拉替拉韋鉀干混懸劑說明書

1、核準(zhǔn)日期:拉替拉韋鉀干混懸劑說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用藥品名稱通用名稱：拉替拉韋鉀干混懸劑商品名稱：艾生特（ISENTRESS英文名稱： Raltegravir Potassium for Oral Suspension漢語拼音： Latilawei jia Ganhunxuanji成份本品主要成份為拉替拉韋鉀?；瘜W(xué)名稱：N- （4-氟苯基）甲基-1, 6-二氫-5-羥基-1-甲基-2-1-甲基-1- （5-甲基-1,3, 4-嗯二唾-2-基）跋基氨基乙烷基-6-氧代-44密呢甲酰胺一鉀鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C20H20FKNO5分子量：482.51性狀本品為白色或類白色顆粒狀

2、粉末，偶見黃色至米色至棕褐色顆粒。適應(yīng)癥本品適用于與其它抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療大于4周齡且體重32於斤嬰幼兒中的人免疫缺陷病毒（HIV-1燃染。規(guī)格100mg （按拉替拉韋計） 用法用量大于4周齡且體重在32淤斤的嬰幼兒，根據(jù)體重給藥的劑量詳見表 1表1:艾生特對于體重在323斤的兒科患者白建議給藥劑量*體重（kg）擬給藥的干混懸劑容積（劑量）341ml ( 20mg)每日兩次4 61.5ml (30mg)每日兩次682 ml (40mg )每日兩次8113ml ( 60mg)每日兩次11 144ml ( 80mg)每日兩次14 205ml (100mg)每日兩次*基于體重的干混懸

3、劑給藥劑量建議以大約6mg/kg/次，每日兩次。因為艾生特不同劑型生物不等效，不能用艾生特咀嚼片或艾生特干混懸劑替代艾 生特400mg薄膜衣片。需參見咀嚼片和干混懸劑具體給藥指南。不良反應(yīng) 成人 曾接受過治療的患者出現(xiàn)的不良事件對于曾接受過治療的患者，本品的安全性評價是基于來自隨機臨床試驗中安全性數(shù) 據(jù)的匯總分析，臨床試驗P018和P019報告了 462名患者服用本品推薦劑量400 mg, 每日兩次合并優(yōu)化背景療法（OBT治療，與對照組237名接受安慰劑合并OBT聯(lián)合治療的患者進行比較。在雙盲治療期內(nèi)，服用本品400 mg,每日二次組的總隨訪期為1051病人年，而服用安慰劑組為322病人年。在

4、臨床試驗P018和P019的匯總顯示： 服用本品400 mg,每日兩次+ OBT組患者 （平均隨訪118.7周）和服用安慰劑+ OBT寸照組（平均隨訪71.0周）患者，不考慮不良 事件嚴(yán)重程度或因果關(guān)系，最常出現(xiàn)的（任一組中10%）臨床不良事件及其發(fā)生率分別為：腹瀉 26.6%口 24.9%、惡心 13.6% 16.0%、頭痛 12.1% 13.5%、鼻咽炎 14.3% 和 8.9%、疲勞12.1%?口 5.9%、上呼吸道感染15.8%口 10.1%、支氣管炎12.1麻口 6.8%、發(fā)熱 9.7%?口 13.9% 嘔吐8.9%和11.0%。該匯總分析顯示，本品 + OBT治療組因不良事件 中止

5、治療的患者（臨床和實驗室）比例為4.5%,安慰劑+ OBT&為5.5%。與藥物相關(guān)的不良事件下表所示的臨床不良事件是研究者認(rèn)為嚴(yán)重程度呈中至重度，且與本品或安慰劑單用或本品或安慰劑合用OBT相關(guān)：表2列出了兩個治療組中的 方%的曾接受過治療的成人患者出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的中 至重度臨床不良事件。表2:具有藥物相關(guān)*的中至重度不良事件的患者百分比今曾接受過治療的成人患者中的發(fā)生率%者*系統(tǒng)器官分類，首選術(shù)語，隨機研究P018和P019本品400 mg每日 二次+ OBTN - 462安慰劑+ OBTN - 237平均隨訪 （周） 118.7平均隨訪 （周） 71.0胃腸道疾病腹瀉1.5%2.1%神經(jīng)

6、系統(tǒng)疾病頭痛2.2%0.4%*包括至少可能、很可能或非?？赡芘c藥物相關(guān)的不良事件*N-各治療組的患者總數(shù)本品+ OBT治療組曾接受過治療的患者（n=462）,按照系統(tǒng)器官分類，發(fā)生率不到2%的與藥物相關(guān)的臨床中至重度臨床不良事件如下：常見（A100, M0）,罕見（方川，000, 5000.0%0.0%血清總膽紅素2級1.6 - 2.5 x ULN5.6%3.0%3級2.6 - 5.0 x ULN3.0%2.5%4級5.0 x ULN0.9%0.0%血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶2級2.6 - 5.0 x ULN9.5%8.5%3級5.1 - 10.0 x ULN4.3%3.0%4級10.0 x ULN0

7、.7%1.3%血清內(nèi)氨酸轉(zhuǎn)氨酶2級2.6 - 5.0 x ULN10.8%9.7%3級5.1 - 10.0 x ULN4.8%2.5%4級10.0 x ULN1.3%1.7%血清堿性磷酸酶2級2.6 - 5.0 x ULN2.2%0.4%3級5.1 - 10.0 x ULN0.4%1.3%4級10.0 x ULN0.7%0.4%血清肌酸激酶2級6.0 - 9.9 x ULN2.6%2.1%3級10.0 - 19.9 x ULN4.1%2.5%4級20.0 x ULN3.0%1.3%ULN =正常值上限在P021的接受本品400 mg每日兩次給藥或依非韋倫（均合并恩曲他濱（+）泰諾福韋）的既往未

