一例多發(fā)性骨髓瘤病例回顧與思考(修改稿1)

1、病例回顧患者張某，男性，49歲，天津市人，2014-3-30收入腎病科。主訴：間斷性骨關(guān)節(jié)疼痛1年余，血肌酐升高6月。第一頁，共三十八頁?，F(xiàn)病史現(xiàn)病史：患者1年前無明顯誘因出現(xiàn)周身骨關(guān)節(jié)疼痛，于社區(qū)醫(yī)院查腎功能：Bun4.4（）Cr100.6（62-115）Bua291，尿常規(guī)：PRO（+-+），BLD（+），予活血止痛等對癥治療后關(guān)節(jié)疼痛緩解；6月前患者骨關(guān)節(jié)疼痛加重，影響日?；顒?dòng)，遂于東麗醫(yī)院查生化全項(xiàng)：Bun7.06，Cr133.6，TP70g/L，ALB51，GLB17.5，Ca2.9P1.83BUA499.8，接診醫(yī)生考慮血液相關(guān)疾病，遂建議天津市血研所進(jìn)行專科診療；第二頁，共三十八

2、頁。現(xiàn)病史（2013-11-25）入住于血研所，住院期間各項(xiàng)檢查：血常規(guī)：WBC7.01*109/L，RBC2.66*1012/L，HGB90g/L，HCT25%，N%82.3%，L%14.1%，PLT33*109/L生化全項(xiàng)：Bun29.4Cr402.78BUA490.00Ca3.74P1.91凝血四項(xiàng)：凝血酶原9.3部分凝血活酶時(shí)間15.1凝血酶時(shí)間29.4FIB4.3免疫全項(xiàng)：IgG2.52，IgA0.9，IgM0.09，IgE5.00；輕鏈k定量868，輕鏈L定量5，K：L=173.1；2微球蛋白：10.6mg/I免疫固定電泳（尿）：在區(qū)可見一條單克隆輕鏈k成分染色體核型：46,XY2

3、0胸部X片：全身骨骼骨質(zhì)改變，考慮MM改變，兩肺紋理增粗第三頁，共三十八頁。患者骨髓活檢病理（2013-11-26）于血研所行骨髓穿刺活檢，病理診斷為：骨髓增生極度活躍（80%），可見異形漿細(xì)胞廣泛分布，胞體中等大，胞漿量中等，核多較規(guī)則，核位偏，核仁不明顯，PAS染色示少量偏成熟階段粒、紅細(xì)胞散在分布，巨核-，CD138+，K+，-，CD20-，CD3-，Cd5-；結(jié)論：漿細(xì)胞骨髓瘤；多發(fā)性骨髓瘤IgAK型DS分期期B組第四頁，共三十八頁?，F(xiàn)病史給予（2013-11-27）行BD化療方案硼替佐米2.6mg/d第1天，2.7mg/d第4天，2.6mg/d8,2.7mgd11；地塞米松20mg/

4、d第1、2、4、5、8、9、11、12天，化療順利化療后血肌酐仍持續(xù)增高，就診于天津第一中心醫(yī)院行血液透析聯(lián)合BD方案X4（周期）控制病情，癥狀好轉(zhuǎn)出院。第五頁，共三十八頁。現(xiàn)病史今日為求中西醫(yī)結(jié)合治療，收入我病區(qū)?，F(xiàn)癥見：神清，精神弱，貧血貌，乏力，周身骨痛，雙下肢麻木，針刺樣疼痛，納少，寐欠安，小便可，24小時(shí)尿量1500ml，大便調(diào)，每日1次，舌暗苔白，脈沉細(xì)澀。第六頁，共三十八頁。既往史慢性腎炎20余年（自訴未長期規(guī)律治療）；高血壓病6年余，最高血壓170/90mmHg，平素口服絡(luò)活喜5mgQd，血壓控制在140/80mmHg左右，（半年前已不服降壓藥，平素血壓在120/80mmHg左

5、右）。第七頁，共三十八頁。查體入院查體：T：36.5，P：88次/分，R：18次/分，BP：120/75mmHg，貧血貌，全身皮膚鞏膜無黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸廓對稱無畸形，胸骨壓痛陽性，雙肺叩診清音，呼吸音清，雙肺未聞及干濕啰音，心界不大，心音正常，心率88次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部平坦，柔軟，無壓痛無反跳痛。肝臟未及，脾臟未及，腸鳴音正常，未見胃腸形，雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢不腫。第八頁，共三十八頁。入院后理化檢查生化全項(xiàng)：K5.78，CO2cp19.6，Bun23.06，Cr338.6，ALB44.8，GLB31.3；血常規(guī)：RBC3.82*1012/L

