診斷性研究證據(jù)的評價和應(yīng)用課件

1、診斷性研究證據(jù)的評價和應(yīng)用診斷性試驗的范圍診斷性試驗是對疾病進行診斷的試驗和方法。病史和體檢所獲得的臨床資料；各種實驗室檢查，生化、血液學(xué)、細菌學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)和遺傳學(xué)等；影像學(xué)檢查，X線診斷、超聲診斷、CT、MRI及放射性核素檢查等；各種器械診斷，心電圖、纖維內(nèi)鏡等；各種公認的診斷標準，診斷急性風(fēng)濕熱的Jones診斷標準、診斷SLS的ARA診斷標準等。診斷性試驗的目的診斷疾?。翰∫?、病原學(xué)、病理學(xué)診斷等；判斷病情的嚴重性：功能損害的診斷；估計疾病臨床過程及預(yù)后；預(yù)測治療效果；篩查無癥狀的病人;監(jiān)測療效診斷試驗的研究鏈技術(shù)性能，診斷技術(shù)的精確性診斷試驗準確性，準確診斷疾病對診斷試驗的

2、影響，診斷試驗結(jié)果是否影響對其他診斷技術(shù)的選擇治療的影響，診斷試驗結(jié)果是否影響選擇和提供治療方法對患者結(jié)局的影響，能否改善患者的健康狀況成本效果的影響研究和評價診斷性試驗的目的正確認識診斷試驗的臨床應(yīng)用價值合理選用各種診斷試驗，提供臨床上最好的診斷方法科學(xué)解釋診斷試驗結(jié)果提高臨床療效：早期診斷，早期治療診斷試驗研究的基本原則1、確定金標準2、研究對象的選擇3、盲法、獨立和同步比較4、列四格表，計算相關(guān)指標5、樣本量的計算1、確定金標準金標準(gold standard)或標準診斷：指當前醫(yī)學(xué)界公認的診斷某種疾病最準確、最可靠的方法。包括：外科手術(shù) 病理診斷 影像學(xué)診斷 臨床專家共同制定的標準

3、長期臨床隨訪2、研究對象的選擇診斷試驗的臨床標準 不是取決于是否能區(qū)分正常人與典型、重型病例 而是取決于是否能區(qū)分容易混淆的疾病或疾病的嚴重程度診斷試驗的研究對象，應(yīng)能代表試驗檢查對象的總體 典型和不典型 早、中、晚期 輕、中、重型 有和無并發(fā)癥的病例 容易和該病混淆的病例正常人一般不宜納入對照組新診斷試驗與金標準盲法比較 判斷診斷試驗結(jié)果不能預(yù)先知道金標準劃分研究對象的標準如：知道了超聲心動圖的結(jié)果后，原來未聽到的心臟雜音很容易聽到 知道了CT掃描的結(jié)果，原來胸片上未發(fā)現(xiàn)的肺部腫塊很容易發(fā)現(xiàn)同步比較 診斷試驗與金標準診斷的結(jié)果應(yīng)同期進行，疾病過程的不同階段，其病理形態(tài)、生理、發(fā)生發(fā)展影響診斷

4、 如某些急性自限性疾病4、列四格表，計算相關(guān)指標敏感度(Sensitivity, Sen)：金標準診斷全部有病病例中，診斷性試驗結(jié)果陽性所占的比例，也稱真陽性率。Sensitivity(Sen)= a/(a+c)假陰性率：診斷性試驗結(jié)果為陰性的病例占全部有病病例的比例，代表漏診率。真陽性率1假陰性率Sen高，則漏診率低，有助于排除相應(yīng)疾病。特異度(Specificity, Spe)：金標準診斷全部無病的受試者中，診斷性試驗結(jié)果陰性所占的比例，也稱真陰性率。Specificity(Spe)= d/(b+d)假陽性率：診斷性試驗結(jié)果為陽性的病例占全部無病受試者的比例，代表誤診率。真陰性率1假陽性率