8、接受治療成人患者中，具有 24級選定實驗室檢查異常、并且與基線相比發(fā)生了加重的患者百分比報告于表6表6:既往未治療患者報告的2-4級選定的實驗室檢查異常隨機試驗P021實驗室參數(shù)本品依非韋倫首選術(shù)語400 mg600 mg（單位）b.i.d. + 恩曲q.h.s. +他濱（+）泰恩曲他濱（+）泰諾福韋諾福韋界限值(N = 281)(N =282)血液化學(xué)11空腹（非隨機）血清葡萄糖檢查 （mg/dL）2級126 -2506.6%6.0%3級251 -5001.8%0.8%4級5000.0%0.0%血清總膽紅素2級1.6 - 2.5 x ULN4.6%0.0%3級2.6 - 5.0 x ULN0

9、.7%0.4%4級5.0 x ULN0.4%0.0%血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶2級2.6 - 5.0 x ULN7.5%10.4%3級5.1 - 10.0 x ULN4.6%2.9%4級10.0 x ULN1.1%0.4%血清內(nèi)氨酸轉(zhuǎn)氨酶2級2.6 - 5.0 x ULN11.0%11.8%3級5.1 - 10.0 x ULN1.8%2.2%4級10.0 x ULN1.8%0.7%血清堿性磷酸酶2級2.6 - 5.0 x ULN1.1%2.9%3級5.1 - 10.0 x ULN0.0%0.7%4級10.0 x ULN0.4%0.4%ULN =正常值上限血脂相對于基線變化試驗P021的空腹血脂的相對于

10、基線變化顯示在表 7表7: P021血脂數(shù)值：第240周的血脂相對于基線變化實驗室參數(shù)首選術(shù)語（單位）本品400 mg b.i.d.N = 207依非韋倫600 mg q.h.s.N = 187第240周相對于基線變 化第240周相對于基線變化基線均數(shù)平均變化（95% CI）?基線均數(shù)平均變化（95% CI）?總膽固醇（mg/dL）?158.816.0 (11.5, 20.6)157.144.0 (37.7, 50.4)HDL-膽固醇 (mg/dL)?37.95.7 (4.3, 6.9)38.412.6 (10.9, 14.4)LDL-旦固醇(mg/dL)?96.29.92 (6.1, 13.

11、8)92.525.4 (20.1,30.7)12甘油三酯（mg/dL） ?128.31.5 (-9.9,13.0)140.637.3 (14.3, 60.2)總：HDL-C比值4.4-0.2 (-0.4, -0.1)4.40.1 (-0.3, 0.2)非-HDL-C (mg/dL)121.010.3 (6.13, 14.6)118.731.4 (25.1,37.7)?組內(nèi)95% C是基于t-分布。?在第240周進行空腹（非隨機）實驗室檢查。注意：本品和依非韋倫均與恩曲他濱 （+）泰諾福韋合用。N=每個治療組中至少有一個血脂檢測可用的受試者總數(shù)。分析是基于所有可用數(shù)據(jù)。本品與依非韋倫相比P0.0

12、01,除總：HDL-G匕值例（p-值=0.061）和甘油三酸脂（pj1=0.004）. 當(dāng)數(shù)據(jù)缺失是因血脂升高所致時（如使用補救治療），采用末次觀察推進法（LOCF處理缺失數(shù)據(jù)。禁忌本品禁用于對本品任何成份過敏的患者。注意事項嚴(yán)重皮膚和過敏反應(yīng)在本品與其他藥物（與這些不良反應(yīng)有關(guān)）伴隨使用的病人中報告了重度、潛在威 脅生命和致死性皮膚反應(yīng)，包括 Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解。也報 告了以皮疹和全身性癥狀為特征的過敏反應(yīng)以及少數(shù)器官功能障礙，包括肝衰竭。一旦發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)或過敏反應(yīng)體征或癥狀（包括但不限于嚴(yán)重皮疹或伴隨發(fā)熱的皮疹、 全身不適、疲勞、肌肉或關(guān)節(jié)痛、起皰

13、、口腔損傷、結(jié)膜炎、面部水月中、肝炎、嗜酸粒 細(xì)胞增多和血管神經(jīng)性水月中），應(yīng)立即停用本品和其他可疑藥物。應(yīng)監(jiān)測患者的臨床狀 態(tài)，包括肝轉(zhuǎn)氨酶，并進行適當(dāng)?shù)闹委?。在發(fā)生嚴(yán)重皮疹后如延遲停用本品或其他可疑 藥物可能導(dǎo)致威脅生命的反應(yīng)。藥物相互作用同時服用拉替拉韋和鋁鎂抗酸劑會導(dǎo)致拉替拉韋的血藥水平降低。不推薦同時服用拉替拉韋與鋁和/或鎂抗酸劑（見藥物相互作用）。本品與尿甘二磷酸葡糖甘酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A1的強誘導(dǎo)劑（例如：利福平） 合用時，由于這些藥物會降低拉替拉韋的血漿濃度，需注意。（見藥物相互作用）免疫重建綜合征在治療初期，抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療療效較好的患者可能對潛伏的或殘余的機會性 感染產(chǎn)生

14、炎癥反應(yīng)（如非結(jié)核分枝桿菌、巨細(xì)胞病毒、卡氏肺抱子蟲肺炎、結(jié)核，或帶 狀皰疹水痘病毒的再激活），這可能需要開展進一步的評價和治療。報告顯示自身免疫疾?。ɡ缂谞钕贆C能亢進）也發(fā)生在免疫重建中，然而，13報告的發(fā)病時間更多變，這些事件能夠在治療開始后數(shù)個月發(fā)生孕婦及哺乳期婦女用藥尚未在妊娠期婦女中開展充分且良好對照的試驗， 妊娠期間只有在證明艾生特的潛 在受益超過對于胎兒的潛在危險時才可以使用；止匕外，在妊娠患者中的藥代動力學(xué)也沒 有進行研究。在家兔（劑量達1000 mg/kg慶）和大鼠（劑量達 600 mg/kg/天）中開展了發(fā)育毒 性試驗，在大鼠進行了產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后生殖毒性研究評價。這些

