醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：移植免疫

1、移植免疫Transplantation Immunity器官移植及移植免疫發(fā)展歷史：器官移植-幻想階段美國(guó)器官移植學(xué)會(huì)的吉祥物-喀麥拉怪獸：臉是獅子的外形，身子是羊，而尾巴是蛇的形狀。器官移植及移植免疫發(fā)展歷史：列子問(wèn)湯1986年，在美國(guó)的器官移植大會(huì)上，扁鵲換心這個(gè)圖像被作為大會(huì)徽標(biāo)，這也是國(guó)際公認(rèn)最早的關(guān)于器官移植的文字記載。 1933年-尸體的腎臟移植給患者，但失敗；1947年-腎臟移植給病人前臂血管上，獲得短期的存活和功能，使這位急性腎衰患者得救；進(jìn)行了近百例的腎移植術(shù)，都因免疫排斥反應(yīng)而告終。器官移植-實(shí)驗(yàn)階段移植排斥反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)彼得梅達(dá)沃的皮膚移植實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了在組織器官移植過(guò)程中的確

2、存在免疫排斥。器官移植的歷史第一次成功1954年12月23日，23歲的同卵雙生的赫里克兄弟，進(jìn)行了成功的腎移植手術(shù)。諾貝爾獎(jiǎng)：約瑟夫默里1963年，美國(guó)的醫(yī)學(xué)家進(jìn)行人類歷史上的第一例肝移植1963年，美國(guó)另一位醫(yī)生做了第一例肺移植1967年，南非完成了第一例心臟移植（存活18天）1968年，美國(guó)幾位科學(xué)家又進(jìn)行了第一例心肺聯(lián)合移植截止到2014年底全球器官移植已突破兩百萬(wàn)例，包括腎、肝、心、肺、骨髓、結(jié)腸、子宮、甲狀旁腺、睪丸等33種器官或組織。器官移植-臨床階段器官移植已成為治療各種器官和造血系統(tǒng)終末期疾病的重要手段。概述一、概念1、器官移植(transplantation)： 用正常的細(xì)胞

3、、組織或器官來(lái)置換或取代病變的或功能缺損的相應(yīng)組織器官，用以維持和重建機(jī)體的生理功能的醫(yī)學(xué)治療技術(shù)。受者(recipient): 接受移植物的一方稱為受者。供者(donor): 在移植過(guò)程中，提供被移植組織或器官一方為供者。移植物(graft): 所提供的組織或器官稱為移植物。自體移植：移植物取自受者自身同基因/同系移植：遺傳背景完全相同的兩個(gè)個(gè)體間移植異種移植:不同種屬個(gè)體間的移植 分 類同種移植:同種不同個(gè)體間的移植移植類型遺傳背景移植結(jié)果種系個(gè)體基因型自體移植 (autograft)同同同長(zhǎng)期存活同系移植(isograft)同異同長(zhǎng)期存活 同種異體移植 (allograft)同異異短期被

4、排斥異種移植(xenograft)異異異強(qiáng)烈排斥移植類型及其結(jié)果為什么在同種或者異種之間進(jìn)行器官或者組織移植，會(huì)被排斥呢？移植排斥反應(yīng)主要內(nèi)容 移植排斥反應(yīng)的概念 移植排斥反應(yīng)發(fā)生機(jī)制 移植排斥反應(yīng)的防治移植排斥反應(yīng)的概念(transplantation rejection): 受者和移植物免疫系統(tǒng)之間的相互反應(yīng)。受者免疫系統(tǒng)識(shí)別移植物抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，移植物中的免疫系統(tǒng)也可識(shí)別受者組織抗原并產(chǎn)生免疫應(yīng)答，稱為移植排斥反應(yīng)(transplantation rejection)。 受者和移植物免疫系統(tǒng)相互識(shí)別的結(jié)果。受者和移植物免疫系統(tǒng)是怎樣相互識(shí)別對(duì)方抗原?第一節(jié) 同種異型排斥反應(yīng) 的識(shí)別機(jī)制

