腦出血治療新策略及其10理論依據(jù)(0新)課件

1、吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科饒明俐腦出血治療新策略及其理論依據(jù)一、腦出血治療現(xiàn)狀：被動(dòng) 脫水降顱壓 調(diào)控血壓 清除血腫搶救生命二、腦出血治療新進(jìn)展策略：主動(dòng) 防治繼續(xù)出血 清除血腫：減少繼發(fā)病理改變； 減輕灶周組織損傷搶救生命 保護(hù)灶周組織 三、腦出血治療新策略的理論依據(jù)（一）腦出血后繼發(fā)病理改變 1、腦出血繼續(xù)出血 2、繼發(fā)腦干出血 3、繼發(fā)腦室出血 4、丘腦下部損傷 5、腦疝后四點(diǎn)均由出血量過多，繼發(fā)出血或占位效應(yīng)壓迫所致 發(fā)生率：經(jīng)CT動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)20%38%腦出血存在繼續(xù)出血。 判斷標(biāo)準(zhǔn)：尚未統(tǒng)一，一般認(rèn)為血腫體積增加30%33%。 原因：長期飲酒、肝腎功能不良、血壓過高等。1.腦出血繼續(xù)

2、出血 本科分析剖檢的52例大腦出血中，39例(75%)有繼發(fā)腦干出血，其中中腦出血12例(30.8%)， 橋腦出血9例(23.1%)，中腦橋腦均有出血18例(46.1%)。 2. 腦出血繼發(fā)腦干出血繼發(fā)腦干出血的機(jī)制： (1) 血液由大腦出血灶沿傳導(dǎo)束下行注入腦 干7例(18%)，呈索條狀，多沿錐體束流入 中腦基底部。(2) 大腦出血灶破壞丘腦，直接延及中腦 者2例(5.2%)。 繼發(fā)腦干出血的臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)昏迷早且重，39例中38例(97%)在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)昏迷；血壓相對(duì)較高，39例中31例(79.5%)的最高收縮壓達(dá)200mmHg以上，而無腦干出血組僅46.1%(6/13)，p0.05；眼

3、位改變多，占53.85%，表現(xiàn)為分離斜視、歪扭斜視、眼球浮動(dòng)、中央固定等，無腦干出血組僅有10%；存活期短，本組39例中29例(74.4%)在48小時(shí)內(nèi)死亡，無腦干出血組僅30.8%(4/13)，說明腦干出血是促進(jìn)腦出血死亡的原因之一。(1) 破入腦室的部位： 由于腦出血的部位、出血量及速度不同，血液破入腦室的部位亦不同 。 3. 腦出血繼發(fā)腦室出血?dú)ず顺鲅憾嗥迫雮?cè)腦室前角或體部。其中側(cè)腦室前角外上方(尾核丘腦溝處)占72.9%， 側(cè)腦室前角外方、尾核頭上方占25%，直接穿破內(nèi)囊膝部入側(cè)腦室占2.1%。(3) 血液破入腦室的后果： 取決于破入腦室的血量，如破入腦室的血量較少，癥狀可無明顯加重

4、，甚至還可減輕癥狀；如大量破入腦室，不但可損傷丘腦下部、而且可阻塞導(dǎo)水管等部位，致病情加重，甚至死亡。(1) 丘腦下部的解剖特點(diǎn)： 丘腦下部包括丘腦下溝以下的第三腦室壁及室底上的一些結(jié)構(gòu)，其中含有15對(duì)以上的神經(jīng)核團(tuán)，數(shù)以萬計(jì)的神經(jīng)分泌細(xì)胞，如位于第三腦室壁上的室旁核、室周圍核、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核等。丘腦下部長約1cm，重約4g，約為全腦重量的3，但機(jī)制復(fù)雜，與植物神經(jīng)、內(nèi)臟活動(dòng)、內(nèi)分泌、代謝、情緒、睡眠和覺醒均有關(guān)。 4. 腦出血繼發(fā)丘腦下部損傷該區(qū)還有以下特征： 1) 有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，較腦的其他部 分多一倍以上，且該處血腦屏障不夠 健全，有較高的通透性，故在缺氧 、 中毒、顱壓增高、感

