醫(yī)學免疫學課件：免疫治療

1、免疫治療Immunotherapy引言免疫治療（immunotherapy）：針對機體異常的免疫功能，根據(jù)免疫學原理，利用物理、化學和生物學的手段人為地增強或抑制機體的免疫功能，達到治療疾病目的的措施。狹義的免疫治療特指應用免疫系統(tǒng)的細胞、分子和基因用于感染、自身免疫病、腫瘤和移植物抗宿主（GVHD）的治療以及預防器官排斥反應。Immunotherapy2內(nèi)容免疫治療的分類抗體為基礎(chǔ)的免疫治療抗原為基礎(chǔ)的免疫治療細胞因子及其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療細胞為基礎(chǔ)的免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑Immunotherapy3內(nèi)容免疫治療的分類抗體為基礎(chǔ)的免疫治療抗原為基礎(chǔ)的免疫治療細胞因子及其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療

2、細胞為基礎(chǔ)的免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑Immunotherapy4免疫治療的分類對免疫應答水平的影響1、免疫增強療法（immune enhance therapy），也稱為免疫調(diào)節(jié)治療（immunomodulatory therapy）主要用于治療感染、腫瘤、免疫缺陷等免疫功能低下相關(guān)疾病，其使用因子也稱為免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulator），包括使用非特異性免疫增強劑、疫苗、抗體、過繼免疫細胞、細胞因子等。2、免疫抑制療法（immunosuppressive therapy）以抑制機體免疫應答水平為主要目的，主要用于治療由于免疫功能亢進引起的疾病，包括過敏、自身免疫性疾病、移植排斥、炎癥等。

3、免疫抑制療法使用的制劑包括非特異性免疫抑制劑、淋巴細胞及其表面分子的抗體、誘導免疫耐受的疫苗等。Immunotherapy5治療手段針對性1、特異性免疫治療（specific immunotherapy）是指采用可引起特異性免疫應答的措施，包括三種方式：接種疫苗，輸注特異性免疫應答產(chǎn)物和利用抗體特異性地剔除免疫細胞亞群或進行靶向治療。治療制劑特點1、主動免疫治療（active immunotherapy）是指在疾病發(fā)生之前，給機體輸入抗原性物質(zhì)，激活機體的免疫應答，使機體自身產(chǎn)生抵抗疾病的能力，是預防性治療。例如瘤苗的應用，創(chuàng)傷后破傷風類毒素的應用，狂犬咬傷后，狂犬疫苗的應用等均屬于主動免疫治

4、療。2、被動免疫治療（passive immunotherapy）是指在疾病發(fā)生后，將對疾病有免疫力的供者的免疫應答產(chǎn)物轉(zhuǎn)移給受者，或?qū)⒆泽w的免疫細胞在體外活化處理后回輸自身，以治療疾病，該療法又稱過繼免疫治療（adoptive immunotherapy）?？捎糜诒粍用庖咧委煹闹苿┌贵w、小分子免疫肽（如胸腺肽）、免疫效應細胞等。接種疫苗：治療性疫苗輸注特異性免疫應答產(chǎn)物：效應淋巴細胞和抗體裸抗體（naked antibody）應用結(jié)合型抗體（conjugated antibody） 抗體-偶聯(lián)物（放射性核素、化療藥物、毒素）2、非特異性免疫治療（nonspecific immunothe

5、rapy）是指不針對任何特異性的致病因素，只在整體水平上增強或者抑制機體的免疫應答水平。非特異性免疫增強劑和免疫抑制劑。腫瘤免疫治療Immunotherapy手術(shù)化療放療免疫治療腫瘤內(nèi)容免疫治療的分類抗體為基礎(chǔ)的免疫治療抗原為基礎(chǔ)的免疫治療細胞因子及其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療細胞為基礎(chǔ)的免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑Immunotherapy7抗體為基礎(chǔ)的免疫治療丙種球蛋白廣泛應用于原發(fā)性免疫缺陷病和某些自身免疫病的治療胎盤丙種球蛋白（placental -globulin）：來自孕婦胎盤血人血漿丙種球蛋白（plasma -globulin）：來自健康人血清Immunotherapy8肌肉注射制劑靜脈注射用

