《生物化學》抗生素

1、 第16章 抗生素 第17章 激素第七單元 抗生素和激素第16章 抗生素(antibiotics)一. 抗生素的概況(P523)一些重要抗生素的化學和醫(yī)療特性抗腫瘤抗生素的探索抗生素在農業(yè)中的應用抗生素的抗菌作用機制細菌對抗生素耐藥性的生物化學機制甲型H1N1流感病毒與達菲 抗生素的概況 一.抗生素的定義 二.拮抗作用與抗生素的發(fā)現 三.抗生素的抗菌性能 四.新抗生素的尋找定義 抗生素(antibiotics)，是微生物在代謝過程中產生的，在低濃度下就能抑制它種微生物的生長和活動，甚至殺死它種微生物的化學物質。青霉素、鏈霉素和先鋒霉素等都是人們所熟知的抗生素。對氨基苯甲酸 抗菌藥物作用機制示意

2、圖磺胺類-內酰胺類喹諾酮類利福平氨基糖苷類大環(huán)內酯類四環(huán)素類氯霉素 HIV：一種可怕的病毒，如何殺死它呢?抗生素可以嗎?無法確定。 人類免疫缺陷病毒（HIV），顧名思義它會造成人類免疫系統(tǒng)的缺陷。1981年， HIV在美國首次發(fā)現。它是一種感染人類免疫系統(tǒng)細胞的慢病毒（Lentivirus），屬反轉錄病毒的一種。至今無有效療法的致命性傳染病。該病毒破壞人體的免疫能力，導致免疫系統(tǒng)的失去抵抗力，發(fā)展到最后，導致艾滋?。ǐ@得性免疫缺陷綜合征）。 定義 隨著抗生素研究和生產的發(fā)展，上述的抗生素定義顯得不夠全面，需做下面兩點補充： 第一，來源方面，不僅限于微生物產生的，也包括高等動、植物產生的代謝物，

3、甚至包括用化學方法合成或半合成的化合物； 第二，性能方面，不僅抗細菌的物質，某些抗腫瘤，抗原蟲，抗病毒，抗真菌、抗藻類、抗寄生蟲以及殺蟲除草等的物質也都包括在抗生素這個范疇內。 抗生素的抗菌性能 1.選擇性作用 因為各種微生物各有固定的結構和代謝方式，各種抗生素的作用方式也不相同，所以一種抗生素只對一定種類微生物有抗菌作用，即所謂抗菌譜。 2.選擇性毒力 抗生素對人體及動植物組織的毒力，一般小于它對致病菌的毒力，這稱為抗生素的選擇性毒力。 3.引起細菌的耐藥性抗菌藥按化學結構的分類 一、 -內酰胺類抗生素 二、氨基糖苷類抗生素三、四環(huán)素類抗生素四、氯霉素 五、大環(huán)內酯類抗生素六、 林可霉素和克

4、林霉素 七、 利福霉素類抗生素八、 萬古霉素和去甲萬古霉素 九、 磷霉素 十、 甲硝唑、替硝唑 十一、 喹諾酮類抗菌藥十二、 磺胺類 十三、 呋喃類十四、 抗真菌藥十五、 其他 一. 青霉素二. 鏈霉素三. 慶大霉素四. 氯霉素五.四環(huán)素族抗生素 六.紅霉素七.利福霉素類抗生素八.其它常用抗生素一些重要抗生素的化學和醫(yī)療特性 青霉素 1929年，英國人Flemming在培養(yǎng)葡萄球菌時，發(fā)現從空氣中落到培養(yǎng)基上的一種青霉菌能抑制其周圍的葡萄球菌生長，他進一步研究發(fā)現，青霉菌能夠分泌一種物質抑制葡萄球菌生長，這種物質被命名為青霉素(penicillin)。青霉素療效顯著，半個多世紀來一直是臨床上應

5、用的主要抗生素之一。 1. 青霉素的化學結構 2. 青霉素的理化性質 3. 青霉素的抗菌作用和臨床應用亞歷山大弗萊明 青霉素是含有青霉 素母核的多種化合物的總稱，天然青霉素包括：青霉素F、青霉素G、青霉素X、青霉素K及二氫青霉素F等。-內酰胺類抗生素 理化性質 青霉素為一元酸，可與鉀、鈉、鈣、鎂、鋁和銨等化合成鹽類。青霉素鹽易溶于水，游離酸易溶于醇、酮、醚、酯等一般有機溶劑。醫(yī)藥上常用鉀鹽和鈉鹽，純品鈉鹽為白色結晶或鱗片狀結晶，鈣鹽為無定形粉末。青霉素游離酸或鹽類的水溶液均不穩(wěn)定，極易失去抗菌效力。青霉素不耐熱、一般保存于冰箱中，但青霉素鹽的結晶純品，在干燥條件下可于室溫保存數年。 青霉素主要

