原發(fā)性FSGS治療認(rèn)識(shí)進(jìn)展課件

1、原發(fā)性FSGS治療認(rèn)識(shí)進(jìn)展原發(fā)性FSGS治療認(rèn)識(shí)進(jìn)展概 述原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）Rich：1957年首先描述病理形態(tài)學(xué)診斷名詞：描述組織學(xué)改變呈局灶、節(jié)段的病變特點(diǎn)特發(fā)性FSGS的定義多種疾?。ㄟz傳相關(guān)、高血壓、病理性肥胖、獲得性免疫缺陷病毒感染等）共同形態(tài)學(xué)改變概 述原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）概 述FSGS的發(fā)生率明顯增加我國(guó) 5.5%-12%歐美國(guó)家 20%-25% 非裔美國(guó)人 1975-1985:39% 1985-1994:64%概 述FSGS的發(fā)生率明顯增加概 述治療療效及預(yù)后過(guò)去認(rèn)為：FSGS治療效果、預(yù)后較差，5-10年進(jìn)入至終末期腎功能衰竭（ESRF）

2、近年發(fā)現(xiàn):發(fā)病機(jī)理、組織形態(tài)學(xué)改變、治療反應(yīng)與預(yù)后相關(guān)延長(zhǎng)激素及免疫抑制劑的治療可使FSGS-NS緩解率提高概 述治療療效及預(yù)后蛋白尿控制與腎存活的關(guān)系Troyanov S et al, JASN:2005,16:1061-68Gipson DS et al,Pediatr Nephrol:2006,21:344-49蛋白尿控制與腎存活的關(guān)系Troyanov S et al, FSGS發(fā)病機(jī)制：腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損Current Opinion in Nephrology and Hypertension,2008,17:386-92FSGS發(fā)病機(jī)制：腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損Current Opin足

3、細(xì)胞損傷與FSGS裂孔膜結(jié)構(gòu)功能異常：CD2AP：與nephrin,podocin構(gòu)成裂孔膜重要成分，如果突變導(dǎo)致裂孔膜結(jié)構(gòu)異常；TRPC6：TRPC6突變導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致FSGS，機(jī)制不明；uPAR(尿激酶纖溶酶原激活物）：其表達(dá)增加可導(dǎo)致足突消失，機(jī)制與整合素有關(guān)Current Opinion in Nephrology and Hypertension,2008,17:386-92Science 2005; 308:18011804足細(xì)胞損傷與FSGS裂孔膜結(jié)構(gòu)功能異常：Current Op足細(xì)胞損傷與FSGSactin細(xì)胞骨架變化：synaptopodin通過(guò)IRS（胰島素受體

4、底物）p53等相關(guān)蛋白維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能頂端結(jié)構(gòu)蛋白：Podocalyxin組成陰離子屏障，阻止帶負(fù)電荷的蛋白通過(guò)濾過(guò)屏障。 Current Opinion in Nephrology and Hypertension,2008,17:386-92Mol Cell Biol 2007;27:86988712.足細(xì)胞損傷與FSGSactin細(xì)胞骨架變化：Current 足細(xì)胞數(shù)目減少的機(jī)制足細(xì)胞損傷與FSGS足細(xì)胞數(shù)目減少的機(jī)制足細(xì)胞損傷與FSGS足細(xì)胞損傷與FSGS抗凋亡：cyclin I：維持p21水平；糖皮質(zhì)激素：下調(diào)p53，維持Bcl-xL水平；Darbopoetin a/EPO:與JAK

5、2，AKT磷酸化有關(guān)；ACEI：抗凋亡，抗去分化調(diào)節(jié)增殖能力：roscotovine：抑制DNA合成，使細(xì)胞處于S期Current Opinion in Nephrology and Hypertension,2008,17:386-92Nat Med 2008; 14:5563.足細(xì)胞損傷與FSGS抗凋亡：Current Opinion GBM缺陷：laminin-b2：缺乏可導(dǎo)致小鼠蛋白尿腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷：interferon-b：動(dòng)物模型表明，其抗蛋白尿是直接作用于腎小球?yàn)V過(guò)屏障GBM、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞與FSGSCurrent Opinion in Nephrology and Hype