5、Spe高，則誤診率低，有助于確定診斷。敏感度和特異度的特點 當試驗方法和金標準固定時，每個診斷試驗的敏感度和特異度是恒定的； 當診斷試驗的結(jié)果呈連續(xù)性數(shù)據(jù)時，區(qū)分診斷試驗正常和異常的臨界點會影響敏感度和特異度。提高診斷性試驗敏感度或特異度的方法（一）平行試驗多個診斷試驗，只要任一試驗的結(jié)果陽性，即判斷為患病者，這種方法稱為平行試驗(parallel test)。Sen A=80%; Sen B=60%;Spe A=80%; Spe B=90%平行試驗Sen=Sen A + (1-Sen A)Sen B =0.80+(1-0.80)0.60=0.92平行試驗Spe=Spe A Spe B =0.

6、800.90=0.72（二）系列試驗使用兩個或兩個以上的診斷試驗，并均取得陽性結(jié)果后再作出疾病存在的多項試驗稱系（序）列試驗(serial test)。Sen A=80%; Sen B=60%;Spe A=80%; Spe B=90%系列試驗Sen=Sen ASen B =0.800.60=0.48系列試驗Spe=Spe A + (1-Spe A)Spe B =0.80+(1-0.80)0.90=0.98準確度(Accuracy, Ac)：該項診斷性試驗的全部真陽性者和真陰性者占受試對象總和的比例，又稱總符合率，反映診斷試驗結(jié)果與金標準試驗結(jié)果符合或一致的程度。Accuracy(Ac)=(a+

7、d)/N患病率(prevalence, PREV)：經(jīng)診斷性試驗檢測的全部病例中，真正“有病”患者所占的比例。PREV=(a+c)/(a+b+c+d)在級別不同的醫(yī)院中，某種疾病的患者集中程度不同，故患病率差別大。預(yù)測值(predictive value, PV)：根據(jù)診斷試驗的結(jié)果來估計患病可能性大小的指標。陽性預(yù)測值(positive predictive value, +PV)陰性預(yù)測值(negative predictive value, -PV)預(yù)測值的特點 敏感度越高的試驗， -PV越高； 特異度越高的試驗， +PV越高； 患病率對預(yù)測值的影響要比敏感度和特異度更重要。 敏感度和特

8、異度不變時，+PV隨患病率上升而上升； -PV隨患病率的上升而下降， +PV上升速度快于-PV的下降速度，說明患病率對+PV的影響更明顯?；疾÷蕦︻A(yù)測值的影響(1)監(jiān)護病房CK診斷心梗(CK80=CK-)心梗無心梗CK+215(93%)16231+PV=93%CK-15114(88%)129-PV=88%Total230130360Pre=64%普通醫(yī)院CK診斷心梗(CK40歲人群肝癌非肝癌AFP+ 800 9900 10700+PV=7.48%AFP- 20089100 89300Total100099000100000Pre=1000/10萬患病率對預(yù)測值的影響(4)AFP診斷肝癌，敏感度

9、80，特異度90HBsAg(+) 年齡40歲 肝硬化人群肝癌非肝癌AFP+ 8000 9000 17000+PV=47.06%AFP- 200081000 83000 Total1000090000100000Pre=10000/10萬患病率對預(yù)測值的影響(5)似然比(likelihood ratio, LR)：診斷試驗結(jié)果在患者中出現(xiàn)的概率與非患者中出現(xiàn)的概率之比。代表一個診斷性試驗區(qū)分有病和無病的能力大小。陽性似然比(positive likelihood ratio, +LR)：出現(xiàn)在金標準確定有病的受試者陽性結(jié)果與出現(xiàn)在無病受試者陽性試驗結(jié)果的比值大小或倍數(shù)?；虮硎娟栃栽囼灲Y(jié)果對一個受