6、丙種球蛋白（IVIG）： 經(jīng)蛋白、糖等修飾， 治療自身免疫性炎癥疾病IVIG置換療法治療原發(fā)性免疫缺陷（PID）特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）高劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林治療川崎癥候群（KS）炎性脫髓鞘多神經(jīng)病，包括格林巴利綜合癥（GBS）、慢性進行型或緩解型炎性脫髓鞘多神經(jīng)病（CIDP）和多灶性運動神經(jīng)病抗體為基礎(chǔ)的免疫治療單克隆抗體在臨床上已獲廣泛應用Immunotherapy91960年 1972年 1975年 1986年 1997年 1998年 2002年 2013年 克隆選擇學（ Frank Macfarlane Burnet ）提出抗體是四肽組成的免疫球蛋白（Edelman和Por

7、ter）B淋巴細胞雜交瘤技術(shù)1984年諾貝爾獎（Milstein和Kohler）全球第一個鼠源單抗藥物上市治療器官移植急性排斥反應Ortholone OKT3第一個治療腫瘤的嵌合抗體（抗CD20)上市，利妥昔單抗（美羅華，基因泰克），治療惡性淋巴瘤，后成為重磅藥物人源化單抗上市曲妥珠單抗（ Herceptin,赫賽汀，羅氏）用于Her2陽性的乳腺癌,后成為重磅藥物全球第一個全人源單抗阿達木單抗（ （anti-TNFa,休美樂，雅培）用于類風濕關(guān)節(jié)炎, 全球最暢銷藥物，2014年銷售額125億美元超級偶聯(lián)單抗上市 TDM1（赫賽汀與化療藥-細胞毒藥物DM1偶聯(lián)的首個超級偶聯(lián)單抗，羅氏）抗體藥已經(jīng)

8、走過了“源于動物多價抗血清-利用雜交瘤技術(shù)制備-基因工程”三代逐漸發(fā)展出了“非人源抗體-嵌合抗體-人源化抗體-全人源抗體-偶聯(lián)抗體”等產(chǎn)品Antibody Forms for Therapeutics HumanAdalimumab ChimericAbciximab RituximabBasiliximabInfliximabCetuximab HumanizedDaclizumab Omalizumab Palivizumab Efalizumab Trastuzumab Bevacizumab Alemtuzumab (Natalizumab)Gemtuzumab ozogamicin

9、MurineMuromonab-CD390Y-Ibritumomab (tiuxetan)131I-TositumomabThe humanized Ab Technology75808590950005HybridomaHuman,phageHuman,miceHumanizedChimericYears18 Ab therapeutics for diseases, among which 8 for cancersscFvFab抗體藥物的靶向治療腫瘤相關(guān)靶分子腫瘤細胞表面高表達的一些與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的表面分子（腫瘤相關(guān)抗原，TAA），如表皮生長因子受體（EGFR）家族成員Her1、He

10、r2、Her3等，B淋巴細胞瘤表面的CD19，CD20分子等腫瘤細胞分泌到腫瘤微環(huán)境中的一些細胞因子，如許多實體瘤細胞大量分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），可刺激血管生成，促進腫瘤生長免疫細胞表面的抑制分子，如T細胞表面表達的細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、程序性死亡分子1（PD-1）等，這些分子與配體結(jié)合后能抑制T細胞活化，從而抑制機體的抗腫瘤免疫反應。自身免疫病相關(guān)靶分子細胞因子、細胞因子受體，如：TNF-、IL-1、IL-6R、IL-12/23等。這些細胞因子都是重要的炎癥介質(zhì)，在自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用?？贵w藥物可中和細胞因子的活性，阻斷細胞因子受體與細胞因子的結(jié)

11、合，減輕炎癥反應?？筎NF-的單抗是迄今為止最為成功的單抗藥物。趨化因子和趨化因子受體，如CCR5、CCR1等其他靶分子 如Ab蛋白Immunotherapy11抗體藥物作用機制Immunotherapy12靶點封閉作用抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）靶向載體作用西妥昔單抗基因工程抗體進一步提高了抗體藥物的療效人抗鼠抗體效應（Human anti-mouse antibodies, HAMA）基因工程抗體（genetic engineering antibody），又稱重組抗體（Recombinant antibody）不同程度的人源化改造抗體顯著降低了HAMA效應人-鼠嵌合抗體（