15、試驗采用的最大劑 量在這些動物中所產(chǎn)生的全身暴露量大約是人臨床推薦劑量暴露量的3到4倍。在家兔中沒有發(fā)現(xiàn)任何與治療相關(guān)的體表、內(nèi)臟或骨骼變化。以600 mg/kg/天的劑量給藥時，大鼠贅生肋骨的發(fā)生率高于對照組且與治療相關(guān)（暴露量為人體推薦劑量暴露量的3倍）。在家兔和大鼠中均未發(fā)現(xiàn)任何與治療相關(guān)的對胚胎/胎兒生存率或胎兒體重的影響。大鼠以600 mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥后1小時和24小時，胎鼠的平均血藥 濃度大約分別比母體血藥濃度高1.5至2.5倍。家兔以1000 mg/kg/天的母體劑量給藥， 用藥后1小時和24小時，胎鼠的平均血藥濃度大約都為母體平均血藥濃度的2%。毒代動力學(xué)試驗

16、證實在大鼠和家兔中均存在藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運。目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韋。但已證實哺乳期大鼠的乳汁中分泌有 拉替拉韋。大鼠以600 mg/kg/天的母體劑量給藥時，藥物在乳汁中的平均濃度大約為母 體血藥濃度的3倍。大鼠子代沒有可歸因于通過乳汁暴露于艾生特的影響。建議服用本品的患者不要哺乳。此外，建議感染了 HIV的母親不要進行母乳喂養(yǎng)，以避免嬰兒產(chǎn)后 感染HIV的風(fēng)險。兒童用藥已經(jīng)在開放性、多中心臨床研究（IMPAACT P1066中評價了艾生特在4周18 歲人類免疫缺陷病毒1型感染的嬰兒、兒童和青少年中的安全性、耐受性、藥代動力 學(xué)特征和有效性。觀察到的安全性特征與成人中觀察到的相似。4

17、周及以上兒童劑量建議見劑量和用法用量。大于4周的嬰兒中艾生特安全性和給藥劑量資料尚未明確。 老年用藥14本品臨床試驗尚未納入足夠樣本量的 65歲及65歲以上的老年患者，因此 目前還不能確定老年患者對本品的反應(yīng)是否與青年患者不同。其他已報告的臨床使用經(jīng)驗尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與青年患者之間的有效性差異。通常對于老年患者應(yīng)慎重選擇劑量，因為在老年患者中，肝、腎、心功能下降，合并癥或其他藥物治療的出現(xiàn)頻率 會更圖0 藥物相互作用拉替拉韋并非細(xì)胞色素 P450 （CYR酶的底物，在體外不會對 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6100。止匕外，體外拉替拉韋也不

18、會誘導(dǎo) CYP3A4與咪達哇侖的藥物間相互作用試驗顯示，拉替 拉韋對CYP3A4勺敏感底物咪達哇侖不會產(chǎn)生任何有意義的藥代動力學(xué)影響，這證實了 拉替拉韋不太可能會影響體內(nèi)經(jīng) CYP3A4弋謝的藥物的藥代動力學(xué)特征。同樣，拉替拉韋并非所測試的 UDP詢萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT UGT1A1 UGT2B7 的抑制劑（IC5050小雙,拉替拉韋也不會抑制由P瓢蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運過程?；谏鲜?數(shù)據(jù)，本品可能不會影響作為上述酶類或P-糖蛋白底物的藥物（如蛋白酶抑制劑、NNRTIs美沙酮、阿片類鎮(zhèn)痛藥、他汀類藥物、唾類抗真菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑和抗勃 起功能障礙藥物）的藥代動力學(xué)特征。基于體內(nèi)、體外試驗，拉替拉

19、韋主要經(jīng)UGT1A1介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化途徑代謝 清除。與UGT1A1 雖誘導(dǎo)劑，如利福平（許多藥物代謝酶的誘導(dǎo)劑）聯(lián)用時，本品的 血藥濃度會下降。當(dāng)本品和利福平或其他UGT1A1 雖誘導(dǎo)劑合用時需謹(jǐn)慎（見注意事項）。 尚不知藥物代謝酶的其他強誘導(dǎo)劑，例如苯妥英和苯巴比妥對UGT1A酌影響。而本品的推薦劑量可與其他誘導(dǎo)作用較弱的藥物（如依非韋倫efavirvenz、奈韋拉平 nevirapine）、利福布汀、皮質(zhì)類固醇激素、連翹、叱格列酮）聯(lián)用。與已知的UGT1A11 雖抑制劑（如阿扎那韋atazanavir）聯(lián)用時，本品的血藥濃度會 上升。但上升幅度不大，且臨床試驗顯示與上述抑制劑的聯(lián)合治療耐

20、受性良好，故無需調(diào)整劑量。同時服用拉替拉韋和包含二價金屬陽離子的抗酸劑可能會通過螯合作用降低拉替 拉韋的吸收，致使拉替拉韋的血藥水平降低。在拉替拉韋給藥的6小時內(nèi)服用鋁鎂抗酸劑會顯著降低拉替拉韋的血藥水平。所以不推薦同時服用拉替拉韋以及含鋁和/或鎂的15抗酸劑。同時服用拉替拉韋和碳酸鈣抗酸劑會降低拉替拉韋的血藥水平。然而，這種相互作用不認(rèn)為具有臨床意義。所以，當(dāng)同時服用拉替拉韋和含碳酸鈣的抗酸劑時， 不推 薦進行劑量調(diào)整。基于在高pH值時本品會增加溶解度，與已知的增加胃pH值的藥物(如 奧美拉口坐)合用時，本品的血漿濃度可能會增加。在方案 018和019研究中觀察到，同時 服用本品和質(zhì)子泵抑制