10、試者患病的概率與未患病的概率的比值或倍數(shù)。即真陽性率和假陽性率的比值。+LR=Sn/(1-Sp)陰性似然比(negative likelihood ratio, -LR)：出現(xiàn)在金標準確定有病的受試者陰性結(jié)果與出現(xiàn)在無病受試者陰性試驗結(jié)果的比值大小或倍數(shù)?；虮硎驹囼灲Y(jié)果陰性時，一個受試者患病概率與未患病的概率的比值或倍數(shù)。即假陰性率和真陰性率的比值。-LR=(1-Sn)/Sp似然比的特點和應(yīng)用 可以同時反應(yīng)Sen和Spe的復(fù)合指標，比Sen和Spe更穩(wěn)定，不受患病率的影響，是診斷性試驗綜合評價的理想指標； 在確定某項檢驗或某項體征的+LR后，可根據(jù)患者的病史、體征作出驗前概率的估計，再根據(jù)檢測

11、結(jié)果，應(yīng)用+LR ，計算該病例患病的驗后概率。驗前概率(pre-test probability)：臨床醫(yī)師根據(jù)病史、體征等，估計該患者可能患病的概率。診斷性試驗中驗前概率的判斷：根據(jù)個人經(jīng)驗，人群患病率資料，實踐資料，文獻描述，對不同情況下驗前概率的研究資料。驗前概率實例驗后概率：診斷試驗不能直接告訴患者是否患某種疾病，只能幫助我們根據(jù)試驗結(jié)果估計患者的患病概率，驗后概率的計算取決于：驗前概率的估計和診斷試驗似然比的大小 驗前比(pre-test odds)=驗前概率/(1-驗前概率) 驗后比(post-test odds)=驗前比似然比 驗后概率(post-test probability

12、)=驗后比/(1+驗后比)注意事項：在診斷性試驗的計算中，如果驗前概率與該試驗的患病率相同，則驗后概率與陽性預(yù)測值相同。否則，不能認為驗后概率就等于陽性預(yù)測值。似然比應(yīng)用圖Sn= a/(a+c)=215/230=93.5%Sp= d/(b+d)=114/130=87.7%PREV=(a+c)/(a+b+c+d)=230/360=63.9%+PV=a/(a+b) =215/231=93.1%-PV=d/(c+d)=114/129=88.4%+LR=Sn/(1-Sp)=0.935/(1-0.877)=7.60-LR=(1-Sn)/Sp=(1-0.935)/0.877=0.0741血清磷酸肌酸激酶(

13、U/L)急性心肌梗死合計是否+(80)215(a)16(b)231(10或0.1，使驗前概率到驗后概率發(fā)生決定性變化，基本可確定或排除診斷似然比510或0.10.2，使驗前概率向驗后概率發(fā)生中等度變化似然比25或0.20.5，使驗前概率向驗后概率發(fā)生較小程度的變化似然比12或0.50.1，使驗前概率向驗后概率之間基本上不發(fā)生變化一位中學(xué)女教師36歲，面色不好，心悸半年多，每次月經(jīng)量偏多，如何進行診斷？根據(jù)病史：面色不好、月經(jīng)量偏多初步診斷：缺鐵性貧血(IDA)可能性有70% (驗前概率)經(jīng)檢查：Hb 65g/L，RBC 3.02 102/L， 血清鐵蛋白20g/L (LR=4.8)驗前比=驗前

14、概率/(1驗前概率)=0.7/(1-0.7)=2.3驗后比=驗前比似然比=2.34.8=11.04驗后概率=驗后比/(1+驗后比) =11.04/(1+11.04)=0.916該教師患IDA的可能性為91.6%。受試者工作特征曲線 (receive operator characteristic curve,簡稱ROC曲線）采用真陽性率和假陽性率作出的曲線，適用于診斷試驗結(jié)果為連續(xù)變量試驗的真陽性率（Sen）為縱坐標（Y），假陽性率（Spe）為橫坐標（X），坐標軸上的率值由01或0%100%。 制作：根據(jù)診斷性試驗測定的系列數(shù)據(jù)，選擇不同臨界點，分別計算敏感度和特異度，一般要求5個連續(xù)分組數(shù)據(jù)

15、，選擇5個不同標準，分別畫四格表，得出5個特異度，敏感度，根據(jù)這5個特異度和敏感度畫ROC曲線。臨床應(yīng)用：正確選擇參考值的臨界點；比較兩種或兩種以上診斷性試驗的診斷價值。IgG和 IgG1指數(shù)診斷多發(fā)性硬化的ROC曲線離左上角垂直距離最短的一點，其敏感度和特異度之和最大，這一點或鄰近點常被作為診斷參考值，這些點稱為最佳臨界點，點上的值稱為最佳臨界值。ROC曲線下面積(area under the ROC curve, AUCROC)：反映一個試驗的整體準確性，面積越大、準確性越高。診斷準確度較低（0.9）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA0.