6、作用是抑制革 蘭氏陽性細菌G+ ，但對某些 革蘭氏陰性細菌G- ，螺旋體及 放線菌也有強大的抗菌作用， 青霉素的抗菌作用與抑制細菌 細胞壁的合成有關。 在青霉素發(fā)酵液中至少有五種以上的不同青霉素（F、G、X等）。G型對梅毒最有效，X型對淋病、腦膜 炎、肺炎最有效。青霉素的抗菌作用和臨床應用 鏈霉素 屬氨基環(huán)醇類抗生素,又稱氨基糖苷類抗生素。氨基環(huán)醇類抗生素在分子中含有一個環(huán)己醇型配基,以糖苷鍵與氨基糖（或中性糖）相結合。此類抗生素主要包括:新霉素、卡那霉素、慶大霉素和春雷霉素等。 鏈霉素 鏈霉素是Waksman等人1944年首先從灰色鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離出來，它是第一個從放線菌中獲得的抗生素。

7、鏈霉素亦為多成分抗生素，通常臨床應用的鏈霉素和二氫鏈霉素（由鏈霉素人工氫化制得）是其中的兩種。 1. 鏈霉素的化學結構 2. 鏈霉素的理化性質 3. 鏈霉素的抗菌作用 鏈霉素結構式含有氨基環(huán)醇結構 鏈霉素的理化性質 鏈霉素為氨基環(huán)醇化合物，堿性強，且不穩(wěn)定，因此一般制成鹽類。鏈霉素堿及其鹽類均易溶于水，但不溶于有機溶劑如醇、醚、氯仿等，鏈霉素的鹽類十分穩(wěn)定，固體干燥狀態(tài)可長期保存。 鏈霉素主要抑制G- ，特別是結核分支桿菌。鏈霉素是臨床上治療各種結核病的最有效藥物之一。此外，對膀胱炎、敗血癥等亦有良好的醫(yī)療效果。 鏈霉素的抗菌作用氨酰-tRNA 大多數氨基環(huán)醇類抗生素都能引起原核細胞mRNA密

8、碼的錯讀，可能這類抗生素干擾密碼子與反密碼子的相互作用。最主要的不良反應是耳毒性。 氯霉素 氯霉素(chloramphenicol)是在1947年從放線菌屬委內瑞拉鏈霉菌中分離出來的?，F在使用的都是化學合成產品。 1. 氯霉素的化學結構 2. 氯霉素的理化性質 3. 氯霉素的抗菌作用 氯霉素為廣譜抗生素，但一般說來，抑制G-比抑制G+的效力強。對斑疹傷寒、腸傷寒、性病等均有效。 氯霉素的抗菌作用肽基轉移酶氯霉素選擇性地與原核細胞50S亞基結合，抑制肽酰轉移酶活性，從而阻斷肽鍵的形成。 氯霉素有4個光學異構體，其中只有左旋異構體具有抗菌能力。現在使用的都是化學合成的產品。 氯霉素的理化性質 氯霉

9、素為白色或無色的針狀或片狀結晶，熔點149.7150.7C。易溶于甲醇、乙醇、丙醇及乙酸乙酯，微溶于乙醚及氯仿，不溶于苯及石油醚。氯霉素極穩(wěn)定，其水溶液經5h煮沸也不失效。 四環(huán)素族抗生素 臨床上應用的四環(huán)素族抗生素主要是金霉素(aureomycin)、土霉素(terranmycin)和四環(huán)素(tetracycline)。 1. 四環(huán)素的化學結構 2. 四環(huán)素的理化性質 3. 四環(huán)素的抗菌作用 四環(huán)素土霉素 四環(huán)素 理化性質 四環(huán)素族均為酸堿兩性化合物，本身及其鹽類都是黃色或淡黃色的晶體，在干燥狀態(tài)下極為穩(wěn)定。除金霉素外，其他四環(huán)素族的水溶液相當穩(wěn)定。四環(huán)素族能溶于稀酸、稀堿等，略溶于水和低級

10、醇。但不溶于醚及石油醚。四環(huán)素的抗菌作用A位 四環(huán)素族抗生素封閉30S亞基上的A部位使氨酰-tRNA的反密碼子不再能在A部位與mRNA結合，因而阻斷了肽鏈的延長。 四環(huán)素族的生物學性能相似，均為廣譜抗菌素，能抑制多種G+及G-，某些立克次氏體，大型病毒和一部分原蟲。臨床上多用于上述致病菌引起的各種感染。四環(huán)素牙正常牙 四環(huán)素類藥物可使牙著色，并導致釉質發(fā)育不全。在牙齒發(fā)育的礦化期，四環(huán)素分子可與牙體組織內的鈣結合，形成極穩(wěn)定的螯合物，沉積于牙體組織中，使牙著色。四環(huán)素在我國70年代應用最為廣泛,因此,四環(huán)素牙在我國50歲左右年齡段的人中最為常見的。 四環(huán)素牙又稱染色牙，是小兒在牙齒發(fā)育鈣化基期