5、染等損傷時(shí)易出 現(xiàn)水腫和出血等改變； 2) 漏斗柄是丘腦下部與垂體間的神經(jīng)纖 維聯(lián)系，當(dāng)其受壓、腫脹、出血時(shí) ， 該聯(lián)系即遭到破壞。(2) 丘腦下部損傷的臨床癥狀： 腦出血引起顱內(nèi)壓增高、出現(xiàn)占位效應(yīng)，致使丘腦下部受壓，垂體柄水腫、移位、扭曲等，加以繼發(fā)腦室出血損傷第三腦室壁均累及丘腦下部，出現(xiàn)癥狀，常表現(xiàn)為出血性胃糜爛或潰瘍，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物，急性肺水腫，白細(xì)胞增高，血糖升高，中樞性高熱，大汗淋漓等 。1、腦血流量測(cè)定動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：模型：犬，注血3ml，相當(dāng)人類60ml 方法：14Ciodoantipyrine微示蹤技術(shù)結(jié)果：注血6h、24h血腫周圍白質(zhì)的rCBF與 對(duì)照組相比稍有下降，但無統(tǒng)

6、計(jì)學(xué)差異；證明腦出血早期的腦損傷非缺血所致； 注血72h血腫周圍白質(zhì)的CBF較對(duì)照組降低了19.8（P0.05)。 實(shí)驗(yàn)性腦出血后6h、24h、72h的血流量變化血腫周圍白質(zhì) 血腫周圍皮質(zhì) 血腫對(duì)側(cè)相應(yīng)部位白質(zhì) 血腫對(duì)側(cè)相應(yīng)部位皮質(zhì) 假手術(shù)組 2.070.014 2.040.354 1.960.099 1.810.120 6h組 1.910.247 2.250.382 2.230.021 2.100.580 24h組1.990.035 2.210.050 2.000.078 1.680.078 72h組 1.660.014* 2.530.212 2.250.141* 1.930.092 “*”

7、表示與對(duì)照組相比P0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：出血3天內(nèi)血腫周圍有輕度CBF降低，第7天較明顯，第15天最低，約下降50%，以后逐漸恢復(fù)，至第28天仍較低。臨床檢測(cè)：Xe-CT對(duì)腦出血患者灶周組織血流量測(cè)定（ml/100gmin） 發(fā)病天數(shù)（例數(shù)）血腫區(qū)鏡像區(qū)血腫周圍區(qū)鏡像區(qū)1d(14)8.339.9532.0141.102d(2)6.637.531.5373d(2)8.3542.733.7457d(2)744.821.545.215d(14)7.7140.517.5541.721d(2)8.4535.32333.828d(2)8.1543.726.343.92、腦 水 腫 根據(jù)CT和MRI

8、等影像學(xué)資料所示，腦出血后1h即可 出現(xiàn)腦水腫，24h加重，36d達(dá)高峰，可持續(xù)34w 腦出血后血腫周圍水腫形成大致可分為3個(gè)階段： 超早期：（出血數(shù)小時(shí)）主要是血塊收縮，血清成份析出所致。 早 期：主要由凝血酶化學(xué)刺激引起。血凝塊釋放凝血酶的時(shí)間 約2周左右。 遲發(fā)性腦水腫：主要由紅細(xì)胞溶解產(chǎn)生血紅蛋白及其代謝產(chǎn)物氧化血紅素和鐵離子等的毒性作用，引起血腦屏障通透性增加所致。一般作用在3天后。 （1）腦水腫出現(xiàn)時(shí)間：（2）腦出血后腦水腫產(chǎn)生的機(jī)制：血腫周圍腦組織含水量在ICH不同時(shí)期的變化情況 6h 12h24h 2d 3d5d生理鹽水組 79.50.4 79.30.379.20.3 79.2

9、0.379.10.379.30.4 動(dòng)脈血組 80.40.4 81.80.3 82.30.3 83.50. 4 82.90.4 80.80.3 水蛭素干預(yù)組 80.10.3 80.50.4* 81.70.3* 82.60.5* 82.40.2* 80.40.3 各時(shí)間點(diǎn)動(dòng)脈血組、水蛭素干預(yù)組與生理鹽水組相比較 P 0.01 ；*組與動(dòng)脈血組相應(yīng)時(shí)相比較P 0.05 ;*組與動(dòng)脈血組相應(yīng)時(shí)相比較P 0.01結(jié)論：各時(shí)間點(diǎn)均有水腫，以2d3d最明顯， 水蛭素可減輕腦水腫。6h 12h24h 2d 3d5d生理鹽水組 13.891.812.152.0 12.762.2 13.672.212.961.

