幼年特發(fā)性關節(jié)炎診療規(guī)范

1、幼年特發(fā)性關節(jié)炎診療規(guī)范幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）是兒童時期常見的風濕性疾病，以慢性關節(jié)滑膜炎為主要特征，并伴有全身多臟器功能損害，亦是造成兒童時期殘疾和失明的重要病因。JIA定義是16歲前起病，持續(xù)6周或6周以上的單關節(jié)炎或多關節(jié)炎，并除外其他已知病因。JIA的每一型均需除外其他可能的疾病。2001年國際風濕病聯(lián)盟（ILAR）將JIA分為全身型、類風濕因子（RF）陽性多關節(jié)型、RF陰性多關節(jié)型、少關節(jié)型、附著點炎相關關節(jié)炎（ERA）、銀屑病關節(jié)炎（PsA）和未分化關節(jié)炎7個亞型（表1）。2019年兒童風濕病國際試驗組織（PRINTO）提出JIA新的分型標準，將JIA的年齡劃分標準16歲改為1

2、8歲，刪去2001年ILAR提出的少關節(jié)型JIA、RF陽性多關節(jié)型JIA、RF陰性多關節(jié)型JIA和PsA，新增RF陽性JIA、早發(fā)性ANA陽性JIA（表1）。幼年脊柱關節(jié)炎（SpA）包括ERA和PsA。巨噬細胞活化綜合征（MAS）是風濕性疾病常見的嚴重并發(fā)癥，尤其易繼發(fā)于全身型JIA。中華醫(yī)學會風濕病學分會組織有關專家，在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗和指南的基礎上，制定本規(guī)范，本規(guī)范將對各型JIA進行介紹。表12001 年ILAR提出的及2019 年PRINTO提出的 JIA定義與分型2001年ILAR標準2019年PRINTO標準定義JIA是一種原因不明的關節(jié)炎，發(fā)生在16歲前，關節(jié)炎持續(xù)時間至少為6

3、周；排除其他已知病因JIA是一種炎癥疾病，發(fā)生在18歲前，炎癥持續(xù)時間至少6周（必須滿足JIA分類標準中的一項）；排除其他已知病因分型（1）全身型JIA（2）少關節(jié)型JIA（3）RF陽性多關節(jié)型JIA（4）RF陰性多關節(jié)型JIA（5）銀屑病關節(jié)炎（6）附著點炎相關關節(jié)炎（7）未分化關節(jié)炎（1）全身型JIA（2）RF陽性JIA（3）附著點炎/脊柱關節(jié)炎相關JIA（4）早發(fā)性ANA陽性JIA（5）其他JIA（6）未分類JIA注：ILAR為國際風濕病聯(lián)盟；PRINTO為兒童風濕病國際試驗組織；JIA為幼年特發(fā)性關節(jié)炎；RF為類風濕因子；ANA為抗核抗體全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎全身型JIA是兒童時期以高

4、炎癥狀態(tài)為特點的一種發(fā)熱、出疹性疾病，約占JIA患兒的10%。全身型JIA定義是關節(jié)炎伴隨全身臨床癥狀，典型的弛張熱，每日高峰超過39 或更高，持續(xù)時間超過2周，至少合并下述癥狀之一：易消散的皮疹，淋巴結腫大，多漿膜炎或肝脾腫大。全身型JIA可發(fā)生于任何年齡，但以5歲前略多見，無明顯性別差異，發(fā)病率大約是10/10萬。由于全身型JIA無特異性診斷指標，需與感染性疾病和惡性病鑒別，且本病起病多急驟，病情進展快，易合并MAS而危及生命，兒童風濕科醫(yī)生對這種兒童危重癥的經(jīng)驗欠缺，規(guī)范化診療水平有待進一步提高，本文旨在規(guī)范全身型JIA的診斷與治療方案，以降低致死率和嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患兒預后。一

5、、臨床表現(xiàn)1. 發(fā)熱：弛張型高熱是本病的特點，體溫每日波動于3641 之間，驟升驟降，一日內(nèi)可出現(xiàn)12次高峰，高熱時可伴寒戰(zhàn)和全身中毒癥狀，如乏力、食欲減退、肌肉和關節(jié)疼痛等，熱退后患兒活動如常，無明顯痛苦。發(fā)熱可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，自然緩解后常復發(fā)。2. 皮疹：亦是本病典型癥狀，其特征為發(fā)熱時出現(xiàn)，隨著體溫升降而出現(xiàn)或消退。皮疹呈淡紅色斑丘疹或蕁麻疹樣皮疹，可融合成片?？梢娪谏眢w任何部位，但以胸部和四肢近端多見。3. 關節(jié)癥狀：關節(jié)痛或關節(jié)炎是主要癥狀之一。發(fā)生率在80%以上。可為多關節(jié)炎或少關節(jié)炎。常在發(fā)熱時加劇，熱退后減輕或緩解。以膝關節(jié)最常受累，手指關節(jié)、腕、肘、肩、踝關節(jié)亦常受累。反復發(fā)

6、作數(shù)年后，部分患兒可形成關節(jié)強直。關節(jié)癥狀既可首發(fā)，又可在急性發(fā)病數(shù)月或數(shù)年后才出現(xiàn)。半數(shù)以上患兒有不同程度肌肉酸痛，多在發(fā)熱時明顯。4. 肝脾及淋巴結腫大：約半數(shù)患兒有肝脾腫大，可伴有輕度肝功能異常，少數(shù)患兒可出現(xiàn)黃疸。體溫正常后肝脾可縮小。多數(shù)患兒可有全身淋巴結腫大，腸系膜淋巴結腫大時可出現(xiàn)腹痛。5. 胸膜炎及心包炎：約1/3患兒出現(xiàn)胸膜炎或心包炎。但無明顯癥狀，心肌亦可受累，但罕見心內(nèi)膜炎。少數(shù)患兒可有間質(zhì)性肺炎。6. 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：部分患兒出現(xiàn)腦膜刺激癥狀及腦病的表現(xiàn)，如頭痛、嘔吐、抽搐、腦脊液壓力增高及腦電圖改變。二、輔助檢查1. 血常規(guī)：白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)明顯升高，白細胞計

7、數(shù)可高達（3050）109/L，并有核左移；中度貧血、正常紅細胞性貧血；血小板計數(shù)增高，特別是病情加劇者。2. 紅細胞沉降率（ESR）和C反應蛋白（CRP）明顯升高。3. 其他化驗指標：重癥患兒可有肝酶、血清鐵蛋白、凝血功能的異常，并伴有多克隆高球蛋白血癥。4. 影像學檢查：關節(jié)影像學檢查有助于了解關節(jié)病變情況，心電圖、心臟彩色超聲、胸部CT和頭顱CT等有助于評估臟器受累情況，必要時行頭顱磁共振成像（MRI）。三、全身型JIA的分型標準1.2001年ILAR提出并修訂JIA分型標準：診斷標準：一個至多個關節(jié)受累，伴有至少持續(xù)2周的發(fā)熱，其中至少有3 d每天均出現(xiàn)弛張熱（熱峰39 每天1次，可降

8、至37 ），同時滿足下述1項或以上內(nèi)容：（1）可消退的（不固定的）紅斑樣皮疹；（2）淋巴結腫大；（3）肝或脾腫大；（4）漿膜炎。排除標準：（1）有銀屑病或一級親屬有銀屑病病史；（2）6歲后起病的男性且人類白細胞抗原（HLA）-B27陽性的關節(jié)炎患兒；（3）有強直性脊柱炎、附著點炎相關關節(jié)炎、炎癥性腸病中有骶髂關節(jié)炎表現(xiàn)、急性前葡萄膜炎病史，或一級親屬中有上述病史；（4）間隔3個月查RF至少有2次陽性。2. 2019年PRINTO提出JIA新的分型標準，強調(diào)JIA是一種炎癥性疾病，與疾病的本質(zhì)更加貼近，另外強調(diào)了白細胞計數(shù)在全身型JIA診斷中的重要作用。診斷標準：不明原因發(fā)熱（排除感染、腫瘤、自

9、身免疫病或單基因型自身炎癥性疾?。┟刻煊涗涹w溫（發(fā)熱，熱峰39 ，每日至少1次，在2個熱峰之間降至37 ），至少連續(xù)3 d，發(fā)熱持續(xù)時間至少2周，并伴有2個主要標準或1個主要標準及2個次要標準，主要標準：（1）可消退的（不固定的）紅斑樣皮疹；（2）關節(jié)炎。次要標準：（1）全身淋巴結腫大和/或肝腫大和/或脾腫大；（2）漿膜炎；（3）關節(jié)痛持續(xù)時間2周（無關節(jié)炎）；（4）外周血白細胞計數(shù)增多（15 000/mm3）。四、治療方案及原則1. 糖皮質(zhì)激素（醫(yī)學簡稱激素）：全身型JIA輕癥只需口服非甾體抗炎藥（NSAIDs），若發(fā)熱和關節(jié)炎未能為足量NSAIDs所控制時，可加服潑尼松0.51 mgkg-

10、1d-1，1次頓服或分次口服，一旦得到控制即逐漸減量至停藥。合并心包炎則需大劑量潑尼松2 mgkg-1d-1，分34次口服，待控制后逐漸減量至停藥，或甲潑尼龍沖擊治療，1030 mgkg-1d-1，最大量不超過1 000 mg，每日1次，連續(xù)3 d，隨后口服小劑量潑尼松。2. 改善病情抗風濕藥（DMARDs）：又稱慢作用抗風濕藥（SAARDs）。如甲氨蝶呤、環(huán)孢素A。甲氨蝶呤每周口服1015 mg/m2，最大劑量為15 mg，如口服效果欠佳或出現(xiàn)惡心、嘔吐及轉(zhuǎn)氨酶增高，可酌情短期停用。環(huán)孢素A 23 mgkg-1d-1，分2次口服，定期查血常規(guī)和肝功能，并密切監(jiān)測血壓。其他免疫抑制劑可選用環(huán)磷

11、酰胺和硫唑嘌呤，均需定期查血常規(guī)和肝功能。需注意的是，有些DMARDs有誘發(fā)全身型JIA并發(fā)MAS的可能（如柳氮磺嘧啶、甲氨蝶呤）。沙利度胺具有特異性免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制單核細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF），還能協(xié)同刺激人T淋巴細胞，輔助T細胞應答，并可抑制血管形成和黏附分子活性。沙利度胺可有效緩解關節(jié)癥狀和控制體溫，安全性亦較好。3. 生物制劑：全身型JIA根據(jù)病程不同，針對慢性反復發(fā)作型和持續(xù)活動型，傳統(tǒng)的激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療效果甚微，且長期應用引起的相關不良反應顯著。因此，生物制劑成為治療全身型JIA的新武器。TNF受體拮抗劑、白細胞介素（IL）-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑在全身

12、型JIA患兒的療效已引起醫(yī)學界的關注和認可，且IL-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑的效果更好。但目前國內(nèi)尚無IL-1受體拮抗劑。托珠單抗是一種IgG1亞型的重組人源性IL-6受體單克隆抗體，可以阻止IL-6與IL-6受體結合，從而抑制IL-6受體和IL-6誘導的信號傳導而發(fā)揮作用。托珠單抗推薦劑量為患兒體重30 kg，每次12 mg/kg；患兒體重30 kg，每次8 mg/kg，每2周1次，靜脈滴注。TNF抑制劑包括依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗。最典型的TNF抑制劑是依那西普，其是第一個應用于兒童的TNF抑制劑，是TNF受體P75與人IgG1Fc段融合表達形成的蛋白，劑量為每次0.4

13、mg/kg，最大劑量為25 mg/次，每周2次，皮下注射。英夫利西單抗是人鼠嵌合抗TNF IgGlK 同型鏈單克隆抗體，可與細胞膜表面TNF結合，用法為35 mg/kg，緩慢靜脈滴注，第1次注射后，第2次和第3次注射分別于第2周及第4周進行，后續(xù)用藥間隔視病情而定。阿達木單抗是一種全人源化的TNF 單克隆抗體，皮下注射給藥，患兒體重4個的患兒可采用TNF抑制劑；對無活動性全身癥狀但有不同程度活動性滑膜炎的全身型JIA患兒，在免疫抑制劑治療3個月后，疾病活動性仍未降低者可加用生物制劑。2018年德國全身型JIA專家共識提出，達標治療及藥物減停策略，即在停用激素后至少在達到臨床非活動疾病狀態(tài)，才開

14、始考慮減量生物制劑。2018年日本全身型JIA診療流程中強調(diào)，在藥物減停過程中要密切監(jiān)測指標，防范MAS的發(fā)生。五、預后全身型JIA在嚴重度、病程、預后方面存在異質(zhì)性，有三種表現(xiàn)形式，（1）表現(xiàn)為單次發(fā)病，24年內(nèi)病情緩解；（2）反復復發(fā)，以全身癥狀伴輕度關節(jié)炎為特點；（3）病情持續(xù)活動表現(xiàn)為發(fā)熱和活動性關節(jié)炎持續(xù)存在。重癥患兒可在任何時間以關節(jié)外癥狀出現(xiàn)疾病的復發(fā)，或盡管正規(guī)治療仍表現(xiàn)為活動性關節(jié)炎直至成人期。總之，全身型JIA預后較差，多數(shù)患兒會有長期的功能殘疾。目前認為全身型JIA的病死率仍高于JIA的其他亞型。診療要點1.全身型JIA是兒童時期的一種以高炎癥狀態(tài)為特點的發(fā)熱出疹性疾病，

15、可伴有關節(jié)炎或關節(jié)痛，全身各系統(tǒng)和臟器均可受累。2.全身型JIA是一種排除性診斷，無特異性診斷標準，診斷過程中需除外感染性疾病、血液系統(tǒng)惡性病及其他風濕性疾病等，臨床上一直采用2001年ILAR提出并修訂的JIA分型標準，2019年PRINTO提出的JIA新的分型標準強調(diào)了白細胞計數(shù)在全身型JIA診斷中的重要作用。3.全身型JIA的治療藥物主要包括激素、DMARDs和生物制劑，根據(jù)病情嚴重及主要臨床表現(xiàn)不同，酌情選擇不同的藥物。4.全身型JIA的預后較JIA其他分型相對差。少關節(jié)型和多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎少關節(jié)型是JIA最常見的亞型，約占JIA的27%56%，多發(fā)生于女性患兒（女性男性為41

16、），發(fā)病高峰年齡4個（1）患銀屑病或患兒的一級親屬有銀屑病病史；（2）大于6歲、HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；（3）患強直性脊柱炎、附著點炎相關關節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎，或一級親屬中患有上述疾病之一；（4）至少2次類風濕因子IgM陽性，2次間隔至少3個月；（5）有全身型JIA的表現(xiàn)多關節(jié)型JIARF陰性發(fā)病最初6個月，受累關節(jié)5個，RF陰性（1）患銀屑病或患兒的一級親屬有銀屑病病史；（2）大于6歲、HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；（3）患強直性脊柱炎、附著點炎相關關節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎，或一級親屬中患有上述疾病

17、之一；（4）至少2次類風濕因子IgM陽性，2次間隔至少3個月；（5）有全身型JIA的表現(xiàn)RF陽性發(fā)病最初6個月，受累關節(jié)5個；在疾病的前6個月RF陽性2次，2次間隔至少3個月（1）患銀屑病或患兒的一級親屬有銀屑病病史；（2）大于6歲、HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；（3）患強直性脊柱炎、附著點炎相關關節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎，或一級親屬中患有上述疾病之一；（4）有全身型JIA的表現(xiàn)注：JIA為幼年特發(fā)性關節(jié)炎；RF為類風濕因子；HLA為人類白細胞抗原JIA是一類排除性疾病，診斷時需除外其他可能的疾?。?. 其他型JIA：如ERA和PsA，應結合詳細病史進行

18、鑒別。2. 其他結締組織?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年皮肌炎等疾病引起的關節(jié)炎，應詢問病史中有無皮疹和肌無力等表現(xiàn)，結合自身抗體、臟器相關的輔助檢查來明確。3. 感染性關節(jié)炎：如化膿性關節(jié)炎、結核性關節(jié)炎、布氏桿菌病等，結合臨床表現(xiàn)和病原學檢測結果進行鑒別。4. 血液系統(tǒng)惡性病：如急性白血病、淋巴瘤、惡性組織細胞病等，通過影像學檢查和活組織檢查如骨髓細胞學檢查、淋巴結和局部病灶活組織檢查進行鑒別診斷。5. 其他：如色素沉著絨毛結節(jié)性滑膜炎、動靜脈畸形、出凝血障礙（如血友?。┘皣乐貏?chuàng)傷。四、治療方案及原則本病的治療原則：控制病變的活動度，減輕或消除關節(jié)疼痛和腫脹；預防感染和關節(jié)炎癥的加重；預防關節(jié)功

19、能不全和殘疾；恢復患兒的關節(jié)功能及生活與勞動能力。（一）一般治療保證患兒適當休息和足夠的營養(yǎng)。鼓勵患兒參加適當?shù)倪\動，盡可能像健康兒童一樣生活。采用醫(yī)療體育、理療等措施可防止關節(jié)強直和軟組織攣縮。此外，心理治療亦很重要，應克服患兒因患慢性疾病或殘疾而造成的自卑心理，增強自信心，使其身心得以健康成長。（二）藥物治療1. NSAIDs：兒童常用的NSAIDs見表3。表3兒童常用的非甾體抗炎藥藥物開始年齡劑量（mgkg-1d-1）用法最大劑量（mg/d）雙氯芬酸鈉6個月133次/d150萘普生2歲10152次/d400布洛芬6個月304034次/d1 200塞來昔布2歲6122次/d4002.激素：

20、雖可減輕JIA患兒的關節(jié)炎癥狀，但不能阻止關節(jié)破壞，故無論全身或關節(jié)局部給藥均不作為首選或單獨使用，應嚴格掌握指征。（1）少關節(jié)型JIA：不主張用激素全身治療，大關節(jié)如膝關節(jié)大量積液的患兒，除用其他藥物治療外，可在關節(jié)腔內(nèi)抽液后，注入復方倍他米松或地塞米松，能緩解疼痛，防止再出現(xiàn)關節(jié)積液，并有利于恢復關節(jié)功能。（2）多關節(jié)型JIA：對NSAIDs和DMARDs未能控制病情或炎癥反應較劇烈的患兒，加用小劑量潑尼松口服，0.51 mgkg-1d-1（每日總量60 mg）。（3）虹膜睫狀體炎：輕者可用擴瞳劑及激素類眼藥水點眼。對嚴重影響視力的患兒，除局部注射激素外，需加用口服潑尼松。虹膜睫狀體炎對潑

21、尼松很敏感，劑量一般不宜過大。3. DMARDs（1）羥氯喹：劑量為56 mgkg-1d-1，總量不超過0.25 g/d，分12次服用，療程3個月1年。不良反應可有視網(wǎng)膜炎、白細胞計數(shù)減少、肌無力和肝功能損害。（2）柳氮磺吡啶：劑量為3050 mgkg-1d-1，服藥12個月即可起效。副作用包括惡心、嘔吐、皮疹、哮喘、貧血、骨髓抑制、中毒性肝炎和不育癥等。（3）甲氨蝶呤：劑量為1015 mg/m2，每周1次頓服，服藥312周即可起效。甲氨蝶呤不良反應較輕，有不同程度胃腸道反應、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、胃炎和口腔潰瘍、貧血和粒細胞減少等。長期使用增加發(fā)生腫瘤的風險。（4）來氟米特：用于年齡偏大的患兒，

22、劑量為1015 mg/d，常見的副反應是腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)、皮疹、白細胞計數(shù)下降和瘙癢等。（5）環(huán)孢素A：可單用，亦可與甲氨蝶呤配合使用，常用劑量為35 mgkg-1d-1。副反應包括齒齦增生、多毛癥、腎功能不全和高血壓。（6）環(huán)磷酰胺：可用于合并嚴重肺間質(zhì)病變的多關節(jié)型JIA患兒，應用劑量每次300400 mg/m2，每月1次，可配合其他免疫抑制劑，但需要注意藥物副作用，尤其肝功能損害和骨髓抑制。4. 生物制劑：用于治療JIA效果良好。可能的風險包括結核感染、其他機會致病菌感染、肝炎及腫瘤的發(fā)生等，治療前需常規(guī)行結核菌素（PPD）試驗、胸片和肝炎病毒抗體檢測等。目前常用于少關節(jié)型和多關節(jié)

23、型JIA的生物制劑如下：（1）TNF抑制劑：TNF受體抗體融合蛋白適用于關節(jié)癥狀較明顯的患兒，每次0.4 mg/kg，每周2次皮下注射?；純航?jīng)傳統(tǒng)的標準治療后反應不佳或不能耐受傳統(tǒng)治療，且處于病情活動期為英夫利西單抗治療的適應證，每次35 mg/kg，緩慢靜脈滴注，第1次注射后，第2次和第3次注射分別于第2周及第4周進行，后續(xù)用藥間隔視病情而定。英夫利西單抗治療可達很好的臨床療效，并可抑制影像學進展，但該藥為靜脈使用，可能引起1%的患兒發(fā)生嚴重過敏反應。另外，反復用藥后可能產(chǎn)生抗英夫利西單抗抗體，同時應用甲氨蝶呤可減少抗體產(chǎn)生。阿達木單抗已被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于治療4歲的多關

24、節(jié)型JIA，患兒體重30 kg時20 mg/次，患兒體重30 kg時40 mg/次，每2周1次皮下注射。（2）IL-6抑制劑：托珠單抗用于難治性全身型JIA有較好的療效，靜脈滴注，每次812 mg/kg，每2周1次。目前有研究認為，托珠單抗用于難治性多關節(jié)型JIA患兒可有效改善癥狀和體征。不良反應可能增加感染風險，其他如胃腸道癥狀、皮疹和頭疼等。（3）阿巴西普：是可溶性融合蛋白，可調(diào)節(jié)CD80CD28/CD86CD28 T細胞共刺激信號通路的激活，對多關節(jié)型JIA有效，每次10 mg/kg，靜脈滴注，第1次治療后，第2次和第3次治療分別于第2周及第4周進行，之后每4周接受1次治療。5. 小分子

25、靶向藥：國外的JIA臨床研究數(shù)據(jù)表明，Janus激酶（JAK）抑制劑用于治療JIA的安全性比較可靠，且對疾病活動度、身體機能和ACR應答率均有所改善。6. 中成藥：白芍總甙作為免疫調(diào)節(jié)劑可用于治療JIA，有助于改善關節(jié)癥狀，同時亦有保護肝功能的作用。（三）少關節(jié)型JIA治療方案治療方案仍采用2011年ACR提出的關于少關節(jié)型JIA的治療指南。若對單一NSAIDs治療效果不佳或關節(jié)腔注射耐藥，應考慮加用DMARDs如甲氨蝶呤或TNF拮抗劑。（四）多關節(jié)型JIA治療方案2019年ACR結合最新發(fā)表的相關數(shù)據(jù)，根據(jù)循證醫(yī)學推薦意見分級的評估、制定及評價（GRADE）方法提出了關于非全身型多關節(jié)型JI

26、A患兒的治療指南，其中的藥物和非藥物干預措施見表4。激素的橋接治療定義為短期療程（2.5為中、高疾病活動度；JIA臨床疾病活動度評估2.5，且1個關節(jié)存在關節(jié)炎（關節(jié)腫脹，或關節(jié)活動受限伴疼痛和/或壓痛）為低疾病活動度。針對非全身型多關節(jié)炎JIA患兒治療的總體建議中提出了關于NSAIDs、DMARDs、關節(jié)腔內(nèi)注射激素和生物制劑的應用建議，具體推薦內(nèi)容見表5和表6。表42019年ACR制定的非全身型多關節(jié)型JIA患兒的干預措施干預措施類型非甾體抗炎藥任何一種非甾體抗炎藥DMARDs來氟米特，甲氨蝶呤，柳氮磺吡啶，非生物制劑DMARDs的三藥聯(lián)合（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羥氯喹）生物制劑TNF拮抗

27、劑阿達木單抗，依那西普，英夫利西單抗，戈利木單抗非TNF拮抗劑阿巴西普，托珠單抗，利妥昔單抗糖皮質(zhì)激素口服任何一種關節(jié)腔內(nèi)注射曲安奈德，己曲安奈德，甲潑尼龍其他干預措施物理治療和作業(yè)治療注：ACR為美國風濕病學會；JIA為幼年特發(fā)性關節(jié)炎；DMARDs為改善病情抗風濕藥；TNF為腫瘤壞死因子表52019年美國風濕病學會制定的活動性多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎治療總體推薦推薦建議推薦級別證據(jù)級別非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥可作為一種輔助用藥條件性推薦極低改善病情抗風濕藥甲氨蝶呤優(yōu)于來氟米特和柳氮磺吡啶條件性推薦中（來氟米特）極低（柳氮磺吡啶）皮下注射甲氨蝶呤優(yōu)于口服條件性推薦極低糖皮質(zhì)激素關節(jié)腔內(nèi)注射糖

28、皮質(zhì)激素可作為一種輔助治療方法條件性推薦極低關節(jié)腔內(nèi)注射己曲安奈德優(yōu)于曲安奈德強烈推薦中在高、中疾病活動度患兒初始治療或升級治療中，可短期（2.5）如果患兒正在接受DMARDs單藥治療原有DMARDs治療基礎上加用一種生物制劑優(yōu)于更換另一種DMARDs條件性推薦低原有DMARDs治療基礎上加用一種生物制劑優(yōu)于三種DMARDs聯(lián)合條件性推薦低如果患兒正在接受第一種TNF拮抗劑治療（聯(lián)合或未聯(lián)合DMARDs）原有生物制劑更換為非TNF拮抗劑（托珠單抗或阿巴西普）優(yōu)于更換另一種TNF拮抗劑條件性推薦極低如果患兒正在接受第二種生物制劑治療應用TNF拮抗劑、阿巴西普或托珠單抗（根據(jù)初始應用生物制劑來選擇

29、）優(yōu)于利妥昔單抗條件性推薦極低注：ACR為美國風濕病學會；JIA為幼年特發(fā)性關節(jié)炎；DMARDs為改善病情抗風濕藥；NSAIDs為非甾體抗炎藥；cJADAS-10為JIA臨床疾病活動度評估；TNF為腫瘤壞死因子五、預后大多數(shù)少關節(jié)型JIA患兒預后良好，但部分患兒病情易反復。最壞的預后是視力喪失，尤其在早期即有明顯的眼睛受累。其他后遺癥包括雙下肢不等長，其他關節(jié)受累，如顳下頜關節(jié)。約30%的多關節(jié)型JIA患兒可達到長期緩解，對稱性關節(jié)及早期手部關節(jié)受累的患兒容易遠期致殘及預后較差。此類患兒最終身高受限，但較全身型患兒預后稍好。診療要點1.少關節(jié)型和多關節(jié)型JIA是兒童風濕病中的常見病，除關節(jié)受累

30、外，還可出現(xiàn)關節(jié)外表現(xiàn)，最常見的是虹膜睫狀體炎和間質(zhì)性肺炎。2.治療藥物包括NSAIDs、激素、DMARDs、生物制劑和小分子靶向藥，依據(jù)受累關節(jié)的部位、數(shù)量，結合RF和抗CCP抗體等重要實驗室指標，遵循2011年和2019年ACR制定的JIA指南推薦進行治療。3.大多數(shù)少關節(jié)型和多關節(jié)型JIA預后良好，但需早期診斷并積極治療。幼年脊柱關節(jié)炎SpA是一組遺傳異質(zhì)性疾病，以關節(jié)炎、附著點炎及HLA-B27相關的遺傳易感性基礎上中軸關節(jié)受累為特點，包括強直性脊柱炎、PsA、反應性關節(jié)炎、炎性腸病性關節(jié)炎和未分化SpA。SpA可在兒童期起病，并延續(xù)到成人階段，幼年SpA因此得名，是指16歲前發(fā)生的S

31、pA。隨著2001年ILAR提出JIA分類標準的廣泛推廣應用，幼年SpA的名稱逐漸被取代，并歸類于ERA、PsA和未分化關節(jié)炎。但關于使用ILAR分類或幼年SpA來定義這一組疾病一直在廣泛討論，且新的命名未將炎性腸病性關節(jié)炎及反應性關節(jié)炎囊括其中。2019年PRINTO關于JIA新診斷標準中，再次提出了附著點炎/SpA相關JIA的概念，定義為外周關節(jié)炎和附著點炎，或關節(jié)炎/附著點炎，加炎性腰背痛3個月，伴影像學發(fā)現(xiàn)骶髂關節(jié)炎，或關節(jié)炎或附著點炎加下述條件中的2項：（1）骶髂關節(jié)壓痛；（2）炎性腰背痛；（3）HLA-B27陽性；（4）急性（癥狀）前葡萄膜炎；（5）一級親屬SpA家族史；（6）男性

32、大于6歲出現(xiàn)關節(jié)炎。這一新標準尚未得到廣泛認可，故本文仍使用ILAR的JIA分類標準對SpA類疾病的診療規(guī)范進行闡述。幼年SpA在我國的患病率尚不明確，國外資料對其患病率的估計也源于JIA的數(shù)據(jù)，全世界JIA的患病率為（7400）/10萬，其中ERA和PsA占 2%11%，約為每10萬兒童0.2888例。我國幼年SpA并不少見，但其規(guī)范化診療的普及依然欠缺，本文旨在規(guī)范幼年SpA的診斷方法、治療時機及治療方案，減少誤診和漏診，以減少不可逆損傷的發(fā)生，改善患兒預后。一、概述根據(jù)ILAR診斷標準，ERA是以肌腱附著點炎為主要特征，附著點又稱起止點，是指韌帶、肌腱、關節(jié)囊或筋膜與骨骼連接的部位，附著

33、點炎癥是指在附著點部位出現(xiàn)疼痛、腫脹及壓痛。國內(nèi)外的資料均表明，本病男性多發(fā)，男女為691，以815歲兒童起病多見。PsA是指一種影響皮膚和關節(jié)，并有相關關節(jié)外表現(xiàn)及合并癥的免疫炎性疾病，患兒兼有關節(jié)炎和銀屑病，無銀屑病表現(xiàn)者需兼具下述至少兩條：指（趾）炎、指甲凹陷（任何時間至少在一個或更多指甲上有2個凹面）或甲脫離、一級親屬有銀屑病史。未分化關節(jié)炎是指不完全符合任何一型關節(jié)炎的診斷標準或剔除標準，或同時符合一型以上關節(jié)炎診斷標準。未分化關節(jié)炎中屬于幼年SpA范疇的類型是指同時符合附著點炎和PsA特點的關節(jié)炎。未分化關節(jié)炎占JIA的1%2%。二、臨床表現(xiàn)幼年SpA主要的癥狀是附著點炎，關節(jié)炎通

34、常不對稱，少關節(jié)，累及下肢大關節(jié)，可出現(xiàn)跗骨炎（足中部炎癥）和髖關節(jié)炎，與成人比，兒童的外周關節(jié)受累多見，中軸關節(jié)受累少見，腰背痛很少見，腰背痛對SpA的預測價值較低。據(jù)報道，確診幼年SpA后未干預的患兒可在15個月發(fā)展為中軸關節(jié)炎，10年后2/3患兒可發(fā)展為中軸關節(jié)炎。部分患兒可能逐漸進展為具有成人強直性脊柱炎典型特點的骶髂關節(jié)炎和脊柱炎。兒童骶髂關節(jié)炎和髖關節(jié)炎均是活動關節(jié)炎的表現(xiàn)，幼年SpA的共同表現(xiàn)還包括男性多見、下肢關節(jié)炎、肌腱附著性炎、腸道炎癥、脊柱和骶髂關節(jié)炎癥、癥狀性前葡萄膜炎、銀屑病、指趾炎、可存在HLA-B27陽性。部分患兒會出現(xiàn)關節(jié)外癥狀。不同亞型的關節(jié)炎臨床表現(xiàn)又有所不

35、同。1. 附著點炎相關關節(jié)炎：附著點炎的好發(fā)部位包括足跟、跟腱、足背、足底、坐骨結節(jié)、脛骨粗隆、胸鎖關節(jié)、骶髂關節(jié)和脊椎棘突等，表現(xiàn)為相應部位的疼痛和/或腫脹。關節(jié)炎以髖關節(jié)、膝關節(jié)、踝關節(jié)為著。表現(xiàn)為關節(jié)腫痛和活動受限，部分患兒有夜間痛，體檢可見受累關節(jié)腫脹、觸痛、活動受限。部分患兒可能逐漸進展為具有成人強直性脊柱炎典型特點的骶髂關節(jié)炎和脊柱炎。骶髂關節(jié)病變可于起病時發(fā)生，但多數(shù)于起病數(shù)月至數(shù)年后才出現(xiàn)，典型癥狀為下腰部疼痛，初為間歇性，數(shù)月或數(shù)年后轉(zhuǎn)為持續(xù)性，疼痛可放射至臀部，甚至大腿，體檢可有骶髂關節(jié)壓痛，“4”字征陽性。隨病情進展，腰椎受累時可致腰部活動受限，向前彎腰時腰部平直。嚴重者

36、病變可波及胸椎和頸椎，使整個脊柱呈強直狀態(tài)。當胸椎受累時胸廓擴展受限，測定腰部前屈活動的方法為Schober試驗，在髂后上棘連線中點與垂直向上10 cm處及向下5 cm處各作一標志，測定腰部前屈時兩點間的距離，健康人前屈時此兩點間距可長達至20 cm以上（即增加5 cm以上）。ERA可伴急性前葡萄膜炎，表現(xiàn)為急性紅眼、眼痛，還可有全身癥狀如低熱、乏力、食欲低下、消瘦等。2. PsA：患兒兼有關節(jié)炎和銀屑病，無銀屑病表現(xiàn)者會有指（趾）炎、指甲異常、一級親屬有銀屑病史。遠端指（趾）間關節(jié)受累是PsA的特征性表現(xiàn)，早期累及手關節(jié)較足關節(jié)多見。臨床表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、紅腫、晨僵，進一步發(fā)展可出現(xiàn)不同程度的

37、功能障礙，甚至發(fā)生殘毀。關節(jié)炎多為非對稱性分布，大小關節(jié)均可受累（大關節(jié)通常為膝關節(jié)和踝關節(jié)），典型癥狀為指趾炎，足趾較手指更為顯著。少數(shù)可累及骶髂關節(jié)及脊柱。根據(jù)發(fā)病部位可將PsA分為外周關節(jié)炎型和中軸（脊柱）關節(jié)炎型，部分患兒可以外周和脊柱同時受累。15%的PsA患兒可發(fā)生葡萄膜炎。本病有強烈的遺傳傾向。銀屑病皮膚損害是PsA與類風濕關節(jié)炎（RA）等炎癥性關節(jié)病的重要區(qū)別，另外，指（趾）甲改變是PsA的重要特征，80%患兒有指（趾）甲病變，表現(xiàn)為甲床、甲基質(zhì)病變，前者包括甲分離、甲下角化過度、裂片狀出血和油斑改變，甲基質(zhì)受累的特征性表現(xiàn)有點狀凹陷、白甲、甲半月紅斑和甲破碎。甲受累患兒出現(xiàn)關

38、節(jié)受累的比例為43%70%，是PsA最強的預測因素。三、輔助檢查1. ERA：80%90%的ERA患兒可檢測到HLA-B27，并有助于明確診斷，但ERA目前尚無特異性實驗室檢查手段。ESR可輕度或顯著增快，可伴輕度貧血。約13%的ERA 患兒RF陽性，且陽性率隨年齡的增長而增加；約5%的ERA 患兒抗CCP抗體陽性。ANA可陽性。超聲檢查可鑒別附著點炎。早期骶髂關節(jié)炎X線表現(xiàn)有時很難確定，CT、MRI分辨率高，有利于發(fā)現(xiàn)骶髂關節(jié)輕微的變化，適于骶髂關節(jié)炎的早期診斷。2. PsA：PsA患兒的ESR、CRP、血小板計數(shù)可能輕度升高，可有輕度貧血。約50%的患兒ANA陽性。RF檢測為陰性。影像學檢

39、查早期PsA以骨髓水腫和附著點炎、腱鞘滑膜炎、滑囊炎、軟組織水腫為主要表現(xiàn)，進展期或殘毀型關節(jié)炎以骨質(zhì)侵蝕、骨贅、骨橋形成或韌帶鈣化、關節(jié)畸形為主要表現(xiàn)。對SpA型PsA，建議選擇 MRI進行骶髂關節(jié)和脊柱檢查；外周關節(jié)炎型PsA，可選擇X線、超聲和/或MRI檢查；超聲和MRI更有助于附著點炎、指（趾）炎等炎癥性病變的發(fā)現(xiàn)和評估。四、診斷ILAR制定的PsA、附著點炎相關關節(jié)炎、未分化關節(jié)炎的診斷標準見表7。表7國際風濕病聯(lián)盟制定的銀屑病關節(jié)炎、附著點炎相關關節(jié)炎、未分化關節(jié)炎的診斷標準疾病分類標準排除標準銀屑病關節(jié)炎關節(jié)炎合并銀屑病，或關節(jié)炎合并下述至少2項：（1）大于6歲、人類白細胞抗原-

40、B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；（2）患強直性脊柱炎、附著點炎相關關節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎，或一級親屬中有上述疾病之一；（3）至少2次類風濕因子IgM陽性，2次間隔至少3個月（1）指（趾）炎；（2）指甲凹陷（任何時間至少在一個或更多指甲上有2個凹面）或甲脫離；（3）一級親屬患銀屑病附著點炎相關關節(jié)炎關節(jié)炎和附著點炎癥，或關節(jié)炎或附著點炎癥伴下述至少2項：（1）患銀屑病或患兒一級親屬有銀屑病病史；（2）至少2次類風濕因子IgM陽性，2次間隔至少3個月；（3）有全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎的表現(xiàn)（1）骶髂關節(jié)壓痛或炎癥性腰骶部疼痛，或既往有上述疾?。唬?）人類白細胞抗原-

41、B27陽性；（3）6歲以后發(fā)病的男性關節(jié)炎患兒；（4）急性癥狀性前葡萄膜炎；（5）一級親屬中有強直性脊柱炎、與附著點炎相關的關節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎病史未分化關節(jié)炎不符合上述任何一項或符合上述2項或2項以上標準的關節(jié)炎五、治療治療目的在于控制炎癥，緩解疼痛，保持良好的姿勢和關節(jié)功能?；純阂怂景宕不蛴泊矇|，避免睡高枕。加強功能鍛煉及體育活動、以改善姿勢和增強腰肌力量。藥物治療：NSAIDs中的雙氯芬酸較常用，對減輕疼痛、緩解關節(jié)腫脹有較好的作用。若患兒胃腸道對NSAIDs難以耐受，可選用環(huán)氧化酶2抑制劑（塞來昔布）。DMARDs包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等。炎

42、癥明顯者可短期加用口服激素。生物制劑包括TNF拮抗劑，如依那西普或阿達木單抗等。在2019年ACR對本病的診療建議中，強烈推薦早期加用TNF抑制劑。新近的研究表明，IL-17拮抗劑司庫奇尤單抗在成人SpA患者中已得到肯定療效，在兒童的應用尚在研究中。IL-12/23拮抗劑烏司奴單抗在兒童SpA的治療中亦有較好的應用前景。治療藥物的選擇主要是根據(jù)疾病活動關節(jié)數(shù)及是否出現(xiàn)骶髂關節(jié)炎決定，推薦4個以下的疾病活動關節(jié)可用NSAIDs和甲氨蝶呤，可加用關節(jié)腔注射；5個以上的疾病活動關節(jié)，將NSAIDs和甲氨蝶呤作為初始治療，合并骶髂關節(jié)炎的患兒建議加用生物制劑治療。對合并腸病、葡萄膜炎患兒，單抗類TNF

43、抑制劑優(yōu)于受體融合蛋白類TNF抑制劑。PsA的治療與少關節(jié)型JIA的治療相似；局限性關節(jié)受累的患兒對關節(jié)腔內(nèi)注射激素反應較好。甲氨蝶呤對銀屑病皮膚及關節(jié)損害有效。對難治性PsA患兒，建議應用TNF拮抗劑，可顯著減少骨破壞。通常不選用口服激素。六、預后據(jù)文獻報道，約20%的幼年SpA患兒在治療5年后達到臨床緩解，引起幼年SpA不良預后的因素包括體重指數(shù)增加、踝關節(jié)炎、髖關節(jié)炎、骶髂炎、HLA-B27陽性。診療要點1.幼年SpA的主要癥狀是附著點炎，關節(jié)炎通常不對稱，少關節(jié)，累及下肢大關節(jié)，可出現(xiàn)跗骨炎（足中部炎癥）和髖關節(jié)炎，與成人比，兒童的外周關節(jié)受累多見，中軸關節(jié)受累少見，腰背痛很少見。2.

44、診斷標準參照ILAR對附著點炎相關關節(jié)炎、PsA和未分化關節(jié)炎的診斷標準。3.治療目的在于控制炎癥，緩解疼痛，保持良好的姿勢和關節(jié)功能。選擇治療藥物主要根據(jù)疾病活動關節(jié)數(shù)及是否出現(xiàn)骶髂關節(jié)炎決定。4.引起幼年SpA不良預后的因素包括體重指數(shù)增加，踝關節(jié)炎，髖關節(jié)炎，骶髂炎及HLA-B27陽性。幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）是兒童時期常見的風濕性疾病，以慢性關節(jié)滑膜炎為主要特征，并伴有全身多臟器功能損害，亦是造成兒童時期殘疾和失明的重要病因。JIA定義是16歲前起病，持續(xù)6周或6周以上的單關節(jié)炎或多關節(jié)炎，并除外其他已知病因。JIA的每一型均需除外其他可能的疾病。2001年國際風濕病聯(lián)盟（ILAR）

45、將JIA分為全身型、類風濕因子（RF）陽性多關節(jié)型、RF陰性多關節(jié)型、少關節(jié)型、附著點炎相關關節(jié)炎（ERA）、銀屑病關節(jié)炎（PsA）和未分化關節(jié)炎7個亞型（表1）。2019年兒童風濕病國際試驗組織（PRINTO）提出JIA新的分型標準，將JIA的年齡劃分標準16歲改為18歲，刪去2001年ILAR提出的少關節(jié)型JIA、RF陽性多關節(jié)型JIA、RF陰性多關節(jié)型JIA和PsA，新增RF陽性JIA、早發(fā)性ANA陽性JIA（表1）。幼年脊柱關節(jié)炎（SpA）包括ERA和PsA。巨噬細胞活化綜合征（MAS）是風濕性疾病常見的嚴重并發(fā)癥，尤其易繼發(fā)于全身型JIA。中華醫(yī)學會風濕病學分會組織有關專家，在借鑒國

46、內(nèi)外診治經(jīng)驗和指南的基礎上，制定本規(guī)范，本規(guī)范將對各型JIA進行介紹。表12001 年ILAR提出的及2019 年PRINTO提出的 JIA定義與分型2001年ILAR標準2019年PRINTO標準定義JIA是一種原因不明的關節(jié)炎，發(fā)生在16歲前，關節(jié)炎持續(xù)時間至少為6周；排除其他已知病因JIA是一種炎癥疾病，發(fā)生在18歲前，炎癥持續(xù)時間至少6周（必須滿足JIA分類標準中的一項）；排除其他已知病因分型（1）全身型JIA（2）少關節(jié)型JIA（3）RF陽性多關節(jié)型JIA（4）RF陰性多關節(jié)型JIA（5）銀屑病關節(jié)炎（6）附著點炎相關關節(jié)炎（7）未分化關節(jié)炎（1）全身型JIA（2）RF陽性JIA（3

47、）附著點炎/脊柱關節(jié)炎相關JIA（4）早發(fā)性ANA陽性JIA（5）其他JIA（6）未分類JIA注：ILAR為國際風濕病聯(lián)盟；PRINTO為兒童風濕病國際試驗組織；JIA為幼年特發(fā)性關節(jié)炎；RF為類風濕因子；ANA為抗核抗體全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎全身型JIA是兒童時期以高炎癥狀態(tài)為特點的一種發(fā)熱、出疹性疾病，約占JIA患兒的10%。全身型JIA定義是關節(jié)炎伴隨全身臨床癥狀，典型的弛張熱，每日高峰超過39 或更高，持續(xù)時間超過2周，至少合并下述癥狀之一：易消散的皮疹，淋巴結腫大，多漿膜炎或肝脾腫大。全身型JIA可發(fā)生于任何年齡，但以5歲前略多見，無明顯性別差異，發(fā)病率大約是10/10萬。由于全身型

48、JIA無特異性診斷指標，需與感染性疾病和惡性病鑒別，且本病起病多急驟，病情進展快，易合并MAS而危及生命，兒童風濕科醫(yī)生對這種兒童危重癥的經(jīng)驗欠缺，規(guī)范化診療水平有待進一步提高，本文旨在規(guī)范全身型JIA的診斷與治療方案，以降低致死率和嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患兒預后。一、臨床表現(xiàn)1. 發(fā)熱：弛張型高熱是本病的特點，體溫每日波動于3641 之間，驟升驟降，一日內(nèi)可出現(xiàn)12次高峰，高熱時可伴寒戰(zhàn)和全身中毒癥狀，如乏力、食欲減退、肌肉和關節(jié)疼痛等，熱退后患兒活動如常，無明顯痛苦。發(fā)熱可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，自然緩解后常復發(fā)。2. 皮疹：亦是本病典型癥狀，其特征為發(fā)熱時出現(xiàn)，隨著體溫升降而出現(xiàn)或消退。皮疹呈

49、淡紅色斑丘疹或蕁麻疹樣皮疹，可融合成片?？梢娪谏眢w任何部位，但以胸部和四肢近端多見。3. 關節(jié)癥狀：關節(jié)痛或關節(jié)炎是主要癥狀之一。發(fā)生率在80%以上?？蔀槎嚓P節(jié)炎或少關節(jié)炎。常在發(fā)熱時加劇，熱退后減輕或緩解。以膝關節(jié)最常受累，手指關節(jié)、腕、肘、肩、踝關節(jié)亦常受累。反復發(fā)作數(shù)年后，部分患兒可形成關節(jié)強直。關節(jié)癥狀既可首發(fā)，又可在急性發(fā)病數(shù)月或數(shù)年后才出現(xiàn)。半數(shù)以上患兒有不同程度肌肉酸痛，多在發(fā)熱時明顯。4. 肝脾及淋巴結腫大：約半數(shù)患兒有肝脾腫大，可伴有輕度肝功能異常，少數(shù)患兒可出現(xiàn)黃疸。體溫正常后肝脾可縮小。多數(shù)患兒可有全身淋巴結腫大，腸系膜淋巴結腫大時可出現(xiàn)腹痛。5. 胸膜炎及心包炎：約1/

50、3患兒出現(xiàn)胸膜炎或心包炎。但無明顯癥狀，心肌亦可受累，但罕見心內(nèi)膜炎。少數(shù)患兒可有間質(zhì)性肺炎。6. 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：部分患兒出現(xiàn)腦膜刺激癥狀及腦病的表現(xiàn)，如頭痛、嘔吐、抽搐、腦脊液壓力增高及腦電圖改變。二、輔助檢查1. 血常規(guī)：白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)明顯升高，白細胞計數(shù)可高達（3050）109/L，并有核左移；中度貧血、正常紅細胞性貧血；血小板計數(shù)增高，特別是病情加劇者。2. 紅細胞沉降率（ESR）和C反應蛋白（CRP）明顯升高。3. 其他化驗指標：重癥患兒可有肝酶、血清鐵蛋白、凝血功能的異常，并伴有多克隆高球蛋白血癥。4. 影像學檢查：關節(jié)影像學檢查有助于了解關節(jié)病變情況，心電圖、心臟彩色

51、超聲、胸部CT和頭顱CT等有助于評估臟器受累情況，必要時行頭顱磁共振成像（MRI）。三、全身型JIA的分型標準1.2001年ILAR提出并修訂JIA分型標準：診斷標準：一個至多個關節(jié)受累，伴有至少持續(xù)2周的發(fā)熱，其中至少有3 d每天均出現(xiàn)弛張熱（熱峰39 每天1次，可降至37 ），同時滿足下述1項或以上內(nèi)容：（1）可消退的（不固定的）紅斑樣皮疹；（2）淋巴結腫大；（3）肝或脾腫大；（4）漿膜炎。排除標準：（1）有銀屑病或一級親屬有銀屑病病史；（2）6歲后起病的男性且人類白細胞抗原（HLA）-B27陽性的關節(jié)炎患兒；（3）有強直性脊柱炎、附著點炎相關關節(jié)炎、炎癥性腸病中有骶髂關節(jié)炎表現(xiàn)、急性前葡

52、萄膜炎病史，或一級親屬中有上述病史；（4）間隔3個月查RF至少有2次陽性。2. 2019年PRINTO提出JIA新的分型標準，強調(diào)JIA是一種炎癥性疾病，與疾病的本質(zhì)更加貼近，另外強調(diào)了白細胞計數(shù)在全身型JIA診斷中的重要作用。診斷標準：不明原因發(fā)熱（排除感染、腫瘤、自身免疫病或單基因型自身炎癥性疾?。┟刻煊涗涹w溫（發(fā)熱，熱峰39 ，每日至少1次，在2個熱峰之間降至37 ），至少連續(xù)3 d，發(fā)熱持續(xù)時間至少2周，并伴有2個主要標準或1個主要標準及2個次要標準，主要標準：（1）可消退的（不固定的）紅斑樣皮疹；（2）關節(jié)炎。次要標準：（1）全身淋巴結腫大和/或肝腫大和/或脾腫大；（2）漿膜炎；（3

53、）關節(jié)痛持續(xù)時間2周（無關節(jié)炎）；（4）外周血白細胞計數(shù)增多（15 000/mm3）。四、治療方案及原則1. 糖皮質(zhì)激素（醫(yī)學簡稱激素）：全身型JIA輕癥只需口服非甾體抗炎藥（NSAIDs），若發(fā)熱和關節(jié)炎未能為足量NSAIDs所控制時，可加服潑尼松0.51 mgkg-1d-1，1次頓服或分次口服，一旦得到控制即逐漸減量至停藥。合并心包炎則需大劑量潑尼松2 mgkg-1d-1，分34次口服，待控制后逐漸減量至停藥，或甲潑尼龍沖擊治療，1030 mgkg-1d-1，最大量不超過1 000 mg，每日1次，連續(xù)3 d，隨后口服小劑量潑尼松。2. 改善病情抗風濕藥（DMARDs）：又稱慢作用抗風濕藥

54、（SAARDs）。如甲氨蝶呤、環(huán)孢素A。甲氨蝶呤每周口服1015 mg/m2，最大劑量為15 mg，如口服效果欠佳或出現(xiàn)惡心、嘔吐及轉(zhuǎn)氨酶增高，可酌情短期停用。環(huán)孢素A 23 mgkg-1d-1，分2次口服，定期查血常規(guī)和肝功能，并密切監(jiān)測血壓。其他免疫抑制劑可選用環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤，均需定期查血常規(guī)和肝功能。需注意的是，有些DMARDs有誘發(fā)全身型JIA并發(fā)MAS的可能（如柳氮磺嘧啶、甲氨蝶呤）。沙利度胺具有特異性免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制單核細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF），還能協(xié)同刺激人T淋巴細胞，輔助T細胞應答，并可抑制血管形成和黏附分子活性。沙利度胺可有效緩解關節(jié)癥狀和控制體溫，安全性亦較好

55、。3. 生物制劑：全身型JIA根據(jù)病程不同，針對慢性反復發(fā)作型和持續(xù)活動型，傳統(tǒng)的激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療效果甚微，且長期應用引起的相關不良反應顯著。因此，生物制劑成為治療全身型JIA的新武器。TNF受體拮抗劑、白細胞介素（IL）-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑在全身型JIA患兒的療效已引起醫(yī)學界的關注和認可，且IL-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑的效果更好。但目前國內(nèi)尚無IL-1受體拮抗劑。托珠單抗是一種IgG1亞型的重組人源性IL-6受體單克隆抗體，可以阻止IL-6與IL-6受體結合，從而抑制IL-6受體和IL-6誘導的信號傳導而發(fā)揮作用。托珠單抗推薦劑量為患兒體重30 kg，每次12

56、 mg/kg；患兒體重30 kg，每次8 mg/kg，每2周1次，靜脈滴注。TNF抑制劑包括依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗。最典型的TNF抑制劑是依那西普，其是第一個應用于兒童的TNF抑制劑，是TNF受體P75與人IgG1Fc段融合表達形成的蛋白，劑量為每次0.4 mg/kg，最大劑量為25 mg/次，每周2次，皮下注射。英夫利西單抗是人鼠嵌合抗TNF IgGlK 同型鏈單克隆抗體，可與細胞膜表面TNF結合，用法為35 mg/kg，緩慢靜脈滴注，第1次注射后，第2次和第3次注射分別于第2周及第4周進行，后續(xù)用藥間隔視病情而定。阿達木單抗是一種全人源化的TNF 單克隆抗體，皮下注射給藥，患兒

57、體重4個的患兒可采用TNF抑制劑；對無活動性全身癥狀但有不同程度活動性滑膜炎的全身型JIA患兒，在免疫抑制劑治療3個月后，疾病活動性仍未降低者可加用生物制劑。2018年德國全身型JIA專家共識提出，達標治療及藥物減停策略，即在停用激素后至少在達到臨床非活動疾病狀態(tài)，才開始考慮減量生物制劑。2018年日本全身型JIA診療流程中強調(diào)，在藥物減停過程中要密切監(jiān)測指標，防范MAS的發(fā)生。五、預后全身型JIA在嚴重度、病程、預后方面存在異質(zhì)性，有三種表現(xiàn)形式，（1）表現(xiàn)為單次發(fā)病，24年內(nèi)病情緩解；（2）反復復發(fā)，以全身癥狀伴輕度關節(jié)炎為特點；（3）病情持續(xù)活動表現(xiàn)為發(fā)熱和活動性關節(jié)炎持續(xù)存在。重癥患兒

58、可在任何時間以關節(jié)外癥狀出現(xiàn)疾病的復發(fā)，或盡管正規(guī)治療仍表現(xiàn)為活動性關節(jié)炎直至成人期?？傊硇蚃IA預后較差，多數(shù)患兒會有長期的功能殘疾。目前認為全身型JIA的病死率仍高于JIA的其他亞型。診療要點1.全身型JIA是兒童時期的一種以高炎癥狀態(tài)為特點的發(fā)熱出疹性疾病，可伴有關節(jié)炎或關節(jié)痛，全身各系統(tǒng)和臟器均可受累。2.全身型JIA是一種排除性診斷，無特異性診斷標準，診斷過程中需除外感染性疾病、血液系統(tǒng)惡性病及其他風濕性疾病等，臨床上一直采用2001年ILAR提出并修訂的JIA分型標準，2019年PRINTO提出的JIA新的分型標準強調(diào)了白細胞計數(shù)在全身型JIA診斷中的重要作用。3.全身型JI

59、A的治療藥物主要包括激素、DMARDs和生物制劑，根據(jù)病情嚴重及主要臨床表現(xiàn)不同，酌情選擇不同的藥物。4.全身型JIA的預后較JIA其他分型相對差。少關節(jié)型和多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎少關節(jié)型是JIA最常見的亞型，約占JIA的27%56%，多發(fā)生于女性患兒（女性男性為41），發(fā)病高峰年齡4個（1）患銀屑病或患兒的一級親屬有銀屑病病史；（2）大于6歲、HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；（3）患強直性脊柱炎、附著點炎相關關節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎，或一級親屬中患有上述疾病之一；（4）至少2次類風濕因子IgM陽性，2次間隔至少3個月；（5）有全身型JIA的表現(xiàn)多關節(jié)

60、型JIARF陰性發(fā)病最初6個月，受累關節(jié)5個，RF陰性（1）患銀屑病或患兒的一級親屬有銀屑病病史；（2）大于6歲、HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；（3）患強直性脊柱炎、附著點炎相關關節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂關節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎，或一級親屬中患有上述疾病之一；（4）至少2次類風濕因子IgM陽性，2次間隔至少3個月；（5）有全身型JIA的表現(xiàn)RF陽性發(fā)病最初6個月，受累關節(jié)5個；在疾病的前6個月RF陽性2次，2次間隔至少3個月（1）患銀屑病或患兒的一級親屬有銀屑病病史；（2）大于6歲、HLA-B27陽性的男性關節(jié)炎患兒；（3）患強直性脊柱炎、附著點炎相關關節(jié)炎、伴炎癥性腸病的骶髂