12、chimeric antibody）人源化抗體（humanized antibody）全人源抗體（human antibody）小分子抗體更有利于深入腫瘤局部小分子抗體（minimolecular antibody）Fab片段:VH、CH1+L鏈, Ab 2/3Fv片段:VH+CH1, 無L鏈，Ab1/3單鏈抗體（single chain antibody, SCA），又稱為單鏈抗體可變區(qū)基因片段 （single-chain antibody V fragment，ScFv）:VH+VL, Ab1/6單域抗體（single domain antibody）:VH或VL, Ab1/12最小識別單

13、位（minimal recognition unit, MRU）:CDR, Ab1%噬菌體抗體:表達Fab/Fv-噬菌體外殼蛋白融合蛋白雙功能抗體（bifunction antibody, BfAb）又稱雙特異性抗體（bispecific antibody, BsAb）Immunotherapy13VHCH1FvBiTEs: Bispecific T-cell EngagersUsing specific antibodies to re-direct T-cells genetically (CARs) is potent but laboriousBispecific T-cell Eng

14、agers (BiTEs) confer specific antitumor immunity to polyclonal T cell populations through a tandem scFv antibody construct that localizes immune response to tumor siteEGFRvIII is a tumor-specific antigen relevant to the neoplastic phenotype that can be targeted immunotherapeutically抗體藥物的第四種機制：基因工程抗體

15、與免疫細胞治療的結(jié)合Immunotherapy15Immunotherapy16單抗名稱治療靶點抗體類型批準時間適應癥MuronomabCD3鼠IgG2a1986，已退市移植排斥反應Abciximab（阿昔單抗）IIb/IIIa嵌合IgG1， Fab1993心臟缺血并發(fā)癥Rituximab（利妥昔單抗）CD20嵌合IgG11997B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤Daclizumab（達利珠電抗）CD25人源化IgG11997，已退市自身免疫Basiliximab（巴利昔單抗）CD25嵌合IgG11998自身免疫Palivizumab（帕利珠單抗）RSV（呼吸道合胞病毒）人源化IgG11998RSV引起

16、的下呼吸道感染Infliximab（英夫利昔單抗）TNF-嵌合IgG11998Crohns病，類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病Trastuzumab（曲妥珠單抗）Her-2人源化IgG11998乳腺癌Gemtuzumab ozogamicin（吉妥單抗）CD33藥物偶聯(lián)人源化IgG42000腫瘤Alemtuzumab（阿侖單抗）CD52人源化IgG12001腫瘤Ibritumomab （替伊莫單抗）CD2090Y標記鼠IgG12002腫瘤Adalimumab（阿達木單抗）TNF-全人源IgG12002Crohns病，類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病Omalizumab（奧馬珠單抗）IgE人源化IgG120

17、03支氣管哮喘、變應性鼻炎Tositumomab-I-131（托西莫單抗）CD20131I標記鼠IgG2a2003腫瘤Efalizumab（依法利珠單抗）CD11a人源化IgG12003自身免疫Cetuximab（西妥昔單抗）EGFR嵌合IgG12004結(jié)直腸癌，頭頸癌Bevacizumab（貝伐單抗）VEGF人源化IgG12004結(jié)直腸癌，非小細胞肺癌，膠質(zhì)瘤，腎癌Natalizumab（那他珠單抗）47人源化IgG42004自身免疫Tocilizumab（托珠單抗）IL-6R人源化IgG12005關(guān)節(jié)炎Panitumumab（帕尼單抗）EGFR全人源IgG22006結(jié)直腸癌Ranibizu

18、mab（來尼珠單抗）VEGF人源化IgG1，F(xiàn)ab2006血管退化，視網(wǎng)膜血管閉塞Eculizumab（艾庫組單抗）C5人源化IgG2/42007血液病Certolizumab pegol（賽妥珠單抗）TNF-人源化/聚乙二醇化Fab2008Crohns病，類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病Golimumab（戈利木單抗）TNF-全人源IgG12009Crohns病，類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病Canakinumab（卡那單抗）IL-1b全人源IgG12009自身免疫病Ustekinumab（優(yōu)特克單抗）IL-12/23全人源IgG12009自身免疫病Ofatumumab（奧法木單抗）CD20全人源Ig

