如果沒(méi)辦法進(jìn)行擦拭取樣，例如不能入口受限，可以對(duì)最終淋洗液進(jìn)行檢測(cè)來(lái)替代擦拭樣品。淋洗樣品可以用于確定一個(gè)很大表面積上的殘留量，并覆蓋所有主要工藝設(shè)備，包括物料管道。如果擦拭取樣不實(shí)際，可以接受只對(duì)淋洗樣品進(jìn)行檢測(cè)，但應(yīng)