11、服用了四環(huán)素類藥物，造成牙齒硬組織的礦化抑制，表現為牙齒變色或釉質發(fā)育不全，使牙齒呈黃色、灰色或灰黑色。 紅霉素（大環(huán)內酯類抗生素） 紅霉素（erythromycin）是1952年從紅鏈霉菌(streptomyces erytheus)中獲得的一種堿性抗生素。其結構如下 紅霉素A為無色結晶，不易溶于水，但極易溶于醇類、丙酮、乙醚、氯仿等有機溶劑。 紅霉素的抗菌譜類似青霉素G，但比青霉素廣。它對G+及G- 、立克次氏體性病淋巴肉芽腫病毒、阿米巴、陰道滴蟲都有抑制作用。 紅霉素最普遍的不良反應為胃腸道反應，嚴重者可致胃潰瘍和胃出血，故醫(yī)囑“飯后服用”，切忌空腹服用，因空腹服用藥物直接與胃黏膜接觸，

12、易致胃潰瘍和胃出血。飯后服時藥物可被食物稀釋，從而減少胃腸道的不良刺激。但 “飯后服用”并非飯后立即服，飯后服一般應在飯后12小時再服，因這時胃已大部分排空，但仍有少量食物，如此紅霉素被部分稀釋，既緩和了對胃黏膜的刺激，又能使紅霉素較快進入小腸而被吸收。 紅霉素 Erythromycin具有大環(huán)內酯的基本結構結構特征1.內酯結構有14元16元大環(huán)2.通過內酯環(huán)上羥基和去氧氨基糖 或6-去氧糖縮合成堿性甙 利福霉素類抗生素 利福霉素(rifamycin)于1957年發(fā)現，最早從地中海鏈霉菌的發(fā)酵液中獲得。它是一種多組分的抗生素。 利福霉素結構 利福霉素SV(rifamycin SV)為難溶的酸性

13、化合物，橙黃色結晶，其鈉鹽為紅橙色結晶，能溶于水，水溶液能在室溫下保存3年。 利福霉素族抗生素為廣譜抗生素，對G+和G-以及結核分支桿菌均有明顯的抗菌作用。在臨床上主要用于治療結核病以及麻風病，對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌等感染也有明顯療效。 抗腫瘤抗生素的探索 腫瘤是蛋白質異常合成和細胞惡性增生的結果，現在有趨勢認為核酸分子的改變是細胞癌變最關鍵的原始環(huán)節(jié)，抗腫瘤抗生素的作用機理可能與它干擾癌變細胞的蛋白質和核酸的異常代謝有關?，F介紹一種臨床效果較好的抗癌抗生素-爭光霉素。 從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國內外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分。例如，紅豆杉中紫杉醇。 爭光霉素 見下圖 爭光霉素也

14、是放線菌產生的抗癌抗生素，爭光霉素是一族與銅離子螯合的含硫配糖多肽抗生素，具弱堿性。含銅制品為綠色粉末。除銅后為白色粉末，易溶于水和甲醇，微溶于乙醇，難溶于丁醇、乙酸乙酯、乙醚及苯。爭光霉素的水溶液比較穩(wěn)定，臨床使用的為其去銅鹽酸鹽。 利用抗生素防治植物病害，很早就有人研究。最早在農業(yè)上大面積應用的抗生素要推鏈霉素、土霉素及其混合液“農霉素”?，F在世界各國除致力于尋找防治細菌性和真菌性植物病害的抗生素外，對抗病毒、抗衰老、殺蟲，甚至能除草的抗生素也很重視?，F簡單介紹一種在農業(yè)中起重要作用的抗生素。 春雷霉素 抗生素在農業(yè)中的應用 春雷霉素是一種由放線菌產生的醫(yī)農兩用抗生素。春雷霉素與日本在19