21、劑或H2阻滯劑的病人，相對于沒有同時服用質(zhì)子泵抑制劑或 H2 阻滯劑的病人的安全性情況是相似的?；谶@些數(shù)據(jù)，質(zhì)子泵抑制劑和H2阻滯劑與本品合用不需要調(diào)整劑量。拉替拉韋對其他藥物藥代動力學(xué)的影響在藥物間相互作用試驗中，拉替拉韋對下列藥物的藥代動力學(xué)沒有產(chǎn)生任何有 臨床意義的影響：激素類避孕藥、美沙酮(methadone)、泰諾福韋(tenofovir)咪達口坐 侖(midazolam)、拉米夫定(lamivudine)、 etravirine、 darunavir/禾托刃B韋(ritonavir) 聯(lián)合用藥和波普瑞韋。在多劑量給藥的藥物相互作用試驗中，當(dāng)與本品合用和不與本品 合用時比較，乙快基

22、雌二醇和 Norelgestromin的AUC分別是98% 114%。在多次給藥 的藥物間相互作用試驗中，與拉替拉韋聯(lián)用時泰諾福韋(tenofovir)的AUC和谷濃度 分別是泰諾福韋(tenofovir)單藥治療時的90%口 87%。在其他藥物間相互作用試驗中， 與拉替拉韋聯(lián)用時咪達哇侖的 AUC是咪達口坐侖單藥治療時的92%。在一項II期試驗中， 無論與拉替拉韋或依非韋倫(efavirvenz)聯(lián)用，拉米夫定(lamivudine)的藥代動力學(xué) 特征均相似。其他藥物對拉替拉韋藥代動力學(xué)的影響在藥物間相互作用試驗中，阿扎那韋(atazanavir)、依非韋倫(efavirvenz)、利托 那

23、韋(ritonavir)、泰諾福韋(tenofovir)和替拉那韋(tipranavir) /利托那韋(ritonavir) 對拉替拉韋的藥代動力學(xué)沒有產(chǎn)生任何有臨床意義的影響。利福平這種藥物代謝酶的強 誘導(dǎo)劑可降低拉替拉韋的谷濃度。鋁鎂抗酸劑顯著降低拉替拉韋的血藥水平。不推薦同時服用拉替拉韋以及含鋁和/或鎂的抗酸劑。所有的相互作用研究都是在成人中進行的。 藥物間的相互作用詳見表8。表8:在成人中其他藥物對拉替拉韋藥代動力學(xué)的影響合用藥物合用藥物的劑量/給藥方案拉替拉韋 的劑量/ 給藥方案聯(lián)合/非聯(lián)合用藥時拉替拉韋藥代動力學(xué)參數(shù)的 變化比值(90%置信區(qū)間)；無影響=1.00nCmaxAUCC

24、min16氫氧化鋁鎂抗酸劑20 mL與拉替拉韋同時給藥單次給藥400 mg每日兩次250.56(0.42, 0.73)0.51(0.40, 0.65)0.37(0.29, 0.48)20mL服用拉替拉韋之前2小時單次給藥230.49(0.33, 0.71)0.49(0.35, 0.67)0.44(0.34, 0.55)20 mL服用拉替拉韋之后2小時單次給藥230.78(0.53, 1.13)0.70(0.50, 0.96)0.43(0.34, 0.55)20 mL服用拉替拉韋之后6小時單次給藥160.90(0.58, 1.40)0.87(0.64, 1.18)0.50(0.39, 0.65)

25、20 mL服用拉替拉韋之后6小時單次給藥160.90(0.58,1.41)0.89(0.64, 1.22)0.51(0.40, 0.64)阿扎那韋(atazanavir)每日400 mg100 mg , 單次給藥101.53(1.11, 2.12)1.72(1.47, 2.02)1.95(1.30, 2.92)阿扎那韋(atazanavir) /利托那韋(ritonavir)每日300 mg/100mg400 mg , 每日兩次101.24(0.87, 1.77)1.41(1.12, 1.78)1.77(1.39, 2.25)波普瑞韋(boceprevir)800 mg,每日三次400 mg

26、, 單次給藥221.11(0.91, 1.36)1.04(0.88, 1.22)0.75(0.45, 1.23)碳酸鈣抗酸劑3000 mg單次給藥400 mg,每日兩次240.48(0.36, 0.63)0.45(0.35, 0.57)0.68(0.53, 0.87)darunavir/利托 那韋(ritonavir)600 mg/100 mg每日兩次400 mg,每日兩次60.67(0.33, 1.37)0.71(0.38, 1.33)1.38(0.16, 12.12)依非韋倫(efavirenz)每日600mg400mg,單次給藥90.64(0.41, 0.98)0.64(0.52, 0.

27、80)0.79(0.49, 1.28)etravirine200 mg每日兩次400 mg , 每日兩次190.89 (0.68, 1.15)0.90 (0.68, 1.18)0.66 (0.34, 1.26)奧美拉建每日20mg400mg單次給藥14(10 forAUC)4.15(2.82, 6.10)3.12(2.13, 4.56)1.46(1.10, 1.93)利福平每日600 mg400 mg , 單次給藥90.62(0.37, 1.04)0.60(0.39, 0.91)0.39(0.30, 0.51)利福平每日600 mg800 mg , 每日兩次141.62*(1.12, 2.33

28、)1.27*(0.94, 1.71)0.47*(0.36, 0.61)利托那韋100mg,400mg,100.760.840.9917合用藥物合用藥物的劑量/給藥方案拉替拉韋 的劑量/ 給藥方案聯(lián)合/非聯(lián)合用藥時拉替拉韋藥代動力學(xué)參數(shù)的 變化比值（90%置信區(qū)間）；無影響=1.00nCmaxAUCCmin氫氧化鋁鎂抗酸劑20 mL與拉替拉韋同時給藥單次給藥400 mg每日兩次250.56(0.42, 0.73)0.51(0.40, 0.65)0.37(0.29, 0.48)20mL服用拉替拉韋之前2小時單次給藥230.49(0.33, 0.71)0.49(0.35, 0.67)0.44(0.3

