黃永麟 ACEI、ARB的臨床應(yīng)用課件

1、ACEI、ARB的臨床應(yīng)用黃永麟RAAS作用機制 血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 II替代途徑,非ACE(緊張肽、胃促胰酶等)AT1受體AT2受體腎素ACE血管緊張素 (AT)受體拮抗劑緩激肽無活性片斷xxx: 腎素抑制劑：ACEI：AIIA血管緊張素 II 的形成血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 II血管緊張素 II 受體腎素ACE羧基組織蛋白酶 G糜蛋白酶組織型纖維蛋白溶酶原活化劑羧基組織蛋白酶 G5-羥色胺旁路途徑*The clinical significance of alternate pathways is unknownDzau et al. J Hypertens

2、1993;11:S1318異常的血管收縮 激活SNS 醛固酮 血管加壓素肌細(xì)胞增生血管平滑肌增生 膠原重構(gòu) PAI-1/血栓形成血小板聚集超氧化產(chǎn)物 內(nèi)皮素Ang II血管緊張素 II的有害作用Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645.Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂與平滑肌激活內(nèi)皮素兒茶酚胺 NO 組織介質(zhì) 組織ACE Ang 生長因子細(xì)胞因子、基質(zhì)蛋白質(zhì)水解 炎癥VCAM/ICAM細(xì)胞因子PAI-1, 血小板聚集, 組織

3、因子血管收縮血栓形成炎癥斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸煙血管緊張素II在血管疾病中的作用危險因子Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9

4、(suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.死亡腎小球濾過

5、率蛋白尿醛固酮分泌腎小球硬化Ang 動脈粥樣硬化血管收縮血管過度增生內(nèi)皮功能障礙左室肥厚纖維化重構(gòu)細(xì)胞凋亡中風(fēng)高血壓MI心力衰竭腎功能衰竭血管緊張素導(dǎo)致靶器官損害 ACEI 制劑的分類 依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、貝那普利、賴諾普利等?？ㄍ衅绽⒈侥瞧绽?、佐芬普利等。福辛普利等。ACEI對心衰的有利作用中，緩激肽作用的加強可能和AII作用 的抑制同樣重要實驗性心衰模型ACEI對心肌重塑和存活率的有利作用未能在應(yīng)用AII受體拮抗劑時見到。同時給予激肽拮抗劑，此種ACE拮抗劑的有利作用即被對消。臨床應(yīng)用ACEI長期治療，雖不能使AII持續(xù)降低，但仍能產(chǎn)生長期效益。傳統(tǒng)認(rèn)識的RAS系統(tǒng)

6、及阻斷途徑 ACEI抑制ARB阻斷血管緊張素原ACE腎素Ang IAng II旁路AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖醛固酮分泌氧化應(yīng)激血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)AT(1-7) 受體RAS系統(tǒng)全貌ACEACE血管緊張素原腎素Ang IAng IIAT1 受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體Pepine CJ. Vascular Bi

7、ology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)對組織、器官的保護(hù)作用 增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的釋放 通過抑制ACE，升高緩激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)小結(jié)是血管緊張素家族重要成員之一來源于Ang I, 被ACE降解失活，反過來又可抑制ACE活性ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高有降壓、血管保護(hù)、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用ACEI 的作用在長期給藥期間，血漿中的ACE的抑制作用顯得并不十分重要，而ACE

8、在不同組織中的（如血管、心臟、腎臟）抑制作用十分重要。即使連續(xù)使用長達(dá)數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓所有ACEI作用機制相同，它們的作用可歸為類效應(yīng)。然而各個ACEI與組織的親和力不同，藥代動力學(xué)特性不同，從而決定不同的組織濃度和不同的臨床效果。但這些差異的臨床相關(guān)性尚待證實?，F(xiàn)有ACEI制劑在降低血壓方面是同等有效的。ACEI在血漿和組織中的親和力排序 血漿 貝那普利拉、洛汀新雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利 組織洛汀新 、貝那普利拉雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;8

9、8(suppl):1L-20L醛固酮拮抗劑強適應(yīng)證利尿劑阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72. JNC7 唯有ACEI擁有全部6個強制性適應(yīng)證心梗后ACEI顯著降低總死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率 (%)P=0.01919%安慰劑ACEIP=0.00227%p=0.00124%心梗后316天開始治療Lancet 1993; 342:821-828.N Engl J Med 199

10、2; 327:669-677. N Engl J Med 1995; 333:1670-1676. ACEI使冠心病危險下降20Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64 相對危險度0.51.02.0nACEI更好安慰劑更好RR (95% CI) 0.81 (0.72-0.91) HOPE 459 4645 570 4652 0.69 (0.42-1.13) PART II 24 308 35 309 0.88 (0.61-1.29) QUIET 48 878 54 8