15、64年報告的從一種放線菌中獲得 的春日霉素相同。春日霉素的結構如下。 春雷霉素呈弱堿性，其鹽酸鹽為白色針狀或片狀晶體，有甜味，易溶于水，不溶于甲醇、乙醇、丙酮、苯等有機溶劑，在酸性溶液中穩(wěn)定，在堿性條件下藥效極易破壞。 春雷霉素在臨床上醫(yī)治綠膿桿菌的感染有較高療效，農業(yè)上用于防治稻瘟病效果很好。春雷霉素抗生素的抗菌作用機制 干擾細菌細 胞壁的形成 抑制核酸的合成改變細菌細胞膜的通透性作用機制抑制蛋白質合成氨基糖苷類/四環(huán)素類利福霉素/博來霉素-內酰胺類多烯類、多粘菌素 作用于能量代謝系統(tǒng)或作為抗代謝物 抗生素的抗菌作用機制 一. 抑制核酸的合成 1. 放線菌素D（與雙鏈DNA結合,阻礙轉錄進行

16、） 2. 絲裂霉素C（與DNA形成交聯,阻止DNA復制） 3. 利福霉素和利福平（抑制細菌的RNA聚合酶） 抗生素的抗菌作用機制 二. 抑制蛋白質的合成 （鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等） 1. 抑制氨酰-tRNA的形成 2. 抑制蛋白質合成的起始 3. 抑制肽鏈的延長 4. 抑制蛋白質合成的終止 抗生素的抗菌作用機制 三. 改變細胞膜的通透性 （多肽類抗生素） 四.干擾細胞壁的形成 （青霉素、頭孢菌素等） 五.作用于能量代謝系統(tǒng)或作為抗代謝物 （抗霉素A)(1) 抑制氨酰-tRNA的形成 例如，活化反應中吲哚霉素和色氨酸競爭與色氨酸激活酶結合，因此抑制了氨酰-tRNA的形成。 (2) 抑制蛋白

17、質合成的起始 大多數氨基環(huán)醇類抗生素（鏈霉素）都能引起原核細胞mRNA密碼的錯讀，可能這類抗生素干擾密碼子與反密碼子的相互作用。(3) 抑制肽鏈的延長 肽鏈的延長，包括氨酰-tRNA于70S核糖體A部位的結合，肽鍵的形成和移位。 四環(huán)素族抗生素由于它們封閉30S亞基上的A部位使氨酰-tRNA的反密碼子不再能在A部位與mRNA結合，因而阻斷了肽鏈的延長。大多數抗四環(huán)素的菌株都是由于改變了膜的通透性或產生了失活抗生素的酶的結果。真核細胞的核糖體本身也對四環(huán)素敏感。但四環(huán)素不能透過真核細胞膜，因而不能抑制活體真核細胞的蛋白質合成。 氯霉素選擇性地與原核細胞50S亞基結合，抑制肽酰轉移酶活性，從而阻斷

18、肽鍵的形成。但它不抑制真核細胞線粒體外的蛋白質合成。氯霉素作為藥物是有毒性的，可能是因為線粒體的核糖體對它敏感的緣故。 紅霉素也與30S亞基結合，但它抑制的是移位反應。抑制移位反應的抗生素還有其他的大環(huán)內酯抗生素。(4) 抑制蛋白質合成的終止 終止過程包括終止信號的識別，完工了的肽酰-tRNA酯鍵的水解和釋放。 嘌呤霉素對于蛋白質生物合成具有獨特的作用。它與50S亞基A部位結合，抑制氨酰-tRNA的進入，從而引起肽鏈合成的過早終止。三 改變細胞膜的通透性 多肽類抗生素都具有表面活性劑的作用，能降低細菌細胞膜的表面張力，因而改變了細胞膜的通透性，甚至破壞膜的結構，影響細胞正常的代謝，甚至引起細菌

19、的死亡。 某些抗生素是脂溶性物質，它們能結合并運載特定的陽離子通過雙脂層膜。四、干擾細胞壁的形成 青霉素、頭孢菌素、桿菌肽、磷霉素和萬古霉素等對細菌細胞壁合成具有抑制作用。 青霉素是-內酰胺抗生素，在細胞繁殖期起殺菌作用。 青霉素的結構與細菌細胞壁的成分粘肽結構中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競爭轉肽酶，阻礙粘肽的形成，造成細胞壁的缺損，使細菌失去細胞壁的滲透屏障，對細菌起到殺滅作用。 對革蘭陽性球菌及革蘭陽性桿菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌、放線菌以及部分擬桿菌有抗菌作用。 五、作用于能量代謝系統(tǒng)或作為抗代謝物 抗生素的作用機制有些是作用于能量代謝系統(tǒng)，特別是作用于氧化磷酸化反應，在這些抗

