間質(zhì)性肺疾病 講課課件

1、間質(zhì)性肺疾病 Interstitial lung disease, ILD定義間質(zhì)性肺疾病是一組不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可發(fā)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化的一組疾病，最終可導(dǎo)致呼吸衰竭。由于病變侵犯了肺泡上皮細(xì)胞、肺泡腔肺實(shí)質(zhì)，故有學(xué)者提出此類疾病稱之為彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病更為合適。 ILD不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，包括200多個(gè)病種間質(zhì)性肺疾病近年發(fā)病有增多趨勢其中特發(fā)性肺纖維化預(yù)后很差慢性炎癥是其主要病理基礎(chǔ)，涉及多種細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。由于對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，看法不一，國際上自1998年至今已有三次大的分型變化。關(guān)鍵問題是找出病因，尋求合理的治療方案。 肺肺實(shí)質(zhì)肺間質(zhì)各級(jí)支氣管和肺泡結(jié)構(gòu)細(xì)胞+細(xì)

2、胞外基質(zhì)間葉細(xì)胞炎癥細(xì)胞免疫細(xì)胞基質(zhì)纖維成分病因與分類（一） 明確病因的DPLD: 肺間質(zhì)疾病約包括有200多種不同疾患，明確病因者約占有1/3 吸入無機(jī)粉塵、職業(yè)因素：二氧化硅-矽肺、石棉、煤、鈹、硝酸、硫酸、二氧化硫、氧中毒等放射性肺損傷：放射性肺炎感染：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等，如普通嗜熱放線菌屬、嗜熱念珠菌等所致農(nóng)民肺、空調(diào)肺等藥物：如博萊霉素、乙胺碘呋酮 病因與分類（二）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 （IIP）：特發(fā)性肺纖維化（IPF）/尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)隱源性機(jī)化性肺炎(COP)/機(jī)化性肺炎(OP)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)彌漫性肺泡損傷(DAD)呼吸性細(xì)支氣管

3、炎伴間質(zhì)性肺疾病(RB-ILD)呼吸性細(xì)支氣管炎(RB)脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)病因與分類（三）肉芽腫性DPID：如結(jié)節(jié)病、韋格內(nèi)（ Wegeners）肉芽腫、外源性變應(yīng)性肺泡炎其他少見的DPLD：肺泡蛋白沉著癥、肺出血-腎炎綜合征、慢性嗜酸性細(xì)胞肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥X線表現(xiàn)胸片 急性期：輕者可正常 急性及亞急性期患者：廣泛小結(jié)節(jié)樣及斑片狀陰影，有的呈熔合灶。伴密度較低的磨沙玻璃狀影 慢性期：細(xì)的網(wǎng)狀和條紋狀陰影，伴有小斑片狀影，以后纖維變呈粗大網(wǎng)狀結(jié)節(jié) 晚期：小的蜂窩狀陰影。肺容量逐漸減少彌漫性浸潤性陰影彌漫性肺纖維化CT和HRCTHRCT可觀察肺小葉

4、和次級(jí)肺小葉、細(xì)小血管和周圍支氣管分支的結(jié)構(gòu)磨玻璃樣改變 ：均勻薄霧狀透光減低區(qū) 線條影或網(wǎng)格影：反映小葉間隔的增厚、水腫或纖維化 小結(jié)節(jié)影、片狀實(shí)變影：肺泡腔被炎性細(xì)胞、炎性分泌物充塞、肺泡壁明顯增厚即可構(gòu)成小結(jié)節(jié)影，融合則可形成片狀影 囊狀影或蜂窩樣改變：晚期纖維化的結(jié)果診斷 肺活檢對(duì)診斷的作用不能替代肺間質(zhì)疾病組織病變涉及肺細(xì)支氣管、血管等范圍，而透壁肺活檢取出組織少，不能滿足診斷要求，故常應(yīng)用開胸肺活檢以獲取較大的肺組織，近年通過胸腔鏡取肺活檢日漸增多 治療 首先必須盡可能找出并去除致病因子。抑制非特異性炎癥當(dāng)前仍為糖皮質(zhì)激素 低氧血癥：長期氧療可阻止肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病的發(fā)展 小