5、同種異型移植排斥反應(yīng)抗原極強(qiáng)的抗原性同種排斥反應(yīng)主要抗原MHC移植抗原（transplantation antigen):引起移植排斥反應(yīng)的抗原mHCmHC引起較弱的排斥反應(yīng)，H-Y抗原血型抗原紅細(xì)胞和肝腎組織及血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞抗原、皮膚SK抗原等組織特異性抗原MHC與mHC既要兼顧MHC，又要兼顧mH 移植排斥反應(yīng)的本質(zhì): 由受者細(xì)胞介導(dǎo)，針對(duì)同種異型抗原的特異性免疫應(yīng)答。一、移植排斥反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制:一. 主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的證據(jù)Medawar 的工作1943年 Mitchison的工作1952年Tcell初次排斥反應(yīng)再次排斥反應(yīng)移植排斥反應(yīng)的特征：具有“自己”和“非己”的識(shí)別。細(xì)胞介導(dǎo)

6、的特異性免疫應(yīng)答。具有針對(duì)供者抗原特異性的“免疫記憶”?？杀粍?dòng)轉(zhuǎn)移。同種識(shí)別本質(zhì):TCR分子識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合結(jié)構(gòu)(pMHC) T細(xì)胞識(shí)別的同種異型抗原的機(jī)制直接識(shí)別的機(jī)制： 在T細(xì)胞庫(kù)中，針對(duì)外源抗原特異性應(yīng)答的T細(xì)胞前體的頻率僅為10-6-10-4。但能識(shí)別同種型MHC分子的T細(xì)胞竟然多達(dá)1%-10%。確實(shí)存在的現(xiàn)象在理論上：T細(xì)胞只能識(shí)別外源肽-自身MHC分子復(fù)合物。移植術(shù)實(shí)際存在：受者T細(xì)胞直接識(shí)別供者抗原肽-供者M(jìn)HC分子，以及 供者APC表面空載的同種異型MHC分子。Question ：移植物與受者M(jìn)HC不同，T細(xì)胞是如何跨越MHC限制性，識(shí)別移植抗原？ 對(duì)一個(gè)特定的MHC分子

7、來(lái)說(shuō)，與其結(jié)合的肽片段有一個(gè)核心序列。兼容性:不區(qū)分自身肽和外源肽交叉識(shí)別pMHC表位構(gòu)象的相似性是交叉識(shí)別的分子基礎(chǔ)直接識(shí)別的靶結(jié)構(gòu)pMHC組合直接識(shí)別可以激發(fā)強(qiáng)烈免疫應(yīng)答刺激多克隆T細(xì)胞 1.供者APC表面的MHC 分子通常與各種不同的抗原肽結(jié)合為復(fù)合物，眾多的抗原肽表位可刺激受者體內(nèi)眾多的特異性T細(xì)胞克隆。 2.供者APC表面的每一個(gè)MHC分子均可被提成呈給受者T細(xì)胞，其數(shù)量遠(yuǎn)大于APC表面提呈的一般外源性抗原。間接識(shí)別 由于針對(duì)同種異型肽的T細(xì)胞前體頻率很低，一般不會(huì)引起強(qiáng)烈的急性排斥反應(yīng),但在慢性排斥中起重要作用。第二節(jié)同種異型移植排斥反應(yīng)的類型及其機(jī)制 （一）宿主抗移植物反應(yīng)hos

8、t versus graft reaction , HVGR （二）移植物抗宿主反應(yīng)graft versus host reaction , GVHR 同種異型移植排斥反應(yīng)的類型受者接受移植術(shù)后，其免疫系統(tǒng)對(duì)移植物發(fā)動(dòng)的免疫攻擊。HVGR類型 :1. 超急性排斥反應(yīng)2. 急性排斥反應(yīng)3. 慢性排斥反應(yīng)（一）宿主抗移植物反應(yīng)急性排斥的機(jī)制急性排斥的機(jī)制慢性排斥的機(jī)制移植物中的免疫細(xì)胞被受者的組織相容性抗原激活，產(chǎn)生針對(duì)受者組織器官的免疫應(yīng)答：發(fā)生條件：移植物中含有大量的能識(shí)別受者抗原的免疫活性細(xì)胞；受者處于免疫無(wú)能或免疫功能缺陷，而無(wú)法排斥或清除植入的細(xì)胞；(二) 移植物抗宿主反應(yīng)1. 供者T細(xì)