20、生素的作用下，呼吸照常進行，但不生成ATP（例如，抗霉素A）。 還有一些抗生素作為抗代謝物，在結構上與初級代謝物相關，具有競爭性或非競爭性抑制物的性質。這些抗生素可以分別作為氨基酸的拮抗物、核苷的類似物或維生素的抗代謝物。 一.耐藥菌產生導致抗生素失效的酶二.耐藥菌改變對抗生素敏感的部位 三.耐藥菌降低細胞通透抗生素的能力細菌對抗生素耐藥性的生物化學機制 春雷霉素甘氨酸春日霉胺環(huán)己六醇 爭光霉素與博萊霉素為同一抗生素 爭光霉素對G+和G-以及分支桿菌均有抑制作用。它能抑制迅速增殖細胞的DNA 合成。 1.耐藥菌產生導致抗生素失效的酶（1）-內酰胺環(huán)的破裂導致-內酰胺類抗菌素的失效 有些革蘭氏陽

21、性和陰性細菌能產生水解-內酰胺類抗菌素的-內酰胺環(huán)的-內酰胺酶，致使這類抗生素失去活性。細菌的耐藥性1.產生水解酶 -內酰胺酶-藥物水解（水解機制） 例如：青霉素酶；頭孢菌素酶2.酶與藥物牢固結合-阻止藥物進入靶位（牽制機制） 例如：廣譜青霉素類；第代頭孢菌素3.PBPs 的改變 例如：耐甲氧苯青霉素的金葡菌，MRST 新的PBPs（PBP2） PBPs量增加 PBPs親和力降低4.細胞壁和外膜通透性下降 外膜孔道蛋白（Omp）5.增加藥物外排6.細菌缺乏自溶酶 （金葡菌）1.耐藥菌產生導致抗生素失效的酶氯霉素在乙酰轉移酶作用下生成乙酰氯霉素(2) 乙?；瘜е侣让顾氐氖?.耐藥菌產生導致抗生

22、素失效的酶 (3)磷酸化、腺苷酰化或N-乙?；瘜е?氨基環(huán)醇類抗生素的失效 帶有R因子的革蘭氏陰性細菌之所以耐氨基環(huán)醇類抗生素，是由于這些藥物的酶促失活。 失活作用可分為3種類型：a 磷酸化，由磷酸轉移酶催化，磷酸供體是ATP。b 腺苷酰化，由腺苷酰轉移酶催化。c N-乙酰化，由乙?；D移酶催化。2 耐藥菌改變對抗生素敏感部位例如鏈霉素由于核糖體30S亞基中的S12蛋白質的改變而產生耐藥性。耐利福霉素的菌株，由于染色體突變，改變了復制酶或稱依賴RNA的RNA聚合酶的-亞基，其結果使復制酶不能與抗生素結合。3 耐藥菌降低細胞透過抗生素的能力細胞通透性降低的原因可能有：a 合成一種通透障礙物。b

23、由于耐藥菌基因突變影響通透系統(tǒng)的某一部分，因而使轉運某抗生素的功能部分或完全喪失。c 產生轉運抗生素的拮抗系統(tǒng)。慶大霉素 慶大霉素是氨基環(huán)醇類抗生素，是從小單孢菌屬F19-77菌株中分離出來的廣譜抗生素，對綠膿桿菌及某些耐藥性細菌有較強的抗菌作用，臨床上用于腎盂腎炎、尿道炎、膀胱炎、敗血癥等，均有良好療效?？咕幇椿瘜W結構的分類 一、 -內酰胺類抗生素 二、氨基糖苷類抗生素三、四環(huán)素類抗生素四、氯霉素 五、大環(huán)內酯類抗生素六、 林可霉素和克林霉素 七、 利福霉素類抗生素八、 萬古霉素和去甲萬古霉素 九、 磷霉素 十、 甲硝唑、替硝唑 十一、 喹諾酮類抗菌藥十二、 磺胺類 十三、 呋喃類十四、

24、抗真菌藥十五、 其他抗菌藥按化學結構的分類 一、 -內酰胺類抗生素 1、青霉素類：青霉素（G）、青霉素V、普魯卡因青霉素；氯唑西林、苯唑西林；氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林等。 2、頭孢菌素類：頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢羥氨芐；頭孢克洛、頭孢呋辛；頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮；頭孢吡肟、頭孢克定。 3、碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁、帕尼培南/倍他米隆。 4、內酰胺類/內酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等。 -內酰胺類抗生素系指化學結構中具有-內酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、

25、硫霉素類、單環(huán)-內酰胺類等其他非典型-內酰胺類抗生素。-內酰胺類抗生素（-lactams）青霉素頭孢菌素-內酰胺類抗生素的共性頭孢菌素的基本結構: 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)青霉素類的基本結構: 6-氨基青霉烷酸(6-APA)1.化學結構：-內酰胺環(huán)五元噻唑環(huán) 六元雙氫噻嗪環(huán) 均有一個_內酰胺環(huán)頭孢菌素 頭孢菌素類是一類廣譜半合成抗生素，它是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）上接不同側鏈而制成的抗生素。本類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強、對胃酸及對-內酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應少等優(yōu)點。其母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）是由頭孢菌素C裂解獲得。 與青霉素類抗生素化學結構相同之處是均有