6、，HGB101g/L，HCT30%，中性粒細(xì)胞百分比68.3%，淋巴13.1%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.01109/L，血小板115109/L；24小時(shí)尿蛋白定量：0.36g/24h。入院心電圖：竇性心律，心肌缺血。第九頁，共三十八頁。入院診斷： 慢性腎功能衰竭（CKD5期 （GFR：11.6ml/min/1.73m2） 代謝性酸中毒 高鉀血癥 腎性貧血 多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性神經(jīng)炎 慢性腎小球腎炎 高血壓病2級(jí)第十頁，共三十八頁。治療經(jīng)過住院期間完善各項(xiàng)腎病科相關(guān)檢查，經(jīng)過糾正代謝性酸中毒，糾正電解質(zhì)紊亂，抗貧血，抑酸，保護(hù)胃黏膜，營養(yǎng)末梢神經(jīng)止痛，改善循環(huán)等治療，患者病情好轉(zhuǎn)。多次建議進(jìn)行血液透析支持

7、治療，但患者仍堅(jiān)持藥物治療，拒絕透析。后病情好轉(zhuǎn)出院。第十一頁，共三十八頁?；颊咧委熎陂g腎功能變化情況第十二頁，共三十八頁?；颊咧委熎陂g血常規(guī)變化情況第十三頁，共三十八頁。患者治療期間血清鈣、磷變化情況第十四頁，共三十八頁。血肌酐與血色素變化第十五頁，共三十八頁。尿蛋白定量和血白蛋白水平第十六頁，共三十八頁。泌尿超聲腎臟體積無明顯縮小第十七頁，共三十八頁。骨痛骨痛伴骨質(zhì)破壞第十八頁，共三十八頁。多發(fā)性骨髓瘤腎損害MM及其腎損害概述MM及其腎損害臨床表現(xiàn)MM腎損害診斷依據(jù)MM腎損害發(fā)病機(jī)制MM腎損害臨床特點(diǎn)MM腎損害治療原則第十九頁，共三十八頁。概述多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma，

8、MM)又稱漿細(xì)胞骨髓瘤，是發(fā)生在骨髓的多灶性漿細(xì)胞惡性腫瘤，特征是惡性漿細(xì)胞過度增生并產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白或輕鏈，并侵犯鄰近的骨骼，引起骨骼破壞、骨痛或骨折，貧血、高鈣血癥、腎衰竭及免疫功能異常等一系列臨床癥狀。在MM的病程中常常會(huì)出現(xiàn)腎損害，腎臟是多發(fā)性骨髓瘤常見的繼發(fā)性臟器損害之一。第二十頁，共三十八頁。臨床表現(xiàn)首發(fā)癥狀首診時(shí)常見癥狀為骨痛、頭暈乏力、活動(dòng)后心慌氣促、惡心嘔吐及腹痛、鼻腔及牙齦出血；腎損害癥狀首發(fā)者：下肢或顏面部浮腫就診者，進(jìn)行性少尿、無尿者，腎功能異常就診者；少見的首發(fā)癥狀為手指發(fā)麻、皮膚瘙癢、手足抽搐、黃疸、吞咽困難、雷諾現(xiàn)象、截癱等。第二十一頁，共三十八頁。臨床表現(xiàn)腎

9、外表現(xiàn)浸潤性表現(xiàn)：造血系統(tǒng)，常見中至重度貧血，多屬正細(xì)胞正色素型，血小板減少；骨痛，早期出現(xiàn)，以腰骶部痛、胸痛多見；神經(jīng)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)病變，以進(jìn)行性對稱性四肢遠(yuǎn)端感覺運(yùn)動(dòng)障礙。異常M蛋白相關(guān)表現(xiàn)：感染（15倍）；出血傾向（皮膚紫癜），臟器和顱內(nèi)出血；高粘滯綜合征，IgA，IgG3型多見，頭暈、乏力、惡心、呼吸困難、心力衰竭，少數(shù)雷諾現(xiàn)象。淀粉樣變：巨舌、腮腺及肝脾腫大等。第二十二頁，共三十八頁。臨床表現(xiàn)腎損害表現(xiàn)蛋白尿：最常見的一種腎臟表現(xiàn)，60%-90%，臨床常誤診為慢性腎炎。腎病綜合征：并不常見，輕鏈型和IgD型MM腎損害臨床常表現(xiàn)。慢性腎小管功能損傷：口渴、多飲、夜尿增多、尿液濃縮，可出