19、G12009慢性淋巴細胞白血病Denosumab（迪諾塞麥）RANK全人源IgG22010骨質(zhì)疏松（腫瘤骨轉(zhuǎn)移）Belimumab（貝利單抗）BLyS全人源IgG12011自身免疫，狼瘡Ipilimumab（易普利姆瑪）CTLA-4全人源IgG12011惡性黑色素瘤Brentuximab VedotinCD30藥物偶聯(lián)嵌合IgG12011霍奇金淋巴瘤Raxibacumab（瑞西巴庫）B.anthrasis全人源IgG12012感染Pertuzumab（帕妥珠單抗）HER2人源化IgG12012乳腺癌Ado-trastuzumab emtansineHER2藥物偶聯(lián)人源化IgG12013乳腺癌I

20、mmunotherapy17單抗名稱治療靶點抗體類型適應癥GantenerumabAmyloid beta全人源IgG1阿爾茲海默氏病AlirocumabPCSK9全人源IgG1降低膽固醇RomosozumabSclerostin人源化IgG2婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松Actoxumab + bezlotoxumabdifficile enterotoxinA and B全人源IgG1感染GevokizumabIL-1 人源化IgG2非傳染性葡萄膜炎MepolizumabIL-5人源化IgG1哮喘，慢性阻塞性肺病ReslizumabIL-5人源化IgG4哮喘SirukumabIL-6全人源IgG1風濕

21、性關(guān)節(jié)炎SarilumabIL-6R全人源IgG1風濕性關(guān)節(jié)炎LebrikizumabIL-13人源化IgG4哮喘IxekizumabIl-17A人源化IgG4牛皮癬SecukinumabIL-17A全人源IgG1風濕性關(guān)節(jié)炎，強直性脊柱炎，牛皮癬Vedolizumab47人源化IgG1潰瘍性結(jié)腸炎，Crohns病TabalumabBLyS全人源IgG4風濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡ItolizumabCD6人源化IgG1斑塊狀銀屑病OcrelizumabCD20人源化IgG1多元相硬化癥EpratuzumabCD22人源化IgG1系統(tǒng)性紅斑狼瘡美國處于臨床期研究階段的單克隆抗體抗體藥物研發(fā)與應

22、用應用主要集中的腫瘤與自身免疫病兩大領(lǐng)域應用主要以裸抗體為主針對免疫檢查點（immune check points）的抗體藥物的腫瘤治療是當前熱點Immunotherapy18CTLA-4 and PD-119Three generations of immuno-oncology drugs20Anti-PD-1Anti-PD-1antiPDL1antiPDL1BiTE(CD19-CD3) Keytruda, June 2014 for melanoma 19,May 2016,Tecentriq for urothelial carcinoma 2014年12 月 22 日，制藥巨頭百時美

23、施貴寶公司不負重望，率先發(fā)力，獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準，其研發(fā)的抗癌免疫療法藥物nivolumab以O(shè)pdivo的商品名上市，用于治療對其它藥物沒有應答的不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。 FDA于2015年3月4日批準了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細胞肺癌。Anti-CTLA-4PD-L1陽性的無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者的突破性藥物, phase IIIAtezolizumab(Genentech/Roche)Monoclonal antibodies blocking immune check points o

24、n lymphocytesImmunotherapy21Keytruda, first anti-PD-1 antibody drug，June, 2014 for melanoma, Merck19,May 2016, first anti-PDL-1 antibody drug-Tecentriq for urothelial carcinoma And NSCLC by Genetech/Roche 2014年12 月 22 日，百時美施貴寶公司的抗癌免疫療法藥物nivolumab以O(shè)pdivo的商品名上市，用于治療對其它藥物沒有應答的不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。 FDA于2015年

25、3月4日批準了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細胞肺癌。靶點為PD-1。Ipilimumab(Bristol-Myers Squibb)2011,anti-CTLA-4增強免疫應答Maximize ImmunityNormalizationTargeting for cancerMicro-environmentResetting Immunity Immunotherapy22所謂癌癥分子靶向治療(Molecular targeted cancer therapy，TCT)，是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部