26、一個_內酰胺環(huán)，不同的是另一個環(huán)不是噻唑環(huán)而為六元雙氫噻嗪環(huán)。 -內酰胺類抗生素-頭孢菌素 此類抗生素具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的優(yōu)點。此類藥化學結構，特別是側鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學特性的抗生素。以頭孢菌素-先鋒霉素為例：頭孢唑啉鈉頭孢菌素（先鋒霉素） 頭孢菌素類抗生素，目前市場上能見到的有： 頭孢唑啉鈉頭孢噻吩 先鋒1號 頭孢噻啶 先鋒2號 頭孢來星 先鋒3號 頭孢氨芐 先鋒4號 頭孢唑啉 先鋒5號 頭孢拉定 先鋒6號 2.抗菌機制：結合PBPs（青霉素結合蛋白），抑制細胞壁合成 (1)抑制轉肽酶的活性-細菌細胞壁缺損 藥物與靶酶-PBPs

27、結合 抑制轉肽酶催化的粘肽交聯反應 細胞壁缺損，水分滲入、菌體膨脹、裂解、死亡。 (2)觸發(fā)細菌的自溶酶活性-細菌自溶 (3)人體細胞沒有細胞壁，不受-內酰胺類抗菌藥物影響，故對人毒性較小。-內酰胺類抗生素的共性-內酰胺類抗生素抗菌機制圖示-內酰胺類抗生素抗菌機制 第一階段： 胞漿內粘肽前體的形成 ：UDP-乙酰胞壁酸5肽形成時需要在合成酶和消旋酶的作用下連接兩個丙氨酸，而D-環(huán)絲氨酸與D-丙氨酸結構相似，能競爭抑制前體物質的合成。 -內酰胺類抗生素抗菌機制 第二階段： 胞漿膜，UDP-乙酰胞壁酸5肽和UDP-乙酰葡萄糖胺連接，釋放出尿嘧啶核苷酸，形成雙糖五肽。另處由5個甘氨酸組成的五肽連接至

28、雙糖五肽的第三個氨基酸形成雙糖十肽聚合物，此階段桿菌肽抑制雙糖十肽的形成和向胞漿膜的轉運。-內酰胺類抗生素抗菌機制 第三階段： 胞漿膜外，通過轉肽反應完成交叉連接。雙糖十肽中5個甘氨酸末端的甘氨酸與另一個雙糖十肽的第四個（D-丙氨酸）連接，釋放第五個D-丙氨酸，在轉肽酶作用移位到3-位?？咕幇椿瘜W結構的分類 二、氨基糖苷類抗生素 鏈霉素、卡那霉素；慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星；新霉素；大觀霉素等 三、四環(huán)素類抗生素 四環(huán)素、金霉素、土霉素、強力霉素、美他霉素、米諾環(huán)素。 四、氯霉素 五、大環(huán)內酯類抗生素 紅霉素、麥迪霉素、乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素抗菌藥按化學結構的分類 六、

29、 林可霉素和克林霉素 七、 利福霉素類抗生素 利福平、利福噴汀、利福布汀 八、 萬古霉素和去甲萬古霉素 九、 磷霉素 十、 甲硝唑、替硝唑 十一、 喹諾酮類抗菌藥 諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧 氟沙星、加替沙星等抗菌藥按化學結構的分類 十二、 磺胺類 新諾明十三、 呋喃類 呋喃唑酮、呋喃西林 十四、 抗真菌藥 酮康唑、咪康唑、灰黃霉素、特比萘芬 十五、 其他 異煙肼、乙胺丁醇、氨苯砜 阿莫西林化學名為(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物。 阿莫西林適用于

30、敏感菌(不產內酰胺酶菌株)所致的感染。 阿莫西林阿莫西林 阿莫西林為青霉素類抗生素，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產內酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通過抑制細菌細胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用，可使細菌迅速成為球狀 體而溶解、破裂。 阿莫西林/克拉維酸：5/1 力百汀 替卡西林/克拉維酸：15/1 特美汀氨芐西林/舒巴坦：2/1 優(yōu)立新 頭孢哌酮/舒巴坦：1/1 舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1 特治星 含-內酰胺酶抑制劑的抗生素復合制劑 很多病