5、氣道阻塞 可合并慢性阻塞性肺疾病 易合并感染 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF概述特發(fā)性肺纖維化原因不明 在普通型間質(zhì)性肺炎中占47%-71%。病變局限于肺部，引起彌漫性肺纖維化，導(dǎo)致肺功能損害和呼吸困難.本病多為散發(fā)，見于中、老年人發(fā)病機(jī)制：尚不清楚（可能因素：粉塵、金屬、自身免疫、病毒感染、吸煙、遺傳基因）臨床表現(xiàn)隱襲性起病，癥狀是干咳和勞力性氣促。經(jīng)過數(shù)月至數(shù)年發(fā)展為呼吸衰竭和肺心病起病后平均存活時(shí)間為2.83.6年。通常沒有肺外表現(xiàn)，但可伴隨食欲減退、體重減輕、消瘦、無力等體征：呼吸淺快，雙肺底Velcro啰音，有杵狀指(趾)。發(fā)紺

6、。輔助檢查X線胸片：彌漫網(wǎng)格狀、小結(jié)節(jié)狀浸潤影,以雙下肺外周明顯。早期可呈磨玻璃樣。晚期315mm大小多發(fā)性囊狀透光影(蜂窩肺)HRCT：早期線條網(wǎng)格樣改變，伴有囊性小氣腔形成，較早在胸膜下出現(xiàn)，小氣腔互相連接可形成胸膜下線等，是診斷IPF的重要手段肺功能：限制性通氣功能障礙和彌散量減少實(shí)驗(yàn)室檢查：血沉加快、血LDH增高、丙種球蛋白增高、類風(fēng)濕因子和抗核抗體陽性囊性纖維性變蜂窩樣囊腫診斷標(biāo)準(zhǔn)一 有外科肺活檢時(shí)根據(jù)是否有外科肺活檢結(jié)果，有2種確診標(biāo)準(zhǔn)1.標(biāo)準(zhǔn)一 有外科肺活檢時(shí)1）顯示組織學(xué)符合普通型間質(zhì)性肺炎的改變2）同時(shí)具備下列條件排除其他已知的可引起ILD的疾病肺功能有限制性通氣功能障礙伴彌

7、散功能下降X線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，可伴有少量磨玻璃樣陰影診斷標(biāo)準(zhǔn)二 無外科肺活檢時(shí)1）主要指標(biāo) 除外已知原因ILD；肺功能異常，包括限制性通氣功能障礙、和(或)氣體交換障礙；胸部HRCT表現(xiàn)為雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃樣陰影；TBLB或BALF檢查不支持其他疾病的診斷2）次要指標(biāo) 年齡50歲隱匿起病或無明確原因進(jìn)行性呼吸困難病程3個(gè)月雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro啰音符合上述所有4條主要指標(biāo)和3條以上的次要指標(biāo)即可確診治療 效果有限目前推薦的治療方案是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤1.糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺2. 硫唑

8、嘌呤 3.其他治療藥物 包括N-乙酰半胱氨酸、-干擾素和吡非尼酮(pirfenidone，TNF-抑制劑)、秋水仙堿、青霉胺等。療效尚待論證4.當(dāng)肺功能嚴(yán)重不全、低氧血癥迅速惡化，但不伴有嚴(yán)重的心、肝、腎病變、年齡小于60歲者，可考慮進(jìn)行肺移植療程至少持續(xù)6個(gè)月，預(yù)防藥物副作用肺泡蛋白質(zhì)沉積癥Pulmonary alveolar proteinosis, PAP概述1.以肺泡和細(xì)支氣管腔內(nèi)充滿 PAS染色陽性的富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)為其特征2.病因未明，可能與感染因素、肺表面活性物質(zhì)清除異常、肺泡巨噬細(xì)胞功能缺陷或吸入有害氣體或粉塵有關(guān) 3.好發(fā)于3050歲青中年，男：女約2：1 4.臨床上以隱襲性

9、漸進(jìn)性氣促和雙肺彌漫性陰影為其特征，屬于少見病臨床表現(xiàn)及診斷1、癥狀：活動(dòng)后氣促，咳嗽，乏力，消瘦2、體征：可有聞捻發(fā)音，杵狀指（趾）3、X線：肺門向外放散的彌散性磨玻璃影，后期發(fā)展為斑片狀影和融合實(shí)變影，常有支氣管氣相4、肺功能：限制性通氣功能障礙5、診斷：依據(jù)臨床、影像學(xué)和病理診斷（灌洗物、肺活檢）。灌洗液特點(diǎn)（牛奶狀、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色陽性物質(zhì)填充肺泡）結(jié)節(jié)病 (Sarcoidosis)概述是一種病因末明、多器官受累的肉芽腫性疾病。以肺臟和雙側(cè)肺門淋巴結(jié)受累最常見特征性的病理所見為淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞集聚及非干酪性類上皮肉芽腫形成多見于中、青年人，女性略高于男性，寒