10、912.732.3動(dòng)脈血組 16.412.219.842.2 20.592.5 20.232.3 19.122.217.653.2水蛭素干預(yù)組 15.982.2 16.722.1* 17.032.4* 19.252.2 19.102.817.623.2血腫周圍腦組織EB在ICH不同時(shí)期的變化情況 各時(shí)間點(diǎn)動(dòng)脈血組、水蛭素干預(yù)組與生理鹽水組相比P0.01；*組與動(dòng)脈血組相應(yīng)時(shí)相比較P 0.05 ;*組與動(dòng)脈血組相應(yīng)時(shí)相比較P 0.01 TNF-相對(duì)含量變化(Western Blot法)TNF-alpha相對(duì)含量結(jié)論：自6h7d均有高水平表達(dá)，與對(duì)照組相比， p0.001。IL-6相對(duì)含量變化(W

11、estern Blot法)IL-6相對(duì)含量結(jié)論：自6h7d均有高水平表達(dá)，第2天達(dá)高峰。IL-1相對(duì)含量變化(免疫組化染色法)組別陽性細(xì)胞數(shù)Sham4.200.293h4.300.326h18.101.7612h25.121.9724h56.184.322d74.524.003d45.314.355d31.083.53*與對(duì)照組比較，P0.01 6h開始升高，2d達(dá)高峰，5d仍較高。（神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞均高表達(dá)） 4、細(xì)胞凋亡及其相關(guān)基因時(shí)間TUNEL6h11.43.3612h19.83.701d22.44.282d26.23.113d28.85.595d31.84.157d25.04.85血腫

12、周圍TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)3d5d達(dá)高峰 流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果流式細(xì)胞儀測(cè)定各組凋亡細(xì)胞的百分率 時(shí)間凋亡細(xì)胞的百分率（）6h9.612.2512h13.383.621d17.295.232d20.35.663d31.433.035d45.24.887d28.214.003d5d達(dá)高峰 7d 5d 3d 2d 24h 12h 6h markerDNA電泳圖譜，2d-7d可見DNA斷裂形成的不典型梯帶 時(shí)間Bcl-2 BaxCaspase-3 6h23.45.32# 6.21.64# 4.81.48#* 12h 19.46.88 11.43.84 12.23.11# 1d11.84.26* 15.2

13、5.17* 17.84.21 2d16.85.93 16.05.00* 22.44.77* 3d20.85.45 10.83.42 25.23.83* 5d21.43.91 5.81.48 19.64.78 7d22.04.06 6.61.95# 18.03.93 血腫周圍bcl-2、bax、caspase-3陽性細(xì)胞數(shù)Bcl-2組：F=2.79，p0.05；bax組：F=7.30，p0.001；caspase-3組：F=15.3，p0.001；TUNEL組：F=12.5，p0.001；*，#，與本組內(nèi)無相同符號(hào)的數(shù)據(jù)比：p0.05 血腫周圍組織caspase-3 mRNA的表達(dá)時(shí)間caspa

14、se-3 mRNA6h0.380.1312h0.670.141d1.040.242d1.740.393d0.900.155d0.700.207d0.350.165、細(xì)胞骨架蛋白MAP-2 (免疫組化法)*與對(duì)照組比較，P0.05。 水蛭素組與腦出血組比較， P0.01。 組別腦出血組（n=5）水蛭素干預(yù)組（n=5）對(duì)照組96.50.3396.50.336h78.600.4224h60.560.742d44.600.263d25.450.8537.690.767d32.550.6441.750.68 MAP-2陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)GFAP (免疫組化法)*與對(duì)照組比較，P0.05。 水蛭素組與腦出血組