31、原菌能產生-內酰胺酶，從而破壞-內酰胺類抗生素的藥效。 50年代:紅霉素大環(huán)內酯類抗生素70年代:螺旋霉素、交沙霉素、琥乙紅霉素 80年代:羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素大環(huán)內酯類抗生素 大環(huán)內酯類抗生素是一類均具有14 16元大環(huán)內酯環(huán)狀化學結構的抗生素。包括： 第一代大環(huán)內酯類： 14元環(huán)：紅霉素 16元環(huán)：乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、吉他霉素、交沙 霉素 第二代大環(huán)內酯類： 14元環(huán)：羅紅霉素（roxithromycin） 、 克拉霉素 （clarithromycin） 15元環(huán)：阿奇霉素 （azithromycin） 16元環(huán)：羅他霉素 （rokitamycin） 大環(huán)內酯類抗生素 特點：

32、1 對胃酸穩(wěn)定，生物利用度高-血藥濃度高，半衰期延長； 2 抗菌活性增強； 3 有良好的抗生素后效應和免疫調節(jié)功能； 4 主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染； 5 不良反應較少。 羅紅霉素【商品名】 嚴迪 （14 元大環(huán)內酯類抗生素）【通用名】 羅紅霉素【英文名】Roxithromycin Dispersible Tablets 【漢語拼音】Luohongmeisu Fensan Pian 【化學名稱】9-O-(2-甲氧基乙氧基)-甲基肟紅霉素。 【適應癥】本品適用于化膿性鏈球菌引起的咽炎及扁桃體炎，敏感菌所致的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，肺炎支原體或肺炎衣原體所致的肺

33、炎；沙眼衣原體引起的尿道炎和宮頸炎；敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。 羅紅霉素和紅霉素比較 1.紅霉素系由鏈霉菌所產生的抗生素,而羅紅霉素為半合成的抗生素。 2.紅霉素和羅紅霉素是同一類的,即大環(huán)內酯類。抗菌譜與抗菌作用基本相同。 3.羅紅霉素對G+的作用較紅霉素略差，對嗜肺軍團菌的作用較紅霉素強。對肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲脲原體的抗微生物作用與紅霉素相仿或略強。4.羅紅霉素對胃的刺激性比紅霉素小，其他副作用也小，可以用羅紅霉素代替紅霉素。阿奇霉素 Azithromycin（15 元大環(huán)內酯類抗生素） 阿奇霉素通過阻礙細菌轉肽過程，從而抑制細菌蛋白質的合成。阿奇霉素對多種常見致病菌有效，包括

34、革蘭氏陽性需氧菌：金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌（A組溶血性鏈球菌）、肺炎（鏈）球菌、-溶血性鏈球菌（草綠色鏈球菌組）和其它鏈球菌、白喉（棒狀）桿菌。 適用于中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染；支氣管、肺炎等下呼吸道感染； 皮膚和軟組織感染；沙眼衣原體所致單純性生殖器感染。 【化學名稱】（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-（2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-?-L-核-已吡喃糖基）氧-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-3，4，6-三脫氧-3-（二甲氨基）-D-木-已吡喃糖基氧-1-氧雜-6

35、-氮雜環(huán)十五烷-15酮。大環(huán)內酯類抗生素紅霉素氟哌酸【中文名稱】諾氟沙星；氟哌酸； 1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-呱嗪基）-3-喹啉羧酸【英文名稱】norfloxacin；Baccidal;Brazan; Floxacin; Norxacin; 【用途】第三代喹諾酮類抗菌藥物。具有抗菌譜廣、作用強等特點，尤其對革蘭陰性菌有強殺菌作用。用于咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎及尿道炎等的治療。適用于泌尿系統(tǒng)感染和腸道的細菌感染；也可用于耳鼻喉科、婦科、皮膚科感染性疾病，如外耳出現流膿、婦女出現附件炎、白帶異常、皮膚化膿性感染等。 環(huán)丙沙星【中文名稱】丙氟哌酸、環(huán)丙氟哌酸【英文名稱】

36、Ciprofloxacin ，Cifran, Ciproxin, Ciflox【作用與用途】本品為合成的第三代喹諾酮類抗菌藥物，具廣譜抗菌活性，殺菌效果好，幾乎對所有細菌的抗菌活性均較諾氟沙星及依諾沙星強24倍，對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄球菌具有抗菌作用。 臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚軟組織等的感染及膽囊炎、膽管炎、中耳炎、副鼻竇炎、淋球菌性尿道炎等。對耐甲氧西林金葡菌(MRSA)所致感染不能耐受萬古霉素者，可選用本品作為聯合用藥之一。 紅豆杉紅豆杉和紫杉醇紫杉醇機制：誘導和促使微管蛋白聚合成微管，使細胞在有絲分裂時不能形成正常