10、冷地區(qū)較多多呈自限性，預(yù)后多良好；出現(xiàn)器官衰竭危險(xiǎn)或呈慢性進(jìn)展時(shí)，糖皮質(zhì)激素是主要治療手段病因和發(fā)病機(jī)制：不清楚基本病理過程分為三個(gè)階段肺泡炎階段：抗原的刺激下，肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞被激活 非干酪性壞死肉芽腫形成：由單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變的類上皮細(xì)胞間質(zhì)纖維化：在FGF、TNF-、TGF-等作用下，大量成纖維細(xì)胞增殖并與細(xì)胞外基質(zhì)粘附，最終形成纖維化臨床表現(xiàn)是多系統(tǒng)性疾病，表現(xiàn)與受累臟器有關(guān)，急性少見，隱匿亞急性或慢性起病常見缺乏特異性，約2/3無癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)全身癥狀可有發(fā)熱、乏力、消瘦、盜汗等胸內(nèi)結(jié)節(jié)病 肺門、縱隔淋巴結(jié)及肺實(shí)質(zhì)受累最常見，占90%以上。表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶

11、、血痰等?？捎谢顒?dòng)后氣短，甚至發(fā)紺。廣泛肺氣腫可并發(fā)自發(fā)性氣胸實(shí)驗(yàn)室和其他檢查.血液檢查 SACE增高、ESR增快、血清球蛋白、C反應(yīng)蛋白增高。2. PPD 約2/3患者5IU呈陰性或極弱反應(yīng) 3.結(jié)節(jié)病抗原（Kveim）試驗(yàn) 陽性率達(dá)75-85%4.BALF檢查 淋巴細(xì)胞和多核細(xì)胞升高，CD4+、CD4+/CD8+比值明顯增高，對(duì)提示病變活動(dòng)有意義5.組織活檢 診斷結(jié)節(jié)病的重要方法（陽性率7090%），多處活檢 6.67Ga肺掃描 協(xié)助診斷和判斷活動(dòng)性，特異性不高分期根據(jù)X線表現(xiàn)把結(jié)節(jié)病分為5期，以I、期為常見 0期 肺部X線陰性，肺部清晰 I期 兩側(cè)肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴右支氣管

12、旁淋巴結(jié)腫大，肺內(nèi)無異常 期 肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺浸潤影 期 僅見肺部浸潤影，而無肺門淋巴結(jié)腫大 期 肺纖維化、肺大泡、肺囊腫的改變診斷結(jié)節(jié)病的診斷應(yīng)符合三個(gè)條件:臨床表現(xiàn)和X線表現(xiàn)與結(jié)節(jié)病相符合活檢證實(shí)有非干酪樣壞死性類上皮結(jié)節(jié)除外其他原因引起的肉芽腫性病變建立診斷以后，還需要判斷累及器官的范圍、分期和活動(dòng)性病變活動(dòng)性判斷：目前缺乏嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)起病急、臨床癥狀明顯、病情進(jìn)展較快、重要器官受累、血清sACE活性增高、高血鈣、高尿鈣癥、血清或BALF中sIL-2R升高、淋巴細(xì)胞10等和67Ga肺掃描陽性，提示屬于活動(dòng)期鑒別診斷結(jié)節(jié)病需與下列疾病進(jìn)行鑒別 肺門淋巴結(jié)結(jié)核 淋巴瘤 肺門轉(zhuǎn)移性腫瘤 其他

13、肉芽腫性疾病治療 部分患者可自行緩解胸內(nèi)型結(jié)節(jié)病，病情穩(wěn)定、無癥狀且肺功能正常I期、期和期患者，每3個(gè)月復(fù)查胸片和肺功能等，無進(jìn)展則不需治療其他免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物如甲氨喋呤、硫唑嘌呤等，沒有成熟的治療經(jīng)驗(yàn)，僅用于糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳的病例惡化或癥狀明顯胸內(nèi)型及胸外型結(jié)節(jié)病患者，可用糖皮質(zhì)激素治療累及重要器官者，常用潑尼松4060mg/ d，每4周將每天量減少l0mg，減量至20 mg/d后，緩慢減量?？梢圆捎酶籼煲淮晤D服的方法。總療程一年以上未累及重要器官或單純的胸內(nèi)型結(jié)節(jié)病，起始劑量為潑尼松3040mg/d，在2個(gè)月內(nèi)逐漸減量至20mg/d，隨后緩慢減量1968年Lirbaw組織學(xué)分類