9、胞識(shí)別宿主MHC，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，并活化NK，M等。2. 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡 受者自身因素導(dǎo)致的細(xì)胞因子異常； 供者T細(xì)胞被激活，分泌殺傷性細(xì)胞因子； GVHR發(fā)生機(jī)制 移植物抗白血病反應(yīng)：Graft versus leukemia reaction , GVLR 移植物中免疫細(xì)胞向受者的白血病細(xì)胞發(fā)動(dòng)免疫攻擊，從而防止白血病的復(fù)發(fā)。GVHR的一種特殊類型。原因： mHC 白血病特異性抗原 在白血病時(shí)突變的抗原（RAS） 增高的正?？乖?（p53)第三節(jié) 同種異型移植排斥反應(yīng)的防治防治原則（一）供者的選擇（二）移植物和受者預(yù)處理（三）免疫抑制措施（四）免疫耐受的誘導(dǎo)器官移植的成敗在很大程度取決

10、于移植排斥的發(fā)生和強(qiáng)度。（一）供者的選擇1、一般情況（全身情況，年齡，器官功能）2、 血型相容：ABO，Rh（擬輸血）3、HLA配型（受、供者HLA等位基因相合的數(shù)目越多越好）4、受者血清中預(yù)存抗體的檢測(cè)The mixed lymphocyte reaction (MLR) can be used to detect histoincompatibilityDonorReceptorHLA Serological tissue typingtyping99（HLA（二）移植物和受者預(yù)處理1、供者的處理清除移植物中過(guò)客白細(xì)胞 （HVGR）清除骨髓移植物中的T細(xì)胞 （GVHR）2、受者的處理血漿置

11、換術(shù)去除受者的抗A或抗B凝集素； 對(duì)受者進(jìn)行脾切除；1、淋巴結(jié)照射2、免疫抑制劑的應(yīng)用 （1）化學(xué)性免疫抑制劑（2）生物性免疫抑制劑（3）中草藥：雷公騰、冬蟲(chóng)夏草、落新婦（三）免疫抑制措施2.抑制受者免疫應(yīng)答環(huán)孢菌素FK506咪唑硫嘌呤類固醇（1）（2）應(yīng)用生物制劑 Anti CD3 antibody Anti CD25 antibody Anti CD40L antibody Anti IL-2R antibody Tcell (四） 抑制效應(yīng)性免疫細(xì)胞的活化1）多肽或供者可溶性MHC分子，以誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞凋亡乃至耐受；（cell)2）給受者輸入大劑量的可溶性 CTLA-4 ，以阻斷移植物

12、細(xì)胞的B7 家族分子與受者T細(xì)胞CD28 分子相互作用耐受性DC和未成熟DC 耐受性DC： IL-10、TGF-和GM-CSF 未成熟DC： IL-10、TGF-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：TregMDSC間充質(zhì)干細(xì)胞：誘生Treg和阻斷性抗體3）給受者輸入免疫抑制性細(xì)胞器官移植存在的問(wèn)題供體短缺：器官移植發(fā)展的瓶頸。1. 思想觀念：自愿捐獻(xiàn)？ 身體發(fā)膚，受之于父母，不敢毀損，為孝之始者也。 得全尸葬； 與傳統(tǒng)觀念相悖；器官移植存在的問(wèn)題2. 推定同意： 即除非生前聲明不做器官捐獻(xiàn),否則意外腦死亡,一律視為器官捐獻(xiàn)。(一)親屬推定同意: 收效不大 (二)醫(yī)師推定同意：主觀因素器官移植存在的問(wèn)題昂貴的器官移植