15、比較， P0.05。 組別腦出血組（n=5）水蛭素干預(yù)組（n=5）對(duì)照組17.300.9417.300.946h18.60.5624h20.60.742d22.561.013d31.260.6729.480.667d44.280.9542.420.82 GFAP陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)6、信號(hào)傳導(dǎo)通路血腫周圍組織中NF- B陽性細(xì)胞數(shù)NF-B (免疫組化法，主要見于神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞)時(shí)間對(duì)照組腦出血組3h5.00.1417.862.74 6h5.240.3128.423.24 12h6.360.3434.042.69 24h6.510.5265.533.50 2d9.060.7488.146.34 3d

16、9.050.70100.134.88 5d7.890.9645.304.48*與假手術(shù)組比較，P0.01；與3h組組間比較，P0.01 3h表達(dá)增高，3d達(dá)高峰。（一） NF-B (Western blot法，檢測(cè)灰度值)*與假手術(shù)組比較，P0.01。3h表達(dá)增高，3d達(dá)高峰。組別灰度值對(duì)照組7.130.613h15.71.476h27.212.6212h34.992.0224h62.392.882d81.533.293d95.322.165d56.643.21 應(yīng)用吡咯烷二硫代氨基甲酸（PDTC）阻斷腦出血后NF-B的活化（腦出血模型成功后，立即腹腔注射PDCT 150mg/kg），分別在術(shù)

17、后24h、48h、3d和5d觀察腦含水量、IL-1、ICAM-1、MMP-9及細(xì)胞凋亡的變化。 結(jié)果：上述指標(biāo)均減低，即抑制NF-B后可減輕腦水腫、減輕炎性反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡。（二）p38MAPK（免疫組化法，見于小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì) 胞和神經(jīng)元，細(xì)胞核及胞漿內(nèi)均有表達(dá)） p38MAPK陽性細(xì)胞數(shù) 時(shí)間對(duì)照組腦出血組 3h5.001.4228.162.45* 6h7.501.2974.647.22 12h6.752.2286.004.45 24h 6.001.83110.936.95 2d4.252.0691.428.73 3d4.751.2688.576.21 5d4.501.2979.6

18、45.21*與假手術(shù)組比較，P0.01；與3h組組間比較，P0.001 3h表達(dá)增高，24h達(dá)高峰。組別灰度值Sham8.181.203h24.196.916h35.912.4312h54.143.6024h90.366.052d83.353.093d70.393.065d45.723.41p38MAPK灰度值 p38MAPK（Western blot法） *與假手術(shù)組比較，P0.01。3h表達(dá)增高，24h達(dá)高峰。p38MAPK特異性抑制劑SB203580（吡啶咪唑化合物）干預(yù)結(jié)果方法：腦出血模型成功后，從股靜脈注入SB203580 5mg/kg，分別于12h、24h、48h、3d和5d觀察腦

19、含水量、IL-1、ICAM-1、MMP-9及細(xì)胞凋亡的變化。 結(jié)果：以上指標(biāo)在各時(shí)間點(diǎn)均有下降。說明p38MAPK參與了腦出血血腫周圍組織損傷的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。結(jié) 論1、腦出血后繼發(fā)病理改變多由血腫壓迫、移位 所致。2、腦出血灶周組織損傷機(jī)制復(fù)雜，主要是： （1）凝血酶及紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物等毒性作用 （2）灶周組織有缺血低灌注但不是半暗帶 因此，既要積極解除血腫壓迫、去除毒性物質(zhì)的作用，也要解決缺血造成的損傷。 1、腦出血繼續(xù)出血的預(yù)防2、清除血腫：不僅是為了搶救生命而是可以減少繼發(fā)病理改變，減輕灶周組織損傷（如腦水腫、炎性反應(yīng)學(xué)）3、對(duì)灶周組織損傷的保護(hù) （1）七葉皂甙納 （2）活血化瘀治療 （3）局部亞低溫治療 （4）水蛭素、抑肽酶、巴曲酶在實(shí)驗(yàn)性腦出血血腫局 部應(yīng)用有效、需臨床驗(yàn)證腦出血治療的新策略：更新理念、變被動(dòng)為主動(dòng)步長腦心通對(duì)慢性缺血致血管性癡呆大鼠行為學(xué)及形態(tài)學(xué)的影響Effects of Buchangnaoxintong against Behavior and Pathology in Vascular Dementia Rats