26、的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段)，來設(shè)計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，又被通俗地稱為“生物導彈”。如今，分子靶向治療已經(jīng)不再是一個新名詞，它主要包括抗體藥物和小分子激酶抑制劑。不同于傳統(tǒng)細胞毒性化療，分子靶向治療以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c，在發(fā)揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的毒副作用。隨著靶向治療的應用愈加普遍，一些在臨床上較為顯著的毒副作用、姑息治療(對于手術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移或就診時不能切除的腫瘤病人為使腫瘤縮小、穩(wěn)定，以爭取長期維持的化療)的判定以及臨終關(guān)懷管理問題紛至沓來。由于患者

27、和臨床醫(yī)生都樂于接受能夠改善患者生活質(zhì)量的新型癌癥預后療法，臨床醫(yī)生不僅需要了解采納何種靶向治療和及其臨床意義，還需要了解這些靶向療法的副作用、對患者生活質(zhì)量的影響、治療成本，尤其是如何在恰當?shù)臅r間給予臨終關(guān)懷的判定。在FDA批準的26款激酶抑制劑藥物中，其嚴重不良反應可分為肝臟毒性、結(jié)腸炎和胃腸道穿孔、瘺(身體內(nèi)因發(fā)生病變而向外潰破所形成的管道，病灶里的分泌物由此流出)形成、嚴重的動脈血栓事件、心肌梗死和中風、心臟衰竭、QT間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、肺炎。在FDA批準的19款抗體藥物中，其嚴重不良反應可分為血球減少和輸液反應、感染、胃腸道穿孔、傷口裂開/治療問題、增加出血的風險、神經(jīng)

28、系統(tǒng)毒性、由于病毒感染或?qū)е逻M行性多灶性白質(zhì)腦病、心臟衰竭、心跳呼吸驟停和/或突然死亡、肝毒性、嚴重的T細胞活化、皮膚毒性、嚴重的過敏反應、細胞因子釋放綜合征、胚胎/胎兒死亡和出生缺陷。激酶抑制劑和抗體藥物療法的出現(xiàn)為惡性疾病的治療提供一個重要革命。雖然一些患者在疾病早期使用上述藥物具有顯著的益處，有些患者甚至優(yōu)于常規(guī)化療，如使用erlotinib(埃羅替尼)及crizotinib(克唑替尼)的患者。即使是設(shè)計出設(shè)計專門針對惡性腫瘤細胞且與正常細胞具有相似的分子靶標，也不排除會有一些潛在的副作用。盡管科學家都希望將藥物毒性降低到最低，這些新藥的使用規(guī)范和不良意識還需要依賴于臨床醫(yī)生的用藥意識和

29、風險意識，并始終把患者的利益放在第一位，尤其是當患者在生命的最后階段，如何恰當?shù)亟o患者使用激酶抑制劑等靶向藥物。Nature Reviews 客觀地對FDA批準的45款靶向藥物療法進行評價，而不是一味地像其他媒體一樣吹捧其治療效果，這對于患者和醫(yī)生是非常必要的。只有正確理解并妥善解決任何藥物可能產(chǎn)生的不良效果、相關(guān)毒性，才能讓患者免于接受昂貴而或無意義的治療，也是間接地保護醫(yī)療保健系統(tǒng)的平衡。Immunotherapy2324內(nèi)容免疫治療的分類抗體為基礎(chǔ)的免疫治療抗原為基礎(chǔ)的免疫治療細胞因子及其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療細胞為基礎(chǔ)的免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑Immunotherapy25抗原為基礎(chǔ)的免疫治

30、療治療性疫苗（therapeutic vaccine）治療目的增強機體對抗原的免疫應答，治療感染、腫瘤等疾??；誘導免疫耐受，治療自身免疫病、超敏反應性疾病以及移植排斥反應等Immunotherapy26抗原為基礎(chǔ)的免疫治療表位肽常與載體結(jié)合構(gòu)成疫苗重組疫苗具有廣闊的應用前景利用重組DNA技術(shù)，產(chǎn)生大量抗原分子，該抗原可以是微生物或腫瘤細胞某一特定的蛋白或蛋白片段，如重組乙肝表面抗原疫苗核酸疫苗安全性有待進一步研究DNA疫苗（DNA vaccine）重組病毒疫苗是核酸疫苗的一種，它是用減毒的病毒（痘苗病毒或腺病毒）代替質(zhì)粒載體，將編碼有效免疫原的基因插入其基因組中。接種后，一方面病毒可持續(xù)表達大