13、與衛(wèi)生資源分配的矛盾；腎移植心臟移植肝臟移植美國(guó)手術(shù)費(fèi)（美元）8萬(wàn)15萬(wàn)20-30萬(wàn)維持費(fèi)用（美元/年）3.58萬(wàn)（免疫抑制劑）中國(guó)手術(shù)費(fèi)（元）10萬(wàn)15萬(wàn)20萬(wàn)維持費(fèi)用（元/年）35萬(wàn)（免疫抑制劑）求大于供誰(shuí)有權(quán)利優(yōu)先獲得器官 我國(guó)約有100萬(wàn)尿毒癥患者，每年新增12萬(wàn)人，每年約有50萬(wàn)患者需要腎移植，而每年全國(guó)可供移植的腎源僅有5000個(gè)，即只有1%的人能得到器官移植，他(她)們中的多數(shù)人，或過(guò)早地離開(kāi)了人世，或依然只能依靠透析來(lái)維持生命，在苦苦的等待 我國(guó)角膜移植比例為2：10000 某醫(yī)院住有兩位患者需要進(jìn)行肝臟移植：一位是中年病人甲，因多年飲酒導(dǎo)致肝功能衰竭，急需肝移植；另一病人是青

14、年乙，在一次購(gòu)物中因抓歹徒而使肝臟破裂，生命危在旦夕，也急需肝移植?，F(xiàn)正好有一肝臟可供移植，兩位患者組織配型都符合，但當(dāng)時(shí)甲經(jīng)濟(jì)條件好，能交出手術(shù)費(fèi)，而乙是待業(yè)青年，無(wú)力負(fù)擔(dān)移植費(fèi)用。問(wèn)題：應(yīng)該將肝臟移植給誰(shuí)？ 為什么？案例 器官分配倫理誰(shuí)優(yōu)先獲取可供移植的器官1醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)受者健康狀況及并發(fā)癥。除需移植有病變的器官外，其他臟器功能要求良好。年齡一般在1545歲之間，4歲以下、65歲以上應(yīng)列為相對(duì)禁忌證。免疫相容性選擇（組織配型良好）。受者病情需要的緊迫程度。二、器官分配倫理誰(shuí)優(yōu)先獲取可供移植的器官2社會(huì)標(biāo)準(zhǔn)由于供體器官極其緊缺，器官分配只能做到相對(duì)公平，因此產(chǎn)生了可供選擇的社會(huì)標(biāo)準(zhǔn)參考項(xiàng)目：預(yù)期

15、壽命患者術(shù)后的生命質(zhì)量生命價(jià)值在家庭中的地位及作用；經(jīng)濟(jì)支付能力；受體生活、行為方式與疾病的關(guān)系。器官分配倫理誰(shuí)優(yōu)先獲取可供移植的器官2社會(huì)標(biāo)準(zhǔn)由于供體器官極其緊缺，器官分配只能做到相對(duì)公平，因此產(chǎn)生了可供選擇的社會(huì)標(biāo)準(zhǔn)參考項(xiàng)目：預(yù)期壽命患者術(shù)后的生命質(zhì)量生命價(jià)值社會(huì)價(jià)值 在家庭中的地位及作用；經(jīng)濟(jì)支付能力；受體生活、行為方式與疾病的關(guān)系。上述標(biāo)準(zhǔn)的排序取決于一個(gè)國(guó)家和地區(qū)通行的社會(huì)規(guī)范和價(jià)值觀念，但基本的原則是先考慮醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，再考慮社會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。利益驅(qū)使-非法的器官買(mǎi)賣(mài)市場(chǎng)： 器官市場(chǎng)造成兩極分化。有錢(qián)人享受高技術(shù)，窮人只能出賣(mài)器官。有人曾經(jīng)強(qiáng)烈譴責(zé)買(mǎi)賣(mài)器官，認(rèn)為窮人成為富人的零件工廠。 在印度，一位兩個(gè)孩子的母親在丈夫失去工作時(shí)，不得不靠出售一個(gè)腎臟來(lái)貼補(bǔ)家用，她說(shuō)：“我所能賣(mài)而又不失尊嚴(yán)的唯一的東西，就是腎臟?！?買(mǎi)賣(mài)器官的事例： 英國(guó)和加拿大合拍的一部新聞紀(jì)錄片人體器官交易，披露了一名俄羅斯醫(yī)生從事人體器官出口的勾當(dāng)，因此大發(fā)橫財(cái)；俄