29、4, 0.55)20 mL服用拉替拉韋之后2小時單次給藥230.78(0.53, 1.13)0.70(0.50, 0.96)0.43(0.34, 0.55)20 mL服用拉替拉韋之后6小時單次給藥160.90(0.58, 1.40)0.87(0.64, 1.18)0.50(0.39, 0.65)20 mL服用拉替拉韋之后6小時單次給藥160.90(0.58,1.41)0.89(0.64, 1.22)0.51(0.40, 0.64)(ritonavir)每日兩次單次給藥(0.55, 1.04)(0.70, 1.01)(0.70, 1.40)泰諾福韋(tenofovir)每日300mg400mg,

30、每日兩次91.64(1.16, 2.32)1.49(1.15, 1.94)1.03(0.73, 1.45)替拉那韋(tipranavir) /利托那韋(ritonavir)500 mg/200 mg,每日兩次400 mg , 每日兩次15(14 forCmin)0.82(0.46, 1.46)0.76(0.49, 1.19)0.45(0.31, 0.66)*與只服用400mg每日兩次比較藥物過量目前尚無有關(guān)如何處理本品用藥過量的具體信息。在I期試驗中，本品單次給藥的劑量高達1600mg,多次給藥白劑量高達800mg每日二次，均未發(fā)現(xiàn)任何毒性證據(jù)。在 II期/III期試驗中，本品的劑量偶然達到每

31、日1800mg時，也未發(fā)現(xiàn)任何毒性證據(jù)?；诂F(xiàn) 有數(shù)據(jù)，拉替拉韋單藥治療劑量達 800mg每日二次和與其他藥物聯(lián)用使其暴露量增加 50%至70%寸（如泰，S福韋tenofovir和阿扎那韋atazanavir）,耐受性均良好。拉替拉韋 的治療范圍廣；因此，因用藥過量導(dǎo)致毒性的可能性不大。18一旦出現(xiàn)用藥過量，應(yīng)采取標(biāo)準(zhǔn)的支持性措施，如清除消化道內(nèi)尚未吸收的藥物， 同時進行臨床監(jiān)測(包括心電圖檢查)，必要時予以支持性治療。目前尚不清楚本品的 可透析程度。臨床試驗臨床研究概要本品的持久有效性證據(jù)是基于：兩項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，即BENCHMRK 1 和BENCHMRK2試驗方案018和01

32、9) 96周數(shù)據(jù)的分析(這兩項試驗均是在曾接受過抗 反轉(zhuǎn)錄病毒治療的成年HIV-1感染者中進行的)以及一項隨機、雙盲、活性對照試驗的 240周數(shù)據(jù)分析，即STARTMRKP021),這項試驗在初次治療的人類免疫缺陷病毒 1型感 染成年患者中進行的。曾接受過治療的患者BENCHMRK體口 BENCHMRK左III期試驗， 受試對象為16歲及16歲以上的HIV 感染者且有證據(jù)表明對 3類抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(NRTIs NNRTIs PI9每一類中至少一 種藥物耐藥，試驗?zāi)康氖窃u價本品 400 mg每日二次與優(yōu)化背景療法(OBT聯(lián)用的安 全性和抗反轉(zhuǎn)錄病毒活性，對照組為優(yōu)化背景療法(OBT。根據(jù)患者對

33、PI的耐藥程度(1PI vs. 1PI)以及OBT中是否使用了恩夫韋地(enfuvirtide)進行隨機化分層。隨機 分組前，研究者基于患者的基因型/表型耐藥性檢測結(jié)果和既往抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療 (ART 用藥史制定OBT表9列出了服用本品400 mg每日二次組患者和服用安慰劑組患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征。表9:基線特征本品 400 mg每日二安慰劑次BENCHMRK和2 ?匚總數(shù)據(jù)+ OBT+ OBTI ( N = 462)(N = 237)性別 n (%)男性405 (87.7)210 (88.6)女性57 (12.3)27 (11.4)種族 n (%)白種人301(65.2)173 (73.0)黑

34、種人65 (14.1)26 (11.0)亞洲人16 (3.5)6 (2.5)西班牙人53 (11.5)19 (8.0)其他27 (5.8)13 (5.5)19年齡（歲）中位數(shù)（最小值，最大值）45.0 (16, 74)45.0 (17, 70)CD4細(xì)胞計數(shù)中位數(shù)（最小值，最大值），個/mm 3119 ( 1, 792)146 (31.6)173 (37.4)123 (0, 759)78 (32.9)85 (35.9) 5G/mm3, n (%)50 和 100, 000 copies/mL, n (%)AID% 史 n (%)是427 (92.4)215 (90.7)既往ARTW藥史，中位數(shù)

35、（四分位數(shù)，第三 四分位數(shù)）ART用年限ART?物數(shù)量10.1 (7.3, 12.1)12.0 (9,15)10.2 (7.9, 12.4)12.0 (9, 214)肝炎病毒混合感染? n （%）不伴乙肝或丙肝僅伴乙肝僅伴丙肝乙肝和丙肝混合感染385 (83.3)36 (7.8)37 (8.0)4 (0.9)200 (84.4)7 (3.0)28 (11.8)2 (0.8)分層 n (%)OBT是否使用恩夫韋地（enfuvirtide ） 對 種PI耐藥175 (37.9)447 (96.8)89 (37.6)226 (95.4)?乙肝表面抗原陽性或內(nèi)肝抗體陽性。表10比較了服用本品400 m

36、g每日二次組患者和服用對照組患者基線下優(yōu)化背景 療法的特征。表10:基線下優(yōu)化背景療法的特征BENCHMRK洋口 2 ?匚總數(shù)據(jù)本品400 mg每日二次+ OBT(N = 462)安慰劑+ OBT(N = 237)OBT中ART朝物的數(shù)量中位數(shù)（最小值，最大值）4.0 (1 , 7)4.0 (2, 7)根據(jù)表型耐藥性檢測 OBT中活性PI的 數(shù)量？01種或1種以上165 (35.7)278 (60.2)96 (40.5)137 (57.8)表型敏感性評分（pss ?0分1分2分3分或3分以上67 (14.5)144 (31.2)142 (30.7)85 (18.4)43 (18.1)71 (3