6、rtension,2008,17:386-92Am J Pathol 2007; 171:415427.GBM缺陷：GBM、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞與FSGSCurrent 經(jīng)典型（Classic FSGS）周緣型（Perihilar FSGS）頂端病變型（Tip lesion）細(xì)胞型（Cellular FSGS）塌陷型（Collapsing FSGS） 原發(fā)性FSGS病理分型經(jīng)典型（Classic FSGS）原發(fā)性FSGS病理分型 臨床與病理的關(guān)系多表現(xiàn)為腎病綜合征、或大量蛋白尿（12g/d10g/d），細(xì)胞型蛋白尿較經(jīng)典型嚴(yán)重鏡下血尿常見(jiàn)、多伴有高血壓和腎功能不全病理改變中，球性硬化比例高、足細(xì)胞增

7、生明顯、腎間質(zhì)纖維化嚴(yán)重者預(yù)后差預(yù)后：頂端型經(jīng)典型周緣型細(xì)胞型塌陷型 臨床與病理的關(guān)系多表現(xiàn)為腎病綜合征、或大量蛋白尿（12FSGS的激素治療過(guò)去認(rèn)為激素治療反應(yīng)差，僅 20% 病人敏感，其余病人或激素依賴或耐藥近20年來(lái)大量回顧性研究顯示：延長(zhǎng)激素療程可增加FSGS的緩解率達(dá)40%以上FSGS的激素治療過(guò)去認(rèn)為治療劑量低劑量：015CR高劑量：4050CR治療療程16周：15緩解16周：61緩解FSGS對(duì)激素治療的反應(yīng)Lim, Newman, Cameron, et al:1974-1978Miyata, Cattran, Ponticelli, et al:1993-1999治療劑量FSG

8、S對(duì)激素治療的反應(yīng)Lim, Newman, C激素抵抗FSGS-NS 強(qiáng)的松治療6月（0.5-2mg/kg/d 3月, 0.5mg/kg/d 3月）仍未緩解者老齡患者（年齡60歲）的治療強(qiáng)的松 1.0-1.6 mg/kg/d，隔日口服，3-5月40%患者獲得完全緩解，耐受性好，無(wú)并發(fā)癥激素抵抗 細(xì)胞毒藥物曾經(jīng)在FSGS中使用最廣泛回顧性資料顯示：對(duì)激素治療有反應(yīng)的患者中使用效果好環(huán)磷酰胺（CTX） 2mg/kg/d 812周苯丁酸氮芥（CB1348） 0.150.2mg/kg/d812周2/3的患者獲完全和部分緩解Ponticelli C & Passerini P:Seminars in N

9、ephrology. 23(2)242-248 細(xì)胞毒藥物曾經(jīng)在FSGS中使用最廣泛環(huán)磷酰胺（CTX）2/激素加細(xì)胞毒藥物 CR PR Failure 激素依賴 52 24 24 激素抵抗 15 10 75 激素敏感者+CTX可增加NS緩解，減少?gòu)?fù)發(fā) 激素抵抗者+CTX可能獲完全或部分緩解 作為二線藥物Meyrier A,1987 Tarshish,1996 Korbet,2002激素加細(xì)胞毒藥物 環(huán) 孢 素 A（CysA）Study level of pre-steroid n dose/mg/kg/d ression% relapse evidence duration(wk) durat

10、ion(mo) CR/PR %(time)Cattran* 1 14 26 3-4/6 69/12 50/2yPonticelli 3 6 14 5-6/6-12 57/25 43/2yLee 4 8 5 5/4 80/20 50/1yWalker 4 6-9 9 5-10/6 66/0 N/AMeyrier 5 N/A 27 5/6 30/N/A N/AIttel 6 16 7 3-5/7-91 57/25 100/N/Acontrol 23 0/4Cattran DC,Appel GB, Hebert LA, et al. Kidney Int 56:2220-2226,1999 環(huán) 孢