37、有絲分裂紡錘體，抑制細胞分裂和增殖,導致細胞死亡。喜樹和喜樹堿喜樹堿羥喜樹堿喜樹機制：以DNA拓撲異構酶I作為作用靶點缺點：毒性較大，水溶性不好甲硝唑甲硝唑結構式 對厭氧菌十分有效對氨基苯甲酸 甲型H1N1流感病毒與達菲甲型H1N1流感病毒甲型H1N1流感病毒 這種新菌株類型特別讓科學家擔心，由于它的表面蛋白無法被人體免疫系統(tǒng)識別，同時其包含鳥類基因會使這種病毒的傳播更加容易。 甲型H1N1 流感病毒甲型H1N1病毒傳播示意圖 從病毒分類學的角度來看，甲型H1N1流感病毒屬于H1N1三源同配株，其基因來源于人、豬和禽三個不同的物種。H1N1三源同配株自1998年開始在北美豬群中廣泛傳播，在其出

38、現之前，豬流感病毒中有一株病毒與目前流行的甲型H1N1流感病毒有著比較密切的關系。分析結果表明，甲型H1N1流感病毒的外部蛋白神經氨酸酶及其一個內部蛋白源自于歐亞大陸豬流感病毒，而該病毒的另外的5個基因則是典型的北美H1N1三源同配株病毒基因。 甲型H1N1流感病毒甲型H1N1病毒甲型H1N1流感病毒與達菲 達 菲 【學名】：磷酸奧司他韋， 中國大陸稱“達菲”， 香港稱“特敏福”， 臺灣稱“克流感”。【英文】：Oseltamivir 甲型H1N1流感病毒與達菲 達菲是一種作用于神經氨酸酶的特異性抑制劑，其作用可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制流感病毒在人體內的傳播以起到治療流行性感冒

39、的作用。Oseltamivir甲型H1N1流感病毒神經氨酸酶 神經氨酸酶又稱唾液酸酶，是分布于流感病毒被膜上的一種糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，協助成熟流感病毒脫離宿主細胞感染新的細胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神經氨酸酶的抗原性會發(fā)生變異，這成為劃分甲型流感病毒亞型的依據，在目前已知的甲型流感病毒中共有9種不同的神經氨酸酶抗原型。甲型H1N1流感病毒與達菲 唾液酸（Sialic acid ， SA ） 學名叫作“N-乙?；窠洶彼帷保?它是一種天然存在的糖類物質，是一個9-碳單糖的衍生物。它是一種能使唾液產生光滑感覺的負電荷離子。唾液酸可以阻止病菌

40、入侵；同時也是流感病毒的受體，是流感病毒結合在黏液細胞中的結合位點。含有唾液酸的糖脂叫做神經節(jié)苷脂，它在大腦和神經系統(tǒng)的產生和發(fā)育中發(fā)揮非常重要的作用。甲型H1N1流感病毒與達菲 達菲是一種作用于神經氨酸酶的特異性抑制劑，其作用可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制流感病毒在人體內的傳播以起到治療流行性感冒的作用。Oseltamivir甲型H1N1流感病毒甲型H1N1流感病毒與達菲 達菲由瑞士羅氏制藥公司生產，目前他們生產的奧司他韋磷酸鹽膠囊劑（達菲）是市場上唯一的奧司他韋制劑。2005年10月間，由于禽流感在世界范圍的擴散，全球掀起一股搶購達菲的風潮，羅氏也因為不肯開放奧司他韋的專利權

41、、限制達菲銷售等行為而遭到廣泛的譴責。 流感病毒 流感病毒屬于正粘病毒科。流感病毒顆粒呈球形，由外膜和包圍于其中的核衣殼組成。外膜的主要成份是脂質（即結構圖中標注的“雙脂質層”），其內表面為一層作為 基質的蛋白質（即結構圖中標注的“蛋 白質母體”），外表面有血凝素和神經 氨酸酶兩種糖蛋白突起，這些糖蛋白突 起是流感病毒抗原結構的主要成分。核 衣殼由 RNA（核糖核酸）、核蛋白以及 多聚酶組成，依據核蛋白的抗原性，流 感病毒分為甲、乙、丙三型。 流感病毒禽流感病毒 禽流感病毒（AIV）屬甲型流感病毒，病毒呈多形性，病毒表面有1012納米的密集釘狀物或纖突覆蓋，病毒囊膜內有螺旋形核衣殼。 兩種不同形狀的表面釘狀物是HA(棒狀三聚體)和NA(蘑菇形四聚體)。感染人的禽流感病毒亞型主 要為H5N1、H9N2、H7N7， 其中感染H5N1的患者病情重， 病死率高。 禽流感病毒艾滋病毒1艾滋病毒艾滋病毒2艾滋病毒3 病毒呈球形，直徑100120nm，電鏡下可見一致密的圓錐狀核心，內含病毒RNA分子和酶（逆轉錄酶、整合酶、蛋白酶），病毒外層囊膜系