37、0.0)66 (27.8)48 (20.3)20基因型敏感性評分（GSS0分116(25.1)65(27.4)1分177(38.3)95(40.1)2分111(24.0)49(20.7)3分或3分以上51(11.0)23(9.7)對于從未使用過darunavir的患者在OB巾使用darunavir計為一種活性PI。表型敏感性評分（PSS和基因型敏感性評分（GSS定義為基于表型/基因型耐藥性 檢測結(jié)果，患者的病毒株對 OBT 口服ART翦物分別表現(xiàn)出表型敏感性和基因型敏感 性的總數(shù)。GS序口 PS綁分中，對于從未使用過恩夫韋地（ enfuvirtide ）的患者在OBT 中使用恩夫韋地（enfu

38、virtide ）計為OBM的一種活性藥物。同樣，對于從未使用過 darunavir的患者在OBT43使用darunavir計為OBT中的一種活性藥物。表11顯示根據(jù)試驗BENCHMRK和2的匯總數(shù)據(jù)，列出了 699名隨機入組，接受 本品推薦劑量400 mg每日二次或?qū)φ账幹委煹幕颊咴谠囼灥?8周和第96周的結(jié)果。表11:試驗第48周和第96周各治療組的結(jié)果隨機研究第48周結(jié)果第96周結(jié)果方案018和019本品本品400 mg安慰劑400 mg安慰劑每日兩次(N =每日兩次(N = 462)237)(N = 462)(N = 237)n(%)n(%)n(%)n(%)HIV RNA彳氐于 400

39、 copies/mL勺患者 處理漏失值的方法：對于二元終點（比例），未完成者= 失敗。對于log10 HIV RNA勺較基線的變化和較 CD421332(72.3)88(37.1)283(61.5)67(28.3)HIV RNA 低于 50 copies/mL的患者*285(62.1)78(32.9)262(57.0)62(26.2)HIV RNA下降大于1 Log?；騂IV RNA低于400348 (75.8)94294 (63.9)69copies/mL的患者 *(39.7)(29.1)平均HIV RNA目對于基線變化 （Log copies/mL）*-1.71-0.78-1.51-0.6

40、0平均CD4田胞計數(shù)相對于基線變化（細(xì)胞/mm 3）*109.444.6123.448.9病毒學(xué)失敗者（確認(rèn)）？105 (22.7)134150 (32.5)148(56.5)(62.4)無反應(yīng)12 (2.6)7212 (2.6)72(30.4)(30.4)反彈？93 (20.1)62138 (29.9)76(26.2)(32.1)死亡？10 (2.2)6 (2.5)13 (2.8)6 (2.5)裁定的艾滋病定義條件（ADC?17 (3.7)11 (4.6)18 (3.9)11 (4.6)由于臨床不良事件引起的治療中止？10 (2.2)7 (3.0)16 (3.5)10 (4.2)由于實驗室不

41、良事件引起的治療中止？1 (0.2)0 (0.0)1 (0.2)0 (0.0)由于其他原因引起的治療中止?11 (2.4)4 (1.7)38 (8.2)19 (8.0)細(xì)胞計數(shù)基線的變化，觀測到的失?。∣F）方法假設(shè)基線值被結(jié)轉(zhuǎn)到了由于療效不足而中止指定治療的 患者身上。?病毒學(xué)失?。喊言?6周之前HIV RNAF降未達到1.0 log 10或者HIV RN林達到400 copies/mL的患者界定 為未響應(yīng)者；或者把符合下面情況的患者界定為病毒學(xué)反彈：（a）在初次反應(yīng)HIV RNA400 copies/mL（兩次間斷的治療至少間隔 1周），或（b）在HIV RN媼低點水平之上增長 1.0 l

42、og10 （兩次間斷的治療至少要間隔1周）。?第48周的結(jié)果至少包括48周的數(shù)據(jù)。第96周的結(jié)果至少包括到第 96周的數(shù)據(jù)。飽括失訪，患者撤銷同意，不依從，違背方案以及其他原因上。注意：在優(yōu)化背景治療時要同時服用艾生特（ISENTREHS和安慰劑。N =每個治療組的患者數(shù)量。不同時間點下達到HIV RNA 50 copies/mL的患者比例（95%置信區(qū)間）參見圖1,未完成者=失敗者（NC=F）。不同時間點下HIV RNA 50 copies/mL的患者比例(95%CI) (NC=F100 ISENTRESS + OBT。Placebo iobtL mQxcbocow6oafLaepHIRN5

43、smL者8060402057%p0.001Q26%60728496ontributing Patients1624324048Wjejeks462 458 457 461 453237 236 236 237 237458 459237 237456236460237460237460237mk518P18P19week96nc50_p Aug.5, 2009按基線基因型和表型敏感性評分結(jié)果劃分，試驗第96周各治療組的病毒學(xué)反應(yīng)參見表12。表12:按基線基因型和表型敏感性評分結(jié)果劃分試驗第96周各治療組的病毒學(xué)反應(yīng)22BENCHMRK1和2匯總數(shù)據(jù)本品400 mg每日二次 + OBT(N =4

44、62)安慰劑+ OBT(N =237)n第 96 周 HIV RNA400 copies/mL的患者比例第96周 HIV RNA50 copies/mL 的患者比例n第 96周 HIV RNA400 copies/mL的患者比例第 96 周 HIV RNA50 copies/mL 的患者比例表型敏感性評分(PS9 ?0分634843551分51656826242分131696037353分或3分以上6954405348基因型敏感性評分(GSS ?0分111551分46416431282分16061613分或3分以上7672894838?觀測到的失敗方法 ?表型敏感性評分（PSS和基因型敏感性評