10、現(xiàn)尿鉀、鈉、氯排泄增多或范可尼綜合征。慢性腎衰竭：40%-70%，骨髓瘤細(xì)胞直接浸潤腎實(shí)質(zhì)，輕鏈蛋白引起腎小球、腎小管損傷，高尿酸血癥、高鈣血癥等引起腎組織損害。急性腎衰竭代謝紊亂：高尿酸血癥、高鈣血癥尿路感染第二十三頁，共三十八頁。MM腎損害診斷依據(jù)(1)骨髓涂片骨髓瘤細(xì)胞15；(2)血清蛋白電泳發(fā)現(xiàn)有M蛋白；（血蛋白電泳可見單株異常球蛋白(M球蛋白)峰。）(3)骨骼x線檢查有溶骨性損害；(4)持續(xù)蛋白尿、管型尿或腎功能衰竭，除外其他原因所致腎損害；具備上述前3條之2條加第4條即可診斷。第二十四頁，共三十八頁。MM腎損害的發(fā)病機(jī)制1.輕鏈的腎損害作用：由MM瘤細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白輕鏈(

11、LC)可以較自由地通過腎小球?yàn)V過并在腎小管分解重吸收。LC是具有腎毒性的，在早期甚至未出現(xiàn)臨床癥狀的階段，就能導(dǎo)致MM腎損害（以泡沫尿就診）；通過損害腎小球、腎小管、或腎間質(zhì)等來產(chǎn)生的，其中腎小管的損害尤為重要。LC對近端小管上皮細(xì)胞有直接毒性，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞退化、萎縮、壞死和從基底膜剝脫。近端腎小管過量重吸收LC，導(dǎo)致局部分解LC障礙，在近端腎小管細(xì)胞內(nèi)形成晶狀包涵體，妨礙了膜運(yùn)載蛋白，從而引起出現(xiàn)范可尼綜合征（全氨基酸尿、腎小管酸中毒、葡萄糖尿、磷酸鹽尿）的癥狀。第二十五頁，共三十八頁。MM腎損害的發(fā)病機(jī)制2.管型腎?。汗苄湍I病(CN)是MM腎損害最常見的病理類型，占MM腎損害的40%

12、63%，以腎小管管型形成導(dǎo)致腎功能衰竭為主要特征。MM患者產(chǎn)生過量的LC與塔姆-霍斯福爾糖蛋白(THP)發(fā)生結(jié)合而形成管型聚集物，導(dǎo)致遠(yuǎn)端小管的阻塞，升高了管腔內(nèi)的壓力，從而造成腎小球?yàn)V過率的降低和腎間質(zhì)血流的減少。3.單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)：表現(xiàn)為輕鏈和重鏈沉積病(LHCDD)、單克隆輕鏈沉積病(LHCDD)和單克隆重鏈沉積病(HCDD)。顆粒狀的LC常沉積在腎基底膜、動(dòng)脈或微血管上，使得周邊基底膜增厚，對腎小球和腎小管造成損害。第二十六頁，共三十八頁。MM腎損害的發(fā)病機(jī)制4.淀粉樣變性：淀粉樣物質(zhì)主要沉積在腎小球引起的病變。淀粉樣蛋白源于單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生的或輕鏈片段，或是輕鏈由

13、巨噬細(xì)胞裂解成的碎片。這LC片段或碎片的自身聚合，或與其他成分如淀粉樣蛋白P、氨基聚糖的相互作用，構(gòu)成了多聚纖維絲樣結(jié)構(gòu)。本病發(fā)病機(jī)制未明，目前認(rèn)為其與LC群、可變區(qū)結(jié)構(gòu)和氦基酸序列眨特異的理化性質(zhì)有關(guān)。第二十七頁，共三十八頁。MM腎損害的特點(diǎn)MM慢性腎臟損害，有時(shí)可出現(xiàn)很早，被誤診為慢性腎炎而忽略了MM的存在。由于MM的腎損害是以蛋白尿和慢性腎功能不全為主要表現(xiàn)，故極易與慢性腎小球腎炎相混淆，經(jīng)查閱文獻(xiàn)MM腎損害特點(diǎn)如下：除腎損害的浮腫、蛋白尿、腎衰竭等一般表現(xiàn)外，還有另一些特征，概括為：4個(gè)不平行，3高1痛1低。第二十八頁，共三十八頁。4個(gè)不平行血肌酐水平和貧血程度不平行：骨髓瘤細(xì)胞大量單

14、克隆增殖，侵占骨髓腔使紅系生成受抑，從而貧血程度與腎功能損害程度不平行，往往貧血重、腎衰竭程度輕。血肌酐水平和腎臟大小不平行：MM伴腎功能損害時(shí)，慢性主要為淀粉樣變和輕鏈沉積，腎臟無明顯縮小。尿蛋白定量和尿蛋白定性不平行：MM腎損害時(shí)蛋白尿中主要為輕鏈蛋白，定性方法不能有效檢測出，故出現(xiàn)定性比定量輕。尿蛋白定量和定性明顯不平行。尿蛋白定量和血白蛋白水平不平行：MM腎損害蛋白尿中含大量輕鏈蛋白，白蛋白丟失不嚴(yán)重，故可表現(xiàn)大量蛋白尿而血白蛋白下降不明顯。第二十九頁，共三十八頁。3高1痛1低3高：高鈣血癥、高球蛋白血癥和血沉快。1痛：骨痛。1低：高血壓發(fā)生率低，高血壓在MM伴腎損害的患者中發(fā)生率遠(yuǎn)較