11、72 0.62 (0.26-1.47) SCAT 8 229 13 231 0.80 (0.72-0.89) 平均 (p homog=0.81)n ACEI 組事件 安慰劑 組事件ACEI 對心力衰竭的治療 舒張血管、降低血壓和全身外周血管阻力,減少水鈉潴留及血容量,減輕心臟的前后負(fù)荷 抑制心肌纖維化和細(xì)胞增生、抑制心肌細(xì)胞凋亡、抑制心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流,從而抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和擴大性形態(tài)重構(gòu) 誘導(dǎo)心鈉素(ANP) 的表達(dá)以及逆轉(zhuǎn)心肌肌球蛋白蛋白表型的改變 維持血鉀水平 調(diào)節(jié)纖溶酶原激活劑抑制劑21 ,改善內(nèi)皮功能和延緩左室重構(gòu),從而改善心功能（某些種類的ACEI）P = 0.019LVES容積

12、mL4 個月基線12 個月40 4 812 128P = 0.025LVED 容積mL40 4 812 128SOLVD 試驗Greenberg B et al. Circulation. 1995;91:257381.安慰劑依那普利安慰劑依那普利l ACEI 對心室重構(gòu)的作用4 個月基線12 個月適應(yīng)癥所有左心室收縮功能不全(左室EF3mg/dL) ；高鉀血癥(5.5mmol/L)；血壓較低(收縮壓90mmHg)；心源性休克邊緣的低血壓病人需經(jīng)其他處理，待血流動力學(xué)穩(wěn)定后再決定是否應(yīng)用ACEI。ACEI應(yīng)用方法初始治療應(yīng)從小劑量開始。每隔3-7天劑量倍增一次，劑量調(diào)整的快慢取決于每個患者的臨

13、床狀況(在無癥狀左心室功能異常、輕度心力衰竭、高血壓及住院患者中，劑量增加可更快些；有低血壓史、低鈉血癥、糖尿病、氮質(zhì)血癥者遞增速度宜慢)。滴定劑量的過程需個體化。起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。因為液體潴留可減弱ACEI的療效，而容量不足又可加劇ACEI的不良反應(yīng)?？傊?ACEI應(yīng)用的基本原則：從小劑量開始，逐漸遞增， 直至達(dá)到目標(biāo)劑量，終生服用。 ACEI應(yīng)用方法迄今為止39個應(yīng)用ACEI治療心衰的臨床試驗： 8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。 所有入選患者均為慢性收縮性心力衰竭，EF35-45%，在利尿劑基礎(chǔ)上加用ACEI；合用或不用地高辛。 結(jié)果：都能改

14、善臨床情況 對輕、中、重度心衰均有效，使死亡的危險性下降24%（95%可信限13-33%）。 亞組分析進(jìn)一步表明ACEI能延緩心室重塑，防止心室擴大的發(fā)展，包括無癥狀性心衰患者。39個試驗結(jié)果總結(jié)降壓藥的聯(lián)合使用ESH-ESC Guidelines 2003ESH-ESC Guidelines 2007ACEI受體阻滯劑利尿劑CCB受體阻滯劑ARBACEI受體阻滯劑受體阻滯劑利尿劑CCBARBJournal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536.研究目的研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，

15、長期加用ACE 抑制劑培哚普利，能否在低危的診斷明確的冠心病患者中降低心血管事件。本試驗在推薦有冠心病患者血壓應(yīng)嚴(yán)格目標(biāo)值中起重要作用。i一級終點心血管死亡, MI 或心臟驟停（%）安慰劑年事件發(fā)生率: 2.4%培哚普利 安慰劑p = 0.0003RRR: 20%年 02468101214012345事件發(fā)生率（%）一級終點RRR: 20% 95% CI : 9 - 29心血管死亡, MI 或心臟驟停0100200300400500600700事件數(shù)培哚普利(6 110)8.0%488安慰劑(6 108)9.9%603結(jié)果總結(jié)EUROPA試驗是應(yīng)用培哚普利8 mg/天治療穩(wěn)定低危冠心病患者規(guī)模

16、最大、時間最長的試驗，其研究結(jié)果表明培哚普利可明顯降低:心血管死亡率+ 非致死性MI + 心臟驟停: 20%心血管死亡率和非致死性MI: 19%致死性和非致死性MI: 24%心衰: 39%雅施達(dá)：谷峰比最高，24小時降壓效果好0255075100雅施達(dá)群多普利賴諾普利雷米普利喹鈉普利苯鈉普利依那普利卡托普利38%50%70%75%-100%FDA 認(rèn)證90%60%50%50%福新普利80%T/P 比值Physicians desk reference. 2001. 2. Elliott W. Am J Hpertens . 2001;14;291S-295S安搏維（厄貝沙坦） 150mg/日，

17、年老者減量降壓不顯著可用300mg或加其他藥冠心病心梗在伴高血壓高危人群中應(yīng)用房顫病人在復(fù)律后應(yīng)用，預(yù)防復(fù)發(fā)有效糖尿病腎病減輕蛋白尿不易發(fā)生新的糖尿病安搏諾（加12.5mg氫氯噻嗪）主要用于伴高血壓的冠心病，注意鉀鈉水平代文（頡沙坦）80mg/日，降壓不顯著可用160mg/日或加其他藥物冠心病，急梗可減少心衰的發(fā)生對男性性功能可能有益伴高血壓的冠心病尤其作PCI支架植入，可減少再狹窄發(fā)生率復(fù)代文（加12.5mg氫氯噻嗪）同安搏諾?？扑貋啠壬程梗?0-100mg/日根據(jù)觀察對尿酸增高者有效伴高血壓的冠心病患者及高危人群海捷亞（50mg+12.5mg氫氯噻嗪）美卡索（替米沙坦） 40-80mg/