31、量的目的抗原，另一方面病毒本身也可作為免疫佐劑，可更有效地進行主動免疫治療。該類疫苗主要用于腫瘤免疫治療。Immunotherapy27內(nèi)容免疫治療的分類抗體為基礎(chǔ)的免疫治療抗原為基礎(chǔ)的免疫治療細胞因子及其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療細胞為基礎(chǔ)的免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑Immunotherapy28細胞因子及其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療細胞因子療法（cytokine therapy）通過人為的輸入外源性細胞因子或阻斷內(nèi)源性細胞因子，糾正體內(nèi)細胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡，恢復正常的免疫應答狀態(tài)，以達到治療疾病的目的，是臨床常用的免疫治療方法。Immunotherapy29細胞因子及其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療細胞因子補充療法

32、通過人工補充重組細胞因子治療疾病Immunotherapy30名 稱適應癥IFN-IFN-IFN-G-CSFGM-CSFEPOIL-2IL-11sTNF RII-FcPDGF白血病、病毒性肝炎、惡性腫瘤、艾滋病多發(fā)性硬化癥慢性肉芽腫、類風濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤、生殖器疣、過敏性皮炎自身骨髓移植、化療后粒細胞減少、白血病、艾滋病、再生障礙性貧血自身骨髓移植、化療后粒細胞減少、艾滋病、再生障礙性貧血慢性腎功能衰竭所致貧血、腫瘤或化療所致貧血、失血后貧血惡性腫瘤、艾滋病、免疫缺陷病腫瘤或化療所致血小板減少類風濕性關(guān)節(jié)炎糖尿病所致腿、足潰瘍細胞因子及其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療細胞因子阻斷療法常用于炎癥性疾

33、病和自身免疫病的治療細胞因子基因療法能在體內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生細胞因子Immunotherapy31重組可溶性I型TNF受體（soluble TNF receptor I，sTNFRI）在類風濕性關(guān)節(jié)炎和感染性休克的臨床試驗中證實有效TNF單抗可以減輕或阻斷感染性休克的發(fā)生內(nèi)容免疫治療的分類抗體為基礎(chǔ)的免疫治療抗原為基礎(chǔ)的免疫治療細胞因子及其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療細胞為基礎(chǔ)的免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑Immunotherapy32細胞為基礎(chǔ)的免疫治療細胞疫苗是一種新型的治療腫瘤的方式溶瘤病毒是一種治療性腫瘤疫苗載體，由于它本身帶有腫瘤溶解的作用，使得疫苗的抗腫瘤效應得以增強腫瘤相關(guān)抗原肽亦可荷載到樹突狀細胞，用

34、以制備樹突狀細胞疫苗造血干細胞移植是促進機體恢復免疫功能的重要手段免疫效應細胞是機體殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的重要因素淋巴因子激活的殺傷細胞（lymphokine activated killer cell，LAK）細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine induced killer cell，CIK）腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）樹突狀細胞在免疫應答誘導中具有十分重要作用基因工程T細胞的過繼免疫治療成為2013年重要醫(yī)學突破之一嵌合抗原受體（chemeric antigen receptor， CAR）基因修飾的T細胞過繼治療Imm

35、unotherapy33細胞為基礎(chǔ)的免疫治療2010年，美國FDA批準第一個DC疫苗“Provenge”用于晚期前列腺癌的治療。由于“Provenge”的期臨床試驗不僅延長了患者的生存期，還沒發(fā)現(xiàn)顯著的副反應，DC疫苗便成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點。DC疫苗可以引起腫瘤特異性免疫反應，延長無進展生存期，無明顯毒副反應，在多種腫瘤中，如膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、黑色素瘤肝癌等都證實了這個結(jié)果美國杜克大學醫(yī)學中心的一項研究更是鼓舞人心。他們在給腦膠質(zhì)瘤患者進行DC疫苗注射前進行破傷風/白喉毒素(Td)預處理，發(fā)現(xiàn)進行Td預處理可以促進DC細胞遷移，顯著延長中位總生存期(OS)，3例患者已達到36.6m，而未行T

36、d預處理患者mOS僅為18.5m。DC疫苗有很強。Immunotherapy34CAR (chimeric antigen receptors)T cell immunotherapyCTLA-4 vs antiCTLA-4PD-1 vs anti-PD-1CAR therapyCarl June at the University of Pennsylvaniaanother at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York45 of 75 adults and children with leukemia into complete

37、 remission, although some later relapsedStructure for TCR and CAR for Tumor ImmunotherapyThird Generation CAR for Tumor ImmunotherapyThree Ways to Generate Gene-Engineered T Cells for Tumor-Associated Antigens Cancer Regression in Two Patients After Transfer of MART-1 Gene-Engineered T Cells R A Mor

38、gan et al. Science 2006;314:126-129Treatment of patients with Bcell malignancies using anti-CD19 CAR T cellsKlebanoff, C. A. et al. (2014) Treatment of aggressive lymphomas with anti-CD19 CAR T cellsNat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2014.190BiTEs: Bispecific T-cell EngagersUsing specific

39、antibodies to re-direct T-cells genetically (CARs) is potent but laboriousBispecific T-cell Engagers (BiTEs) confer specific antitumor immunity to polyclonal T cell populations through a tandem scFv antibody construct that localizes immune response to tumor siteEGFRvIII is a tumor-specific antigen r

40、elevant to the neoplastic phenotype that can be targeted immunotherapeutically賓夕法尼亞大學研究人員2014年10月在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā)表的一項臨床試驗結(jié)果顯示，在接受了CTL019輸注（靶向CD19抗原的CAR-T療法）的30名復發(fā)性或難治性ALL受試者中，治療后1個月有27名患者獲得完全緩解，其中甚至包括15位已經(jīng)接受過干細胞移植的患者。6個月時無事件生存率為67%（20人），總體生存率為78%（23人）。另外還有1名患者2年隨訪時仍然持續(xù)完全緩解。免疫檢驗點阻斷劑腫瘤疫苗過繼免疫細胞療法其他新型免疫療法定義和

41、類型免疫檢驗點可以調(diào)節(jié)免疫反應強度，避免正常組織的損傷，往往被腫瘤細胞利用來逃避免疫細胞的攻擊。免疫檢驗點阻斷劑可以解除免疫檢驗點的抑制狀態(tài)。包括：CTLA4阻斷劑、PD-1阻斷劑、PD-L1阻斷劑給患者體內(nèi)導入腫瘤抗原來激活人體的免疫細胞，克服腫瘤產(chǎn)物所引起的免疫抑制狀態(tài)，促進樹突狀細胞的抗原提呈功能來消滅腫。包括：腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、腫瘤DNA疫苗、樹突狀細胞疫苗、細菌疫從腫瘤患者中分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者轉(zhuǎn)輸，從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞。包括：淋巴因子激活的殺傷細胞療法、細胞因子介導的殺傷細胞療法、腫瘤浸潤性淋巴細胞治療（TIL

42、）、T細胞受體基因治療（TCR基因治療）、嵌合抗原受體治療（CAR-T細胞治療）CD19藥物（雙特異性T細胞銜接系統(tǒng)）聯(lián)合免疫療法藥品上市進展2011年，F(xiàn)DA批準了第一種免疫檢驗點阻斷劑。Ipilimumab（CTLA4阻斷劑，BMS，F(xiàn)DA 2011，黑色素瘤）Nivolumab,（商品名Opdivo，BMS，F(xiàn)DA 2014，黑色素瘤）Pembrolizumab（全球首個PD-1阻斷劑，商品名Keytruda，默沙東，F(xiàn)DA 2014，黑色素瘤和某些晚期非小細胞肺癌）2010年，F(xiàn)DA批準了第一種腫瘤疫苗。Sipuleucel-T（Dendreon公司，F(xiàn)DA 2010，前列腺瘤）Bio