16、938ROC曲線下面積（Area）與診斷準確度高低高 0.90-1.00 = excellent (A)中 0.80-0.90 = good (B) 0.70-0.80 = fair (C)低 0.60-0.70 = poor (D) 0.50-0.60 = fail (F)似然比（LR）在ROC曲線空間的涵義白細胞計數(shù)診斷白血病LR7.5LR0.7LR2.3LR25.0ROC曲線小結(jié)ROC曲線反映了敏感度與特異度間的平衡 (增加敏感度將降低特異度；增加特異度將降低敏感度)。 在ROC曲線空間，如果曲線沿著左邊線，然后沿著上邊線越緊密，則試驗準確度越高。 在ROC曲線空間，如果曲線沿著機會線（

17、45度對角線）越緊密，則試驗準確度越低。 在診斷界值（cutpoint）處的正切線的斜率就是該試驗值對應(yīng)的陽性似然比（likelihood ratio，LR)。在ROC曲線空間的左下角LR+最大，隨著曲線從左下往右上方移動，LR+逐漸減小。ROC曲線下面積是重要的試驗準確度指標。 5、樣本量的計算確定所需的最小樣本量診斷試驗樣本量的大小與下列因素有關(guān) 診斷試驗的敏感度 特異度 允許的誤差范圍診斷性研究證據(jù)的分級診斷試驗證據(jù)的真實性評價是否與診斷目標疾病的參考標準或金標準獨立地同步地進行了盲法比較？是否納入適當?shù)难芯繉ο螅ㄟ@些研究對象與臨床實踐中的對象相似）？研究所采用的金標準或參考標準是否與診

18、斷試驗無關(guān)？測量診斷試驗的方法或一組方法在另一組受試對象中是否也能得到可靠的結(jié)果？QUADAS(Quality Assessment for Diagnostic Accuracy Studies)評價診斷試驗21條： 1、診斷試驗準確性研究中所納入的患者病譜是否代表了實踐中將應(yīng)用此診斷試驗的患者？2、是否將參考標準像目標疾病一樣正確地分類？3、參考標準檢測診斷試驗時與用該研究檢測方法檢測診斷試驗之間的間隔時間是否足夠短而不至于造成目標疾病病情在兩次檢測之間發(fā)生變化？4、所有樣本或隨機抽取的樣本是否都接受過診斷參考標準的確認？5、無論所研究的診斷試驗檢測方法的結(jié)果如何，患者是否經(jīng)過相同的參考標

19、準確認？6、參考標準是否獨立于檢測方法（例如，檢測方法不是參考標準的一部分）？7、該檢測方法結(jié)果的解釋是否沒有使用參考標準的結(jié)果？8、參考標準結(jié)果的解釋是否沒有使用檢測方法的結(jié)果？9、實際應(yīng)用檢測方法時所解釋的臨床資料是否與研究該方法時結(jié)果解釋的相同？10、是否報告了不可解釋的/中間試驗的結(jié)果？11、是否對研究過程丟失的病例進行了解釋？12、如果使用了臨界值，其值是否在試驗開始前就確定了（預(yù)先確定臨界值）？13、自從檢測方法的研究完成后，其檢測技術(shù)是否有改變？14、該研究是否有清楚的“陽性”結(jié)果定義？15、受試對象是否接受該檢測方法檢測之后開始治療，爾后再使用參考標準進行診斷？16、受試對象是

