藥劑學(xué) 第18章-透皮給藥制劑課件

1、透皮給藥制劑一、概述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems, TDDS)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(Transdermel therapeatic systems, TTS)系指經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。一、概述經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。 二、TDDS 的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：可避免口服給

2、藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活；可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用；延長有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。三、藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移四、經(jīng)皮吸收制劑的分類 經(jīng)皮吸收制劑大致可分為兩大類：儲庫型：該類經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑被控釋膜或其它控釋材料包裹成儲庫，由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。骨架型：該類經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放。四、經(jīng)皮吸收制劑的分類 聚合物骨架型：該類系統(tǒng)常用親水性聚合物材料作骨架(如PVP，天然的多糖，聚丙

3、烯酸酯類等)，骨架中還含有一些潤濕劑(如水、丙二醇、PEG等)，含藥的骨架粘貼在背襯材料上，在骨架周圍涂上壓敏膠，加保護(hù)膜即成。四、經(jīng)皮吸收制劑的分類 微孔骨架型：由背襯膜、含藥微孔骨架和膠粘層組成。微孔骨架的材料可以是聚氯乙烯、聚氨酯、纖維素酯類等，將微孔骨架浸漬在含有藥物的擴(kuò)散介質(zhì)中，藥物均勻的分布在微孔結(jié)構(gòu)中，擴(kuò)散介質(zhì)可以是水、低級醇類、聚乙二醇和礦物油等。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 膠粘劑骨架型：將藥物分散在膠粘劑中，鋪于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。常用的膠粘劑有聚丙烯酸酯類，聚硅氧烷類壓敏膠。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 多層膠粘劑骨架型：由于在系統(tǒng)中如果只有一層膠粘劑骨架時(shí)，藥物的釋放速率往往隨

4、時(shí)間而減慢。為了克服這個(gè)缺點(diǎn)，可以采用成分不同的多層膠粘劑膜，與皮膚接觸的最外層含藥量低，內(nèi)層含藥量高，使藥物釋放速率接近于恒定。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 復(fù)合膜型：由背襯膜、藥物儲庫膜、控釋膜、膠粘層和保護(hù)層組成。其藥物儲庫是藥物分散在壓敏膠或聚合物膜中，控釋膜是微孔膜或均質(zhì)膜。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 復(fù)合膜型：背襯膜常為鋁塑膜；藥物儲庫膜是藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中，加入液狀石蠟作為增粘劑；控釋膜常為聚丙烯微孔膜，膜的厚度、微孔大小、孔率及填充微孔的介質(zhì)可以控制藥物的釋放速率；膠粘層亦可用聚丁烯壓敏膠，加入藥物作為負(fù)荷劑量。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 多儲庫型：該類系統(tǒng)可以有經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑和藥

5、物兩個(gè)儲庫，二者之間用控釋膜隔開，控釋膜用于控制經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的釋放速度進(jìn)而控制藥物的經(jīng)皮吸收速度。該類系統(tǒng)適用于藥物與促進(jìn)劑長期接觸會產(chǎn)生相互作用或促進(jìn)劑需控制釋放的情況。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 使用者活化型：有些藥物制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在存放過程中不穩(wěn)定，為克服這個(gè)問題，有人設(shè)計(jì)了user activated transdermal system (UATS)，這種系統(tǒng)含有無滲透活性的藥物及活化劑，二者之間由隔膜分隔開，無滲透活性的藥物在存放過程中較穩(wěn)定，應(yīng)用前使用者稍施壓力使隔離膜破裂，無滲透活性的藥物與活化劑混合轉(zhuǎn)變成具滲透活性的藥物。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 微儲庫型：又稱為微封閉型。藥物

6、分散在水溶性聚合物中，將此混懸液分散在通過交聯(lián)而成的聚硅氧烷骨架中，骨架中存在無數(shù)微小球狀儲庫。藥物的釋放是先溶解在水溶性聚合物中，繼而向骨架分配，擴(kuò)散通過骨架達(dá)到皮膚表面。三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 包囊儲庫型：將藥物制成微型膠囊后分散在膠粘劑中，涂布在背襯膜上，加保護(hù)膜而成。亦可以將經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑制成微型膠囊，與藥物一起分散在壓敏膠或聚合物骨架中，促進(jìn)劑的釋放速率控制藥物經(jīng)皮吸收速率。透皮吸收促進(jìn)劑是指那些能夠滲透進(jìn)入皮膚降低藥物通過皮膚阻力、降低皮膚的屏障性能，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。目前常用的透皮吸收促進(jìn)劑可分如下幾類：四、經(jīng)皮制劑的研究TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑表面活性劑有機(jī)溶劑月桂

7、氮卓酮及同系物（氮酮，Azone）有機(jī)酸角質(zhì)保濕與軟化劑帖烯類選擇經(jīng)皮給藥的最主要因素是臨床的合理性。藥物在胃腸道的降解，通過胃腸道粘膜與肝臟的首過效應(yīng)，生物半衰期小和需長期給藥等都是應(yīng)考慮的主要因素。四、經(jīng)皮制劑的研究經(jīng)皮給藥的藥物選擇經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的劑量經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的劑量不是系統(tǒng)內(nèi)藥物的含量，應(yīng)該是藥物的給藥速率，或是單位面積的給藥速率與給藥面積。1、根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行可行性分析；2、建立藥物的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究； 3、設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，了解藥物的經(jīng)皮透過率，測定體外藥物的透過率與時(shí)滯； 4、進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究； 5、進(jìn)行臨床研究。(一)經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟 （二）藥物

8、透過速率的計(jì)算 角質(zhì)層中藥物的透過速率(吸收速度)J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs基質(zhì)中藥物的濃度；Psc角質(zhì)層中藥物的透過系數(shù)；A透過有效面積；K角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D角質(zhì)層中藥物的擴(kuò)散系數(shù)；h角質(zhì)層厚度。 擴(kuò)散池由供給室(donor cell)和接收室(receptor cell)組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料， 在擴(kuò)散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。 常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種。(四)體外經(jīng)皮吸收的研究1、透皮擴(kuò)散池2、擴(kuò)散液和接收液 (1)擴(kuò)散液：對于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對溶解度較大的

9、藥物，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最簡單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。 在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。3、皮膚的種類和皮膚的分離技術(shù) 大多數(shù)動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚， 毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易。 必須注意不損傷角質(zhì)層。五 經(jīng)皮吸收制劑的制備一）膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)熱熔法 擠出法； 壓延法。2、膜材的改性 (1)溶蝕法 (2)拉伸法 單軸取向； 雙軸取向。二）制備工藝經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有三種類

10、型： 1、涂膜復(fù)合工藝； 2、充填熱合工藝； 3、骨架粘合工藝。35 36 37 (一) 經(jīng)皮吸收制劑釋放度測定法 TDDS制劑的評價(jià)可分為體外和體內(nèi)評價(jià)兩部分： 1、體外評價(jià) 主要包括含量測定、體外釋放度檢查，體外經(jīng)皮透過性的測定及粘著性能的檢查等。 四、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制 2、體內(nèi)評價(jià) 主要是指生物利用度的測定和體內(nèi)外相關(guān)性的研究粘性是TDDS制劑的重要性質(zhì)之一。 1、粘附力(adhesive strength)的測定 粘附力指的是貼劑與皮膚或與基材充分接觸后產(chǎn)生的抵抗力。通常采用測定剝離力的方法，一般使用剝離角度為180。 180剝離試驗(yàn)可以得到壓敏膠變形和破壞的狀態(tài)，同時(shí)容易得到重

11、現(xiàn)性良好的結(jié)果。(二)其他一些質(zhì)量控制2、快粘力（tacking strength)的測定 系指TDDS系統(tǒng)在較小壓力下粘附在皮膚上的能力。 TDDS系統(tǒng)在應(yīng)用時(shí)靠的是手指壓力，因此快粘力是很重要的性質(zhì)。測定快粘力的方法有多種： (1) 拇指試驗(yàn)（thumb tack test) ； (2) 滾球試驗(yàn)（roling ball tack test) ； (3) 剝離快粘力試驗(yàn)（peel tack test) 。3、內(nèi)聚力（cohesive strength)的測定 內(nèi)聚力是指壓敏膠本身的剪切強(qiáng)度，一般用壓敏膠制品粘貼后抵抗剪切時(shí)的蠕變能力，即持粘力來量度，這是壓敏膠本身分子間結(jié)合力的測定。 如果

12、TDDS系統(tǒng)中的壓敏膠層具有足夠的內(nèi)聚力，則用藥后不會滑動(dòng)且撕去后不留任何殘留物。(三) 經(jīng)皮吸收制劑生物利用度的測定 經(jīng)皮給藥制劑的生物利用度F測定有血藥法，尿藥法和血藥加尿藥法。 生物利用度=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCiV/DiV)促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)1、物理學(xué)方法(physical approach)： 除去角質(zhì)層(striping of stratum corneum)； 角質(zhì)層的水化作用(hydration of stratum corneum)； 離子滲透法(iontophoresis)； 電致孔法(electroporesis)； 超聲波法(phonophore

13、sis)； 溫?zé)釤崮芊?thermal energy)； 無針注射系統(tǒng)，包括無針液體注射器(liquid injection)、無針粉末注射器(powder injection)。脂質(zhì)類物質(zhì)的合成(synthesis of lipophilic analogs)；角質(zhì)層去脂質(zhì)化(delipidization)； 化學(xué)吸收促進(jìn)劑的合用(coadministration of chemical permeation enhancer)； 前體藥物的合成(synthesis of prodrugs)。2、化學(xué)方法(chemical approach)3、生化學(xué)方法(biochemical appro

14、ach)生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)；皮膚代謝抑制劑的合用(coadministration of methabolism inhibitor)。(三) 離子導(dǎo)入技術(shù) （iontophoresis）離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin (indifferent site)BufferDrug formulationRelease is controlled by; (1) ionization

15、of drug (2) rate of migration to opposite electrodeCAN VARY VIA CURRENT MANIPULATIONConstant current generatorSkin (application site)離子導(dǎo)入技術(shù)示意圖：影響離子導(dǎo)入有效性的因素：(1)藥物的解離性質(zhì)；(2)藥物的濃度； (3)介質(zhì)的pH值； (4)電流； (5)離子電極。(二)超聲波技術(shù)超聲波技術(shù)作為物理學(xué)的方法應(yīng)用于藥物的經(jīng)皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氫化可的松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治療中。超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的作用機(jī)制可分為兩種：1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu) 在超聲波的作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。 2、通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過(