43、vaxID（Biovest 公司，EMA 2014，非霍奇金濾泡淋巴瘤）HSPPC-96（Antigenics公司，俄羅斯 2008，腎細胞癌）臨床研究初步結(jié)果顯示出CAR-T細胞治療的巨大潛力。2013年底的美國血液學會第55屆年會上，多課題組發(fā)布了CAR-T細胞治療的良好療效，該療法獲得了極大的關(guān)注。2014年底，F(xiàn)DA加速批準了世界上第一種CD19藥物（Blinatumomab，一種雙特異性T細胞銜接系統(tǒng)，安進公司，用于某類罕見白血?。┡R床進展預計用于非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細胞癌的藥物很快會陸續(xù)獲批。在其他多種血液腫瘤和實體瘤中的研究正在火熱開展。GSK和默克開發(fā)的用于黑色素瘤

44、和非小細胞肺癌的疫苗已經(jīng)進入III期臨床。德國Immatics公司開發(fā)的腎癌疫苗處于后期階段。CAR-T細胞治療用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗已接近50個，用于實質(zhì)性腫瘤的臨床試驗接近30個，其中不少已經(jīng)進入II期。聯(lián)合免疫療法臨床研究獲得了良好的研究結(jié)果，預計2015年獲批解除癌癥免疫抑制的方法和癌癥免疫治療臨床進展免疫檢驗點阻斷劑：抑制CTLA4、 PD-1、 PD-L1等共抑制分子的作用可以解除免疫抑制，已有該類藥物上市腫瘤疫苗：許多臨床研究以失敗告終，但前列腺癌、非霍奇金濾泡淋巴瘤和腎細胞癌疫苗顯示出良好療效過繼免疫細胞療法：初步臨床研究結(jié)果受到肯定，其中CAR-T細胞治療潛力巨大CA

45、R-T免疫療法成頂級投資項目朱諾治療公司（Juno Therapeutics）凱德藥業(yè)（Kite Pharma）投資者紛紛涌向CAR-T股（億美元）一些腫瘤免疫治療生物醫(yī)藥公司的發(fā)展狀況Arena Pharmaceuticals Inc: Etrasimod (APD334), Phase II, is an oral, next generation, selective S1P receptor modulator, has therapeutic potential in autoimmune diseases such as ulcerative colitis.Bluebird: 2

46、013年IPO。聚焦三方向（1）基因療法治療兒童腦白質(zhì)發(fā)育不全（ ABCD1 gene + hematopoietic stem cells ），地中海貧血，鐮刀細胞貧血等罕見??；（2）腫瘤免疫療法：CART， 靶向B-cell maturation antigen (BCMA) ，human papillomavirus type 16 E6 (HPV-16 E6) oncoprotein，治療血液腫瘤；（3）基因編輯： gene editing: the next frontier in gene therapy，MegaTal技術(shù)Kite制藥：核心技術(shù)：CART 和 TCR。：CART：

47、靶點-CD19,非霍奇金淋巴瘤，白血病。TCR：針對黑色素瘤MAGE A3 and 針對宮頸癌的HPV-16 E6CART (chimeric antigen receptor T-cells)原理：經(jīng)病毒轉(zhuǎn)染等基因修飾技術(shù)，將嵌合TCR基因轉(zhuǎn)導到T細胞中，使其表達TCR融合蛋白，賦予其腫瘤抗原特異性靶向性、腫瘤細胞毒作用、體內(nèi)長期增殖等功能活性。效果：對表達CD19的淋巴瘤有良好療效。對實體腫瘤目前正在研究之中，其中腫瘤靶向性是問題的關(guān)鍵。Juno 公司的CAR-T療法臨床試驗問題Juno公司11月23日宣布暫停其CAR-T療法JCAR015的II期臨床試驗，因為臨床試驗中再次出現(xiàn)2例腦水腫患者，其中1例已經(jīng)死亡，另外1例患者生存希望也非常渺茫。作為以CD28為共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代CAR-T細胞產(chǎn)品(以下簡稱CD28zCAR)，JCAR015的主要適應癥為成人復發(fā)難治急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)。Juno同時強調(diào)公司其他針對CD19靶標的以4-1BB為共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR-T細胞產(chǎn)品(以下簡稱4-1BB