45、分（GSS定義為基于表型/基因型耐藥性檢測結(jié)果，患者的病毒株對 OBT中口服ARTS勺物分別表現(xiàn)出表型敏感性和基因型敏感性的總數(shù)。GSSffi PSS評分中，對于從未使用過恩夫韋地（enfuvirtide ）的患者在 OBT中使用恩夫韋地（enfuvirtide ）計為 OBT中的一種活性藥物。同樣，；對于從未使用過darunavir的患者在 OBT中使用darunavir計為OBT中的一種活性藥物。拉替拉韋替換洛匹那韋/利托那韋治療抑制期患者SWITCHMRK1&2f究的評估對象為接受洛匹那韋 200 mg/利托那韋50mg 口服每日 兩次，同時聯(lián)合至少 2種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抑制療法的HIV感

46、染患者（篩查 HIVRNA3周）。研究對象按照1:1的比例隨機分為兩組，一組繼 續(xù)服用洛匹那韋/利托那韋2片每日兩次，或另一組使用本品400mg每日兩次取代洛匹 那韋/利托那韋繼續(xù)治療（分別是n=174和n=178）。之前病毒學(xué)治療失敗的患者未被排 除，之前接受的抗病毒治療亦未加以限制。24周之后進行了主要療效分析，經(jīng)比較本品組未顯示非劣效于洛匹那韋/利托那韋組，研究終止。兩項研究中第24周的結(jié)果顯示本品組和洛匹那韋/利托那韋組病毒RNA 抑制維持低于50copies/mL的比例分別為84.4% 90.6%,（未完成者=治療失敗者）。 兩組中入組前沒有治療失敗經(jīng)歷患者的病毒緩解率亦接近。23既

47、往未治療患者STARTMRK是一項III期試驗，目的是在 HIV RNA 5000 copies/mL的既往未接 受治療HIV感染患者中評估本品400 mg b.i.d. +恩曲他濱（+）泰諾福韋的安全性和抗 反轉(zhuǎn)錄病毒活性，并與依非韋倫+恩曲他濱（+）泰諾福韋進行比較。根據(jù)篩選時的HIV RNA 水平（ 50,000 copies/mL和50,000copies/mL）和肝炎狀態(tài)，對隨機化進行 分層。表13顯示的為本品400 mg b.i.d組及依非韋倫組患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征。表13:患者的基線特征本品依非韋倫總計400 mg b.i.d.600 mg q.h.s.(N = 281)(N =

48、 282)(N = 563)性別n (%)男227 (80.8)231 (81.9)458 (81.3)女54 (19.2)51 (18.1)105 (18.7)種族n (%)白人116 (41.3)123 (43.6)239 (42.5)黑人33 (11.7)23 (8.2)56 (9.9)亞洲人36 (12.8)32 (11.3)68 (12.1)西班牙裔60 (21.4)67 (23.8)127 (22.6)美國土著人1 (0.4)1 (0.4)2 (0.4)混血35 (12.5)36 (12.8)71 (12.6)地區(qū)n (%)拉美洲99 (35.2)97 (34.4)196 (34.

49、8)東南亞34 (12.1)29 (10.3)63 (11.2)北美洲82 (29.2)90 (31.9)172 (30.6)EU/澳大利亞66 (23.5)66 (23.4)132 (23.4)年齡（歲）18-64 n (%)279 (99.3)278 (98.6)557 (98.9)65 n (%)2 (0.7)4 (1.4)6 (1.1)均數(shù)（SD）37.6 (9.0)36.9 (10.0)37.2 (9.5)中位數(shù)（最小值，最大值）37.0 (19 67)36.0 (19 71)37.0 (19 71)CD4細(xì)胞計數(shù)（細(xì)胞/ L）24N?281281562均數(shù)(SD)218.9 (12

50、4.2)217.4 (133.6)218.1 (128.8)中位數(shù)(最小值，最大值)212.0 (1 204.0 (4 207.5 (1 620)807)807)血漿 HIV RNA (logi0 copies/mL)N?均數(shù)(SD)中位數(shù)(最小值，最大值)2815.0 (0.6)5.1 (2.6 5.9)2825.0 (0.6)5.0 (3.6 5.9)5635.0 (0.6)5.0 (2.6 5.9)血漿 HIV RNA (copies/mL)N?281282563幾何均數(shù)103,205106,215104,702中位數(shù)(最小值，最大值)114,000 (400 104,000110,00

51、0 (400 750,000)(4,410 750,000)750,000)AIDS史 n (%)是52 (18.5)59 (20.9)111 (19.7)分層n (%)篩選時的 HIV RNAC 50,00075 (26.7)80 (28.4)155 (27.5)乙肝或丙肝陽性？18 (6.4)16 (5.7)34 (6.0)病毒亞型n (%)Clade B219 (77.9)230 (81.6)449 (79.8)非-Clade B59 (21.0)47 (16.7)106 (18.8)缺失3 (1.1)5 (1.8)8 (1.4)基線血漿HIV RNA? n (%)W 50,000 co

52、pies/mL79 (28.1)84 (29.8)163 (29.0)50,000 copies/mL202 (71.9)198 (70.2)400 (71.0)W 100,000 copies/mL127 (45.2)139 (49.3)266 (47.2)100,000 copies/mL154 (54.8)143 (50.7)297 (52.8)基線CD4細(xì)胞計數(shù)n (%)50細(xì)胞/mm 3但 200 細(xì)胞/mm3150 (53.4)145 (51.4)295 (52.4)缺失0 (0.0)1 (0.4)1 (0.2)?排除了具有缺失結(jié)果的患者。?日叱肝表面抗原證據(jù)，或根據(jù)丙肝病毒的聚合