15、其他腎衰竭中的發(fā)生率要低。第三十頁，共三十八頁。MM腎損害治療原則延長生存時(shí)間，促進(jìn)急性腎功能衰竭完全恢復(fù)，減少慢性腎衰竭發(fā)生及進(jìn)入維持性透析比例及提高生活質(zhì)量。第三十一頁，共三十八頁。治療原則治療原則抑制THP去除誘因降低高尿酸血癥防治高血鈣水化療法堿化尿液第三十二頁，共三十八頁。治療原則去除誘因：糾正脫水，盡早發(fā)現(xiàn)和控制高血鈣，避免使用造影劑、利尿劑、非甾體類消炎藥和腎毒性藥物，積極控制感染；水化療法：分次攝入足夠液量，保證尿量每天大于2升，如遇脫水時(shí)更應(yīng)予多飲水，甚至靜脈補(bǔ)液，部分ARF患者只需攝人足夠液體(3L/d)就可逆轉(zhuǎn)腎功能。老年或心衰患者可能需監(jiān)測中心靜脈壓以指導(dǎo)補(bǔ)液量。堿化尿

16、液：可口服和靜脈注射碳酸氫鹽，維持尿pH7。對MM合并高鈣血癥的患者，過分堿化尿液可促使鈣鹽沉積，應(yīng)注意尿pH值檢測，盡量保持尿pH值在之間。防治高血鈣：減少高鈣食物攝入，應(yīng)用利尿劑、磷酸鹽、激素、二膦酸鹽、降鈣素等治療；部分患者可能發(fā)生高鈣危象須及時(shí)治療，適當(dāng)使用腎上腺皮質(zhì)激素、降鈣素等。降低高尿酸血癥：口服抑制尿酸合成藥物嘌呤醇次，每天2-3次，腎功能減退適當(dāng)減量。抑制THP：秋水仙堿1-2mg/d，阻止THP與本周蛋白結(jié)合，減少THP分泌及使THP去糖基。第三十三頁，共三十八頁。化療方案MP方案烷化劑聯(lián)合方案VAD方案HDD方案美法侖6-8mg/（m2d）及潑尼松40-60mg/，4-7

17、天，間隔4-6周給藥。GFR低于30ml/min的不應(yīng)使用美法侖。以環(huán)磷酰胺和美法侖聯(lián)合以下2種或2種以上藥物：長春新堿、潑尼松、多柔比星、卡莫司汀。長春新堿（0.4mg/d）、多柔比星（10mg/d）連續(xù)輸用4天+地塞米松（40mg/d），4周重復(fù)治療。大劑量地塞米松40mg/d，每周用藥4天直至顯效，后減量為每4周用藥4天。常規(guī)化療第三十四頁，共三十八頁。化療方案沙利度胺抗血管新生抑制骨髓瘤細(xì)胞生長和促進(jìn)瘤細(xì)胞凋亡直接抑制單克隆免疫球蛋白的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)。印度結(jié)果顯示，TCID沙利度胺環(huán)磷酰胺去甲氧柔紅霉素地塞米松片)組部分緩解80.4%。來那度胺作為免疫調(diào)節(jié)劑，其促T細(xì)胞增生的

18、能力是沙利度胺的2000倍，而刺激IL-2和IFN-分泌作用為沙利度胺的50100倍，且對TNF-的抑制作用更強(qiáng)泊馬度胺新一代免疫調(diào)節(jié)劑，經(jīng)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶受體途徑促細(xì)胞凋亡，抗血管生成，下調(diào)腫瘤壞死因子表達(dá)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性及刺激細(xì)胞毒細(xì)胞增殖，具有高度療效和安全性。靶向治療第三十五頁，共三十八頁?；煼桨柑禺愋砸种频鞍酌阁w26S亞基的活性，可明顯減少NF-B的抑制因子(IB)的降解，使IB與NF-B結(jié)合后更有效抑制NF-B的活性，從而抑制與細(xì)胞增生相關(guān)基因的表達(dá)，減少IL-6等骨髓瘤細(xì)胞生長因子的分泌和黏附因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。優(yōu)點(diǎn)：對骨髓影響較小適用于腎功能不全者不形成血