18、日適用于肥胖、血脂紊亂腹圍增大的高血壓病人伴有高血壓及其他危險因素的冠心病PPARKr促使胰島素功能增加，減少胰島素拮抗，對糖脂代謝紊亂及冠心病更適合不從腎臟排泄，對腎功障礙者影響小，也不從肝內(nèi)代謝，但肝功能異常，應(yīng)慎用或不用。 ARB化學(xué)結(jié)構(gòu)比較NNCOOHCOHCH3H3CNNNNHONNNNNNHNOCO2HNNNNHNNOCH2CH3NNNNHCOOH坎地沙坦(活性成分)氯沙坦 (活性成分)纈沙坦 厄貝沙坦奧美沙坦(活性成分)替米沙坦NNNNCH3CH3CH3OOHNNCO2HCINNNNH替米沙坦, 具有一種新型雙苯并咪唑結(jié)構(gòu)，兩個苯并咪唑環(huán)組成的大芳香替代物,親脂性更強。獨特的化學(xué)

19、結(jié)構(gòu)保證了美卡素的高度受體親合力及優(yōu)越的藥代動力學(xué)特性。與AT1 受體結(jié)合能力Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:4146美卡素是受體解離半衰期最長的ARB 活性代謝物EXP3174050100150200250美卡素奧美沙坦坎地沙坦氯沙坦纈沙坦受體解離半衰期 (分鐘)在這項人類血管緊張素II一類受體（AT1）膜上受體的體外試驗中，結(jié)合親合力的大小順序美卡素臨床特點(二)在長效降壓藥物中，給藥后控制最后4-6h血壓升高的作用最強，因此能有效控制血壓晨峰。血壓晨峰（EMBPS)的意義血壓晨峰現(xiàn)象與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時間一致（包括猝死、急性

20、心肌梗死、缺血及出血性腦卒中等）血壓晨峰現(xiàn)象易引起靶器官的損害清晨是RAAS系統(tǒng)活躍的時刻控制晨峰血壓是預(yù)防心血管事件的治療目標(biāo)之一Early morning blood pressure surge6:000:0012:0018:00Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322，Marler et al. Stroke 1989;20:473476Time of day 痛風(fēng)膽囊炎膽結(jié)石發(fā)作潰瘍病發(fā)作心力衰竭哮喘發(fā)作猝死心絞痛、心肌梗死女性更年期潮紅Midnight6 p.m.6 a.m.NoonSLEEP各種疾病或事件發(fā)生的高峰時段腦卒中骨關(guān)節(jié)炎

21、疼痛ARBs-FDC研究 PROBE研究前瞻性、隨機、開放標(biāo)記、盲法終點、多中心、平行組、6周治療ER（n = 318）安慰劑導(dǎo)入替米沙坦40 mg + HCTZ 12.5 mg替米沙坦80 mg + HCTZ 12.5 mg氯沙坦50 mg + HCTZ 12.5 mgABPMABPM24周6周（n = 167）（n = 320）研究設(shè)計Neutel et al. Am J Hypertens 2004;17(5 pt 2):118A.替米沙坦與吡格列酮對 PPAR 受體激活效應(yīng)的比較 (Schupp et al., Circulation, 109:2054-2057, 2004)Luci

22、ferase activityx-fold induction over vehicle treated cells吡格列酮替米沙坦mol/Liter選擇性PPAR 調(diào)節(jié)劑 兩類 PPAR 受體激動劑脂肪細(xì)胞肥大完全性PPAR 受體激動劑羅格列酮,吡格列酮 部分性 PPAR 受體激動劑替米沙坦,nTZDpa是否是否液體潴留+ 體重增加 是否改善糖脂代謝是是增加心血管危險如：心衰回顧性分析：依那普利與氫氯噻嗪固定復(fù)方制劑（單片）比處方聯(lián)合治療（雙片）依從性20選擇處方聯(lián)合還是固定復(fù)方制劑？對ACE2的新認(rèn)識Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research

23、 .2006 ,In press血管緊張素 ACE 血管緊張素 ACE2 血管緊張素 (1-9) ACE 血管緊張素 (1-7) AT2RAT1RBiological ActivitiesBiological ActivitiesBiological ActivitiesMASACEI ARB ACE2 +ARB ACEI避免CCB引起水腫CCB作用機制單一CCBARB ACEI避免CCB引起水腫ARB ACEI與 CCB合用-雙重機制CCB同時擴張動脈和靜脈降低過高的毛細(xì)血管 壓力負(fù)荷避免CCB引起的水腫對于纈沙坦單藥治療4周未達(dá)標(biāo)者，換用海捷亞后血壓控制率（SiDBP 90 mmHg）高達(dá)72！ 纈沙坦80mg （n=231） 海捷亞 氯沙坦50mg氫氯噻嗪12