11、素 A（CysA）Study lev腎活檢證實(shí)的原發(fā)性FSGSNS、RCT:4篇，共108例 Bhamik 2002:CysA+Pred VS 甲強(qiáng)龍Cattran 1999:CysA+低劑量Pred VS Pred Imbasciati 1980:Pred+瘤可寧 VS 對(duì)癥處理Ponticelli 1993:CysA VS 對(duì)癥處理腎活檢證實(shí)的原發(fā)性FSGSNS、RCT:CysA治療成人NS-FSGS的原則北美、歐洲、日本專家組推薦：（1）治療對(duì)象： 足量激素治療（1mg/kg/d）816周，蛋白尿持續(xù)3g/d和/或出現(xiàn)不能接受的激素副作用；（2）治療方法： CysA從小劑量（2mg/kg

12、/d）開(kāi)始，分二次口服，逐漸增加至4mg/kg/d，最大劑量不能超過(guò)5mg/kg/d，療程長(zhǎng)獲益大（療程612月）；Cattran DC, Alexopoulos E, Heering P, et al. Cyclosporin in idiopathic glomerular disease associated with the nephritic syndrome: Workshop recommendations. Kidney Int, 2007, Sep 26 CysA治療成人NS-FSGS的原則北美、歐洲、日本專家組推CysA治療成人NS-FSGS的原則（3）治療目標(biāo)：FSGS的

13、完全緩解和部分緩解腎功能穩(wěn)定（腎小球?yàn)V過(guò)率保持在20%）CysA血濃度維持在C0=125175ng/ml,C2500ng/ml；Cattran DC, Alexopoulos E, Heering P, et al. Cyclosporin in idiopathic glomerular disease associated with the nephritic syndrome: Workshop recommendations. Kidney Int, 2007, Sep 26 CysA治療成人NS-FSGS的原則（3）治療目標(biāo)：CattCysA治療成人NS-FSGS的原則（4）停用時(shí)間

14、：以腎小球?yàn)V過(guò)率為指導(dǎo)，在獲得CR后，CysA逐步減量（0.5mg/kg/d）至最小的有效維持劑量治療12年。PR患者需用最低劑量的CysA來(lái)維持PR狀態(tài)，同時(shí)仔細(xì)監(jiān)測(cè)CysA的血濃度（C0）和腎功能，如CysA用6個(gè)月仍沒(méi)有反應(yīng)（蛋白尿至少較基礎(chǔ)值下降50%），需考慮換用或合并其他藥物治療 Cattran DC, Alexopoulos E, Heering P, et al. Cyclosporin in idiopathic glomerular disease associated with the nephritic syndrome: Workshop recommendation

15、s. Kidney Int, 2007, Sep 26 CysA治療成人NS-FSGS的原則（4）停用時(shí)間：CattTacrolimus（FK506）蛋白尿減少：68%NS: CR 40% PR 8%獲得緩解平均時(shí)間：11224天停藥復(fù)發(fā)：76%Segarra A et al. Combined therapy of tacrolimus and corticosteroids in cyclosporin-resistant or dependent idiopathic focal glomerulosclerosis: a preliminary uncontrolled study w

16、ith prospective follow-up. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17(4):655-662.CysA治療無(wú)效FSGS-NS 25例FK506+強(qiáng)的松治療6月 第2療程治療1年 CR：38.4% PR：30.7% 隨訪2年： 維持緩解48%對(duì)CysA治療無(wú)效的FSGS患者，可考慮使用FK506Tacrolimus（FK506）蛋白尿減少：68%SegaTacrolimus（FK506）目的：FK506 VS CTX對(duì)象：激素抵抗或依賴的FSGS方法：FK506：0.1mg/kg/d(谷濃度5-15ng/ml) 強(qiáng)的松：0.5mg/kg/d CT