14、 普通型或典型的間質(zhì)性肺炎（UIP）急性間質(zhì)肺炎（AIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（BOOP或BAD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴樣間質(zhì)性肺炎（LIP）巨細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（GIP） 預(yù)后急性起病，經(jīng)治療或自行緩解，預(yù)后較好慢性進(jìn)行性，侵犯多個(gè)器官、引起功能損害、肺廣泛纖維化等患者則預(yù)后較差死亡原因常為肺源性心臟病或心肌、腦受侵犯所致。有報(bào)道平均5年隨訪34的病例完全恢復(fù)，30改善，20不變，病情惡化和死亡各占81998年Katzenstein和Myers分型 普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）：病變不均一，以下肺、胸膜下最先受累，間質(zhì)有炎癥、纖維化、蜂窩樣改變與正常肺

15、組織，成纖維細(xì)胞灶交互出現(xiàn)脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）/呼吸細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺疾病（RBILD）：肺泡腔內(nèi)大量巨噬細(xì)胞均勻分布，而以細(xì)支氣管周圍氣腔更明顯，故稱為RBILD 1998年Katzenstein和Myers分型2急性間質(zhì)性肺炎（AIP）；可見肺泡上皮受損，II型上皮細(xì)胞增生，肺泡間隔水腫、肺泡腔內(nèi)出血，有透明膜形成，該型表現(xiàn)與ARDS所見類似非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性細(xì)胞浸潤，為漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，也有纖維化形成。病變在細(xì)支氣管周圍更明顯 這4種組織類型的特征是由于炎癥和纖維化量化的不同，也可以由一種類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪活愋?。不同的病理類型其臨床表現(xiàn)，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)也

16、有差異 UIP是最常見的一種類型，隱襲發(fā)病，病情進(jìn)展慢，治療反應(yīng)差 DIP少見，預(yù)后較好，90%與吸煙有關(guān)，以RBILD名稱以更適于病理形態(tài)學(xué)的變化 AIP是一急性暴發(fā)性發(fā)病的類型。表現(xiàn)相似，病情進(jìn)展快，可于12個(gè)月死亡，病死率高 NSIP是病變均勻的一種間質(zhì)性肺炎，糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好 1999年由美國胸科學(xué)會(huì)、美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)提出IPF僅是UIP一種類型 2001年又提出IPF臨床放射病理診斷分型應(yīng)包括：IPF/CFA、NSIP、隱原性機(jī)化性肺炎（COP）、AIP、RBILD、DIP、LIP。近年對(duì)IPF分型變化如此頻繁，足以說明對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足 臨床癥狀 進(jìn)行性的呼吸困難

17、 輕咳或陣咳 晚期患者常繼發(fā)細(xì)菌感染 亞急性期患者，起病急，有明顯的呼吸道感染癥狀，但給予抗生素治療后效果不明顯，有杵狀指 晚期可于兩下肺外側(cè)聽到爆裂音（又稱Velcro音） 晚期患者可出現(xiàn)紫紺最后可發(fā)生呼吸衰竭 實(shí)驗(yàn)室檢查 參見間質(zhì)性肺疾病輔助檢查節(jié) 治療 著眼于抑制炎性細(xì)胞、炎性因子及炎性介質(zhì)、生長因子 調(diào)控?fù)p傷、修復(fù)和纖維化的形成 活動(dòng)期：當(dāng)前仍推薦糖皮質(zhì)激素治療為主，加用細(xì)胞毒類藥物硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或甲氨喋呤，療效比單用糖皮質(zhì)激素為好 激素及細(xì)胞毒藥物糖皮質(zhì)激素用量：強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍，1mg/kg/日或劑量更大些，6-8周后則逐漸減量，至20 mg/日，可應(yīng)用8-12周，10 mg/日應(yīng)維持1-2年 硫唑嘌呤：每日最大量不超過150 mg 環(huán)磷酰胺：最大量不超過150 mg。用細(xì)胞毒藥物時(shí)，應(yīng)每周查血、尿常規(guī)，每月查肝、腎功能 停用細(xì)胞毒藥物宜在糖皮質(zhì)激素之前 抗氧化劑谷胱甘肽 N-乙酰半胱氨酸 抗纖維化1999年Robert等提出了一些針對(duì)抗纖維化的藥物，考慮推薦，正在臨床試驗(yàn) IFN-可調(diào)控巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞、減少IGF-1表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞增