2020高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌診療的思考與展望

1、2020高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌診療的思考與展望膀胱癌是全球第十大常見惡性腫瘤，2018年中國(guó)新發(fā)膀胱癌患者82270例，發(fā)病率為5.8/10萬。其中，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC） 占大多數(shù)，總體預(yù)后較為樂觀，即使高?；颊?10年腫瘤特異性生存 率也可達(dá)到70%85% 但NMIBC的5年復(fù)發(fā)率高達(dá)31%78%， 給患者和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。NMIBC的生物學(xué)行為和表現(xiàn)在生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)上，高危 NMIBC是一種異質(zhì)性較強(qiáng)的腫瘤， 不論是復(fù)發(fā)（31%78% ）抑或進(jìn)展（0.8%45% ）的風(fēng)險(xiǎn)均存在較 大變異度，這在一定程度上解釋了既往T1期高危NMIBC臨床硏究 中不同隊(duì)列的臨床治

2、療結(jié)果差異性較大。T1期NMIBC患者確診后的 5年死亡率達(dá)1034%，因此這類腫瘤具有侵襲性并威脅患者生命。究其原因：其一，診斷因素，進(jìn)行經(jīng)尿道膀胱電切術(shù)（TURBT ）或病 理活檢時(shí)，術(shù)者沒有切到膀胱固有肌層，病灶體積過小或腫瘤基底燒 灼導(dǎo)致病理診斷準(zhǔn)確性受到影響等，以上因素導(dǎo)致 T2期患者被低估， 而誤判為T1期患者進(jìn)行治療和預(yù)后分析；其二，腫瘤生物學(xué)因素， 侵襲性的病灶難以完全切除，進(jìn)而出現(xiàn)疾病進(jìn)展6（圖1）。nchmtaging圖1:T1期NMIBC進(jìn)展的可能機(jī)制T1期膀胱癌治療上最具挑戰(zhàn)之處在于如何及時(shí)、準(zhǔn)確地辨別及區(qū)分卡 介苗（BCG）治療期間可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)和進(jìn)展的患者，以及什么樣

3、的患 者可以從早期根治性膀胱切除術(shù)中獲益。盡管已有基于膀胱黏膜肌層 浸潤(rùn)性情況的亞分期預(yù)后模型（如T1a/T1b/T1c ），但這些模型并未 在臨床中廣泛使用。對(duì)于具有侵襲傾向的T1期膀胱癌（例如二次電切時(shí)仍有T1期腫瘤，腫瘤脈管浸潤(rùn)，尿路上皮癌特殊組織學(xué)變異） 需盡早進(jìn)行膀胱癌根治性切除術(shù)。高危NMIBC在TURBT術(shù)后首選BCG進(jìn)行膀胱灌注治療。歐洲泌尿 外科學(xué)會(huì)（EAU ）指南，推薦進(jìn)行13年BCG的膀胱維持灌注治療 7。美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA ）指南，推薦Ta高級(jí)別、T1和Cis患 者，進(jìn)行BCG膀胱維持灌注治療。臨床中T1LG的NMIBC較為少 見，由于各指南的標(biāo)準(zhǔn)不一，患者的腫瘤

4、情況亦不相同。因此，在臨 床實(shí)踐中，需要手術(shù)醫(yī)生和病理醫(yī)生進(jìn)一步探討。高危NMIBC患者在BCG治療期間出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，是患者進(jìn)展可能性較大的標(biāo)志，具有 重要的臨床指示作用。BCG 是高危 NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療1976年，膀胱內(nèi)灌注BCG首次被證實(shí)是治療NMIBC的有效手段。 直至今日，BCG依舊是中高危NMIBC輔助治療的首選方式。雖然硏 究表明，多種膀胱內(nèi)灌注治療的藥物均可降低NMIBC復(fù)發(fā)率。但在T1期高級(jí)別的NMIBC患者中，BCG的療效尤為突出，優(yōu)于阿霉素、 絲裂霉素C等化療藥物9,10。BCG治療的亮點(diǎn)在于不但可以降低膀胱 腫瘤的復(fù)發(fā)率，還可以降低腫瘤進(jìn)展至肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（ MIB

5、C ）的 風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)5456例NMIBC患者的Meta分析中，50.1 %的患者屬于T1 期，77%的患者接受了 BCG的膀胱維持灌注治療11。硏究結(jié)果顯示 僅使用BCG的誘導(dǎo)治療,可以降低約27%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) （OR=0.73,95%CI:0.60 0.89,p=0.001） , BCG 誘導(dǎo)治療聯(lián)合維持治 療,可進(jìn)一步降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)至37% （OR=0.63,95%CI:0.51 0.79, P Radical cystectomy *j圖2:T1HG腫瘤的診療流程圖基于T1期患者疾病風(fēng)險(xiǎn)被普遍低估這一事實(shí)，早期根治性膀胱切除 術(shù)可能較BCG灌注帶來更大的生存獲益。不論是 AUA還是

6、EAU均 建議對(duì)極高風(fēng)險(xiǎn)特征（如組織學(xué)變異、淋巴脈管侵犯，尿路上皮癌的 特殊變異類型等）的T1HG患者進(jìn)行早期根治性膀胱切除手術(shù)。但對(duì) 部分高危NMIBC患者，到底采用保留膀胱的BCG灌注還是膀胱全切 尚未形成共識(shí)。例如:T1HG患者，經(jīng)過BCG治療后進(jìn)展為T2或N1, 說明治療不充分；而對(duì)于根治術(shù)后pTO的患者，早期根治手術(shù)則應(yīng)判 定為治療過度。針對(duì)高危 NMIBC患者，一項(xiàng)比較早期根治性膀胱切 除術(shù)與膀胱內(nèi)BCG灌注治療的可行性硏究（BRAVO硏究）正在進(jìn)行 之中18。該硏究擬隨機(jī)化60例患者進(jìn)入BCG組和根治手術(shù)組，且在硏究全程嚴(yán)格地評(píng)估受試者生活質(zhì)量（QOL）,結(jié)果將有助于闡明T1HG

7、患者是否需要盡早接受更積極的治療。BCG難治和無反應(yīng)患者的新型藥物探索BCG在使用過程中亦存在著挑戰(zhàn)，主要包括三個(gè)方面：第一，BCG短 缺，由于制造和供應(yīng)商有限，近幾年國(guó)外普遍存在膀胱內(nèi)灌注BCG治 療短缺的問題。而國(guó)內(nèi)一二線城市三甲醫(yī)院BCG的使用尚不普及，醫(yī) 生的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較為有限，且患者治療費(fèi)用較高；第二，BCG作為減毒 活菌劑，有非特異性的不良反應(yīng)，患者因副作用拒絕使用或無法堅(jiān)持 使用BCG ；第三，BCG治療失敗或治療無反應(yīng)。根據(jù)患者對(duì) BCG治 療的響應(yīng)不同，BCG治療結(jié)局又進(jìn)行了如下定義19:在充分的BG3誘導(dǎo)治療和維持治療平月后.仍存在啓的高級(jí)別病灶；在肚G 逵導(dǎo)治療3個(gè)月評(píng)怙時(shí)

8、出現(xiàn)任何0啊雷分期進(jìn)展在充分的眈肓誘導(dǎo)和堆持治療后蕪病期達(dá)E個(gè)月及以上后續(xù)出現(xiàn)嵩級(jí)別復(fù)發(fā)（BCG治療5年復(fù)發(fā)率烏達(dá)66%）;早期復(fù)發(fā)博2個(gè)月”中等復(fù)發(fā)1274個(gè)月，晩期M24個(gè)月BCG無反感包括旺G難治和BCG壹岌的部分情況；肚G復(fù)發(fā)的患者定義為無反應(yīng).應(yīng)符合在 完成足屋RGS治療的外月之內(nèi)毘生貫鸚愎發(fā)；在完成足昴BCG治療的12個(gè)月 之內(nèi)發(fā)生05宣發(fā)；本類患者屬于復(fù)發(fā)和逍展風(fēng)險(xiǎn)最融一種類型不可耐受由于B氏在使用過程中可出現(xiàn)的毒副反應(yīng)如膀胱進(jìn)舊赫因難、血關(guān)、全身 流感樣癥狀、結(jié)核性敗血癥、前列腺炎、舉丸炎、肝炎過敏反應(yīng)等便得患者 難以接受足屋的BCG治療，致使病情持續(xù)可喜的是，近幾年BCG難治

9、和無反應(yīng)患者已經(jīng)成為NMIBC藥物硏發(fā)的熱點(diǎn)人群，開展了系列硏究探索：（）免疫檢查點(diǎn)抑制劑KEYNOTE-057硏究（NCT02625961 ）是旨在探索PD-1抑制劑帕博 利珠單抗治療BCG無反應(yīng)NMIBC的口期臨床硏究20。該硏究入組的 患者為對(duì)BCG無反應(yīng)、拒絕或不適合膀胱切除術(shù)的高危 NMIBC患者， 乳頭狀的病灶需在入組前完全切除。硏究分為 A隊(duì)列（含CIS ,伴或 不伴乳頭狀病灶）和B隊(duì)列（僅乳頭狀病灶，不伴CIS ），分別入組 130例患者。患者接受帕博利珠單抗（200mg , q3w ）治療，主要終 點(diǎn)是A組的完全緩解（CR ）率和B組的無病生存（DFS）率，次要硏 究終點(diǎn)為療

10、效持續(xù)時(shí)間（DOR）,安全性和耐受性（圖3）。Study Design Figure 1 Study DesignPatient Pcpulallcm* Cohcwl A 0CG-un responsiw CIS papHlIary tumors Ineligible declined to undergo cjratectomypnogressliori or HR NMIBC al any assessmentContinuebroiiziiJmabfw up to 2 ywn.b andfffcacythrough year Sh ar ivitJI rrent/p rtkgress f

11、ive di&ea&eIf no rBcuiTencie orOljcontiriiUQsuivilval follow-upIf HRNMI6C at arry生客仙書雲(yún)m電ndEnd Pdirtt-sDiiraliOfl M responseProgressionirM surviralOverall survivalSafetyCR, complete response. Q3W, every 3weeks. Cohort B. papillary tumors only vyitfiourt CISenrcllingbPatients with conUnued CR can e ec

12、trvely discontinue pembrolizumab after 18 months Duration of response dat 日引e bssed cm efficacy a Sybase cutoff date of September 24. 2019圖3 : KEYNOTE-057硏究設(shè)計(jì)硏究結(jié)果顯示，41%的患者在首次評(píng)估達(dá)到CR , 19%的患者CR持續(xù) 時(shí)間達(dá)15個(gè)月（圖4）?；谠擁?xiàng)硏究結(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利 珠單抗用于BCG治療無反應(yīng)含CIS的NMIBC患者。另一項(xiàng)由SWOG 發(fā)起的S1605硏究探索了相同的人群，該硏究結(jié)果顯示，阿替利珠單 抗治療后42

13、%的患者在首次評(píng)估達(dá)到CR ,6個(gè)月的CR率維持再27% , 數(shù)據(jù)情況與KEYNOTE-057硏究相近。PD(L)1 Inhibitors for BCG unresponsive CISKeynote 057PembrolizumabN=953 mo CR: 41%Qalar el al ASCO 2D20ODAc igtin 呂 Document6 mo CR： 31%IS moCR: 19%GrBTRAE： 13%SWOG S1605AtezolizumabN=743 mo CR: 42%6 mo 匚R： 27% (manrialnf bapsy)durability pendingGr

14、STRAE: 17%Black eUi.ASCOSOQO圖4 : KEYNOTE-057和SWOG S1605的主要硏究結(jié)果針對(duì)更早期的NMIBC，包括BCG治療早期復(fù)發(fā)和未經(jīng)BCG治療的 患者，PD-1/PD-L1抑制劑也在進(jìn)行臨床硏究21。在經(jīng)BCG誘導(dǎo)治 療后復(fù)發(fā)的高危NMIBC患者中，KEYNOTE-676硏究探索帕博利珠 單抗聯(lián)合BCG在既往BCG誘導(dǎo)治療后仍含高危病灶患者中的療效和 安全性，類似硏究還有CheckMate-7G8硏究和ADAPT-Bladder硏究。對(duì)于未經(jīng)BCG治療的高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC , POTOMAC硏究評(píng)估BCG 誘導(dǎo)治療+維持治療、BCG誘導(dǎo)治療/維持治療+

15、度伐利尤單抗和 BCG誘導(dǎo)治療+度伐利尤單抗的療效，類似硏究還有ALBAN以及CREST硏究（圖5）。這些硏究的開展將解答免疫檢查點(diǎn)抑制劑在延 緩和降低早期NMIBC復(fù)發(fā)上的臨床價(jià)值。BCG “Exposed”BCG Naivewiwc1 JkwHfl圖h ris k N-MIB匚Recurrence ahsr:indLKtin*i BCGtherapy ontvBCG|endpoiM! CR In patients lth CIS3 uew Tirf+ ncurm+ mcfbfisolPembrolizymabirductiai.aftvBCE IndiriMFi *124 mDnthlPo