17、X靜脈沖擊：0.5g/m2/m 強(qiáng)的松：0.8mg/kg/d觀察時(shí)間：612月瑞金醫(yī)院,CSN,2008,B492Tacrolimus（FK506）目的：FK506 VS CTacrolimus（FK506） FK506組 CTX組 PN 11 9 CR (7/11)63.6% (3/9)33.3% 0.031獲CR時(shí)間 2-12w 12-24wPR (3/11)27.2% (2/9)22.2%血糖升高 1 0肺部感染 1 0肝損 0 2尿路感染 0 2瑞金醫(yī)院,CSN,2008,B492Tacrolimus（FK506） Tacrolimus（FK506）結(jié)論FK506能顯著減少FSGS患者

18、的蛋白尿，CR、PR率高于CTXFK506治療從小劑量開(kāi)始，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，做到個(gè)體化FK506的副反應(yīng)較少瑞金醫(yī)院,CSN,2008,B492Tacrolimus（FK506）結(jié)論瑞金醫(yī)院,CSN,20Tacrolimus（FK506）是否較CysA好?治療反應(yīng)慢藥物依賴腎毒性可能略少缺乏RCT研究 McCauley,NDT,1993, 4 Schweda,NDT,1997, 1 Segarra,NDT,2002, 25 Loeffler,Ped Nephrol,2004, 13 Duncan,NDT,2004, 11 Westhoff,Clin Nephrol,2006, Tacro

19、limus（FK506）是否較CysA好?Sirolimus前瞻性開(kāi)放研究SR-FSGS:21(經(jīng)典型：20，頂端型：1)入選前治療：CysA/FK506:7, CTX/MMF:2CR標(biāo)準(zhǔn)：治療6月，蛋白尿300mg/dPR標(biāo)準(zhǔn)：蛋白尿下降50結(jié)果：CR：4，PR：8 (蛋白尿：8.82.1 2.10.5g/d)GFR:456ml/min VS 314ml/min Tumlin JA, Miller D, Near M, CJASN,1:109-166;2006Sirolimus前瞻性開(kāi)放研究Tumlin JA, Mil驍悉（MMF）作者 n 劑量 療程 尿蛋白變化Al-lehbi 10 1.

20、52g/d 6m 12.6-10.8gMatalon 11 1.275g/d 28w 6.8-5.7gMichael 18 不詳 3m 2.7-0.8(up/c)注：難治性腎病驍悉（MMF）作者 n MMF（補(bǔ)救治療）多中心研究FSGS：22例， 12例伴血壓升高血肌酐：14445mol/l，蛋白尿：7.23.2g/d前期治療：強(qiáng)的松加CysA: 6個(gè)月（所有患者） CTX：5，F(xiàn)K506：4結(jié)果：隨訪12月：CR：2，PR：10，F(xiàn)：10獲得CR/PR平均時(shí)間：15068天 Segarra,NDT 22:1351-60,2007MMF（補(bǔ)救治療）多中心研究Segarra,NDT 22:1驍

21、悉（MMF）MMF 治療 FSGS-NS：可減少激素劑量較其他免疫抑制劑副作用小可能對(duì)降蛋白尿有利是否能延緩FSGS的進(jìn)展、合適的治療劑量及療程缺乏尋證醫(yī)學(xué)依據(jù)需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究Ponticelli C & Passerini P:Seminars in Nephrology. 23(2)242-248 驍 悉（MMF）MMF 治療 FSGS-NS：是否能延緩FFSGS-CT（NIH）SR-FSGS，隨機(jī)對(duì)照研究(III期臨床試驗(yàn))參加中心：100個(gè)（北美），例數(shù)：500（240歲）研究方案：比較環(huán)孢素A（5-6mg/kg/d， bid po）與驍悉（25-36mg/kg/d，最大劑量2g/d）加地塞米松（0.9mg/kg，最大劑量40mg/d，連用2天；每周1次用8周；每2周1次，用至第26周；每4周1次，用至第52周；總共使用46次）合用藥物：Lisinopril,Losartan,低劑量激素 Middleton J,Thomas DB,Kaskel FJ,et al,Nephrology