20、否接受參考標準診斷后開始治療，爾后再使用該檢測方法進行檢測？17、是否報告了檢測者的資料變異？18、是否報告了儀器的資料變異？19、資料是否與受試對象的分層亞組相對應(yīng)列出？20、納入的樣本含量是否適當？21、是否預(yù)先描述了研究目的？其中，前11條涉及受試對象病譜(1)、金標準(2)、疾病進展偏倚(disease progression bias)(3)、部分確證偏倚(patial verification bias)(4)、不同確證偏倚(differential verification bias)(5)、加合偏倚(incorporation bias)(6)、檢測方法評估偏倚(test re

21、view bias)(7)、診斷評估偏倚(diagnostic review bias)(8)、臨床評估偏倚(clinical review bias)(9)、不可解釋結(jié)果(uninterpretable results)(10)、丟失(withdrawl)(11)等，為必須條目。診斷試驗的重要性評價是否通過該項診斷試驗，能正確診斷或鑒別該患者有無特定的目標疾病 臨床上初步考慮診斷的可能性就是驗前概率，通過試驗得到了陽性似然比，就可計算驗后概率，在這過程中診斷試驗?zāi)芷鸲啻蟮淖饔?，這就是該診斷試驗改變我們診斷性思維的能力。 敏感度、特異度、似然比診斷試驗的精確性評價計量資料用標準差異及變異系數(shù)來

22、表示 CV= SD/M計數(shù)資料用觀察符合率與卡帕（Kappa）值表示 觀察符合率又稱觀察一致率，指兩名觀察者對同一事物的觀察結(jié)果一致的百分率，或指同一觀察者對同一事物的兩次觀察結(jié)果一致的百分率，前者稱觀察者間觀察符合率，后者稱觀察者內(nèi)觀察符合率。 Kappa值是指判斷不同觀察者間，校正機遇一致率后觀察一致率指標，是實際符合率與最大可能符合率之比。Kappa值的計算 甲醫(yī)生肺門淋巴結(jié)核正常乙醫(yī)生肺門淋巴結(jié)核 46 a b 10 56(r1)正常 12 cd 32 44(r2) 58(c1) 42(c2)甲、乙醫(yī)生閱讀同樣100張胸部X線片的診斷一致性觀察一致率(po)= (a+d)/N po=

23、(46+32)/100=78% 機遇一致率(pc)= (r1 c1)/N+ (r2 c2)/N)/N pc=(5658)/100+(4442)/100)/100 =51%非機遇一致率=1-pc 非機遇一致率=100%-51%=49%實際一致率=po-pc 實際一致率= 78%-51%=27%Kappa值=po-pc/1-pc Kappa值 =27%/49%=0.55甲醫(yī)生兩次閱讀同樣100張胸部X線片的一致率 第1次肺門淋巴結(jié)核正常第2次肺門淋巴結(jié)核 69 a b 11 80 (r1)正常 1 c d 19 20 (r2) 70 (c1) 30 (c2)100（N）觀察一致率(po)= a+d

24、/N po= 69+19/100=88% 機遇一致率(pc)= (r1 c1)/N+ (r2c2)/N)/N pc=(8070)/100+(2030)/100)/100 =62%非機遇一致率=1-pc 非機遇一致率=100%-62%=38%實際一致率=po-pc 實際一致率= 88%-62%=26%Kappa值=po-pc/1-pc Kappa值 =26%/38%=0.68簡化公式 N(a+d)-(r1c1+r2c2) Kappa= N2-(r1c1+r2c2)Kappa值的計算Kappa值判斷標準 Kanidis和Koch提出判斷標準 Kappa值 一致性強度 0 弱 00.2 輕 0.210.40 尚好 0.410.60 中度 0.610.80 高度 0.811.00 最強診斷試驗的適用性評價該診斷試驗在本地是否能實施、經(jīng)濟上能否承擔(dān)、準確性和精確性如何？根據(jù)該診斷試驗產(chǎn)生的驗前概率是否符合臨床估計？由此產(chǎn)生的驗后概率是否影響對患者的處治和對患者有利？需要做進一步的試