16、tomacSimilar Trials:Checkmate 7G8 with nivolumabADAPT-Bladder durvalLimab + RTSimilar Trials:ALBAN with atezolizumabCREST with PF-06801591 (subq)圖5 : PD-1/PD-L1單抗在早期高危NMIBC中的治療探索Keynote 6 陽（二）新型灌注藥物新型灌注藥物是NMIBC藥物硏發(fā)的熱門領(lǐng)域。部分藥物在前期硏究 中展現(xiàn)了積極的臨床結(jié)果。Nadofaragene firadenovec （rAd-IFN/Syn3 ）是一種基于腺病毒載體的基因療法，通過

17、膀胱灌注 含干擾素a-2b基因的腺病毒，轉(zhuǎn)染局部膀胱壁細(xì)胞，使其分泌大量的 抗腫瘤因子干擾素a -2b蛋白，從而發(fā)揮抗腫瘤活性22。Study design: Phase III multi-centre, open-label； repeat-dose studyMonth?(Day ISOMonth LOMentfi 12冋理聞卩卉罪5躍巔 i iMliiSM cnierti + Mutb wkh bltddted utwEflnrmed by pidhoi期 h CK on甲 o( h|h-|ridfi diwkM ITi/Tl + C&inrvf pcmnw to 21 sciulw

18、9i ICG hlftst 12 nmithiES&刪州口N*ckiihrBetne firadfnwec InIIF3 vp/mL 75 mlewsnf 3 ihmUhAll pienii with minteorc cdhjglrgradediSB recurrence aEMranlih )甕nw inftrndHMiHnufd trpameflte*e 叩 3 mofiEhs afterMonth 12護(hù) dferBCC wihouC HIH0TSdcenlnjTreitmerH period M科比、測(cè)眼亦 wlrtsPrirnary 電 fflcacy前剛油！匸創(chuàng)牌他卩 的聰 a-

19、rid (man ditorv at primary efficY anih/EK*圖6 : rAd-IFN/Syn3的皿期硏究設(shè)計(jì)硏究中接受rAd-IFN/Syn3治療的患者總共157人，其中107人含 CIS，50人僅為乳頭狀病灶。每三個(gè)月僅需要一次膀胱灌注（75ml , 3x10人11病毒單位/ml ）（圖6）。硏究結(jié)果顯示，在CIS組中，3 個(gè)月CR率為53.4% , 12個(gè)月CR率達(dá)到24.3% ; 43.8%的乳頭狀疾 病患者無高級(jí)別癌復(fù)發(fā)生存達(dá)到 48%（圖7）。本硏究的停藥率僅2% , 總體來說,rAd-IFN/Syn3在高危BCG治療無反應(yīng)的NMIBC中表現(xiàn) 出了良好的抗腫瘤

20、活性和耐受性。=系)-flnl!Ans M-ffiu-x PQA也一上UEO上劭 5+-1匚縣 4E1圖7 : rAd-IFN/Syn3的高危復(fù)發(fā)率硏究結(jié)果VISTA硏究是一項(xiàng)評(píng)估Vicinium （種靶向上皮細(xì)胞黏附因子的抗體偶聯(lián)藥物）治療高危BCG無反應(yīng)NMIBC患者的皿期硏究23（圖8）。 Viciniun是以腫瘤細(xì)胞表面的上皮細(xì) 雎粘附分子EpCAM抗原為靶點(diǎn)的人 源化膽F*免疫毒素，山醛組人源優(yōu)抗 FpCAM抗體磁丹與假也胞菌外廊紐偶 聯(lián)而曲研究設(shè)計(jì)Maintenance Phase尸EpCAME膀胱癌細(xì)胞屮過度農(nóng)達(dá)，在正 常細(xì)胞中很少甚至不衣達(dá)；Up to week 104Ever

21、y other week圖8 : VICINIUM的作用機(jī)制及皿期硏究設(shè)計(jì)硏究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后CIS的CR率達(dá)40%，乳頭狀癌的無復(fù) 發(fā)率（RFS）為71% ; 12個(gè)月時(shí)仍有17%的CIS患者維持CR狀態(tài)， 無進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)生；藥物的安全性和患者耐受性良好， 35 級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為4%（圖9）?；谠摮x究結(jié)果，美國(guó)FDA已經(jīng)授予Vicinium快速審批通道資格，用于治療對(duì)BCG無反應(yīng)的 NMIBC。Phase III Complete Response Rate in CIS patientsTime PointPhase III Pooled CRR (95%Canfid啟ncm IntErml)3-months40% (30% 51%)6-months28% (1