53、酶鏈反應(yīng) (PCR定量檢查,有 HCV RNAE據(jù)。耳Clade BE型(患者數(shù)量):Clade A (4) A/C (1)、A/G (2)、A1(1)、AE (29) AG (12)、BF (6)25C （37）、D （2）、F 、F1 （5卜 G （2）、復(fù)合型（3）注意：本品和依非韋倫均為與恩曲他濱（+）泰諾福韋合用N =每組的患者數(shù)量。n （%）=每個亞類中的患者數(shù)量（）。在240周的分析中，基于病毒學(xué)和免疫學(xué)的療效，本品療法優(yōu)于依非韋倫療法。第48周和240周的STARTMRK果顯示在表14中表14:各組的第48周和第240周結(jié)果隨機化研究第48周第240周試驗方案021本品400依

54、非韋侖區(qū)別本品400依非韋侖區(qū)別mg睡前600（本品-依非mg睡前600（本品-依非韋每日兩次mg韋侖）（C?）每日兩次mg侖）（C?）(N = 281)(N = 282)(N = 281)(N = 282)n(%)n(%)n(%)n(%)HIV RNA 彳氐于 50 copies/mL勺241 (86.1)230 (81.9)4.2% (-1.9, 10.3)198 (71.0)171 (61.3)9.5 (1.7, 17.3)患者*?%HIV RNA 彳氐于 400 copies/mL252 (90.0)241 (85.8)4.1% (-1.3, 9.7)206 (73.8)181 (64

55、.9)8.8 (1.2, 16.4)%患者*?平均CD4田胞計數(shù)相對于基線189.1163.325.8 (4.4, 47.2)373.7311.662.1 ( 21.9,變化（細(xì)胞/mm3）?102.2)病毒學(xué)失敗者？ （50 ）27 (9.6)39 (13.8)55 (19.6)59 (20.9)無反應(yīng)者10 (3.6)24 (8.5)10 (3.6)24 (8.5)反彈17 (6.0)15 (5.3)45 (16.0)35 (12.4)死亡2 (0.7)0 (0.0)5 (1.8)5 (1.8)由于臨床不良事件終止8 (2.8)17 (6.0)14 (5.0)25 (8.9)由于實驗室不良

56、事件終止0 (0.0)1 (0.4)0 (0.0)3 (1.1)由于其他原因終止12 (4.3)15 (5.3)51 (18.1)60 (21.3)*如果95% CI在反應(yīng)比例上關(guān)于差異的下限高于 12個百分點，那么就可以得出結(jié)論：艾生特（ISENTRESS不劣效于依非韋倫（efavirvenz）。可以得出進一步的結(jié)論： 如果下限超過零，那么艾生特 （ISENTRESS就要優(yōu)于依非韋倫。?處理漏失值的方法：對于二元終點（比例） ，未完成者=失敗。對于CD曜田胞計數(shù)的基線變化，觀測到的方法假設(shè)基 線值失敗被結(jié)轉(zhuǎn)到了由于療效不足而中止指定治療的患者身上。?病毒學(xué)失?。喊逊舷旅鏃l件的患者界定為無反

57、應(yīng)者（1）提前中止研究治療的患者在中止治療時，HIV RNA 50copies/mL或（2）在第 24周時 HIV RNA 50copies/m域初始反應(yīng)（HIV RNA 2650 copies/mL）（兩次間斷治療至少間隔 1周）。飽括失訪，患者撤銷同意，不依從，違背方案以及其他原因上。注意：艾生特（ISENTRESS和依非韋倫要與TRUVADATMK合用藥n （%）=每類患者的數(shù)量（比例）。在圖2中，顯示的為各治療組在不同時間血漿 HIV RNA 50 copies/mL勺患者比例。 本品治療患者實現(xiàn)的病毒抑制（HIV RNA 50 copies/mL）早于EFV臺療者。在第240周治 療

58、時，本品組71%及對照劑中61%的患者實現(xiàn)了 HIV RNA 50 copies/mL（NC=F法）。圖2在不同時間時HIV RNA 50 copies/mL （95% C朋患者比例（NC=F法）LLspooc ANRyH IVfes伊 ) J Ar W0 Dp otn err ep HIRN:5comLb10080 r6040 r2071%Non-inferiority p-value 100,000 copies/mL基線CD4田胞05小細(xì)胞/mm3,人口統(tǒng)計學(xué)群組（包括年齡，性別，地區(qū)和種族），病毒性肝炎合并感染情況 （乙型和/或丙型肝炎）和病毒亞型（把非B型作為一組與B型相比）。27在

59、所有HIV亞型中觀測到了艾生特（ISENTRESS的有效性一致，B亞型和非B亞 型患者的有效性分別為89.6% （153173）和87.0% （40/46）。同時患者在第240周時的HIV RNA50 copies/mL（觀測至ij的失敗（OF方法）。至240周治療時，本品對血脂有極輕微的影響，總膽固醇、HDL-C LDL-G甘油三酯和非-HDL-C空度升高。在總膽固醇、HDL-G LDL-G甘油三酯和非HDL-CJ面，依非韋 倫組的相對于基線平均變化顯著更大。（見實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，血脂的相對于基線變化）。 兒科患者218歲IMPAAGT P10661一個評價拉替拉韋在人類免疫缺陷病毒感染兒童中

60、的藥代動力學(xué) 特征、安全性、耐受性和療效的I/II期開放性、多中心臨床研究。該研究招募了 126個2 18歲曾經(jīng)治療過的兒童和青少年參加。 患者按照年齡分層，開始招募青少年，然后依次 招募更小的兒童。患者按照年齡招募進入隊列，接受以下劑型 隊列I（1218歲），400mg 薄膜衣片；隊列IIa （612歲），400mg薄膜衣片；隊列IIb （612歲），咀嚼片；隊列 III （26歲），咀嚼片。拉替拉韋與優(yōu)化背景治療方案一起服用。最初劑量探索階段包括intensive藥代動力學(xué)評價。劑量根據(jù)達到類似成人中所見的 拉替拉韋血漿暴露劑量和低谷濃度、以及可接受的短期安全性進行選擇。選擇劑量后， 追加