重癥肌無力概述

1、重癥肌無力myasthenia gravis,MG概 念乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)介導(dǎo)細(xì)胞免疫依賴補(bǔ)體參與導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙屬自身免疫性疾病病因、發(fā)病機(jī)制與病理感染易感體胸腺異常T細(xì)胞致敏B細(xì)胞產(chǎn)生抗體補(bǔ)體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發(fā)病機(jī)制與病理感染易感體胸腺異常T細(xì)胞致敏B產(chǎn)生抗體補(bǔ)體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力(一)感染推測 1、病毒 2、非特異性感染因素 3、其他病毒感染病因、發(fā)病機(jī)制與病理感染易感體胸腺異常T細(xì)胞致敏B產(chǎn)生抗體補(bǔ)體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力(二)易感染指特定遺傳素質(zhì)個體人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因型(B

2、8DR3DQB1)頻率增高HLA區(qū)域39.8%基因與免疫系統(tǒng)有關(guān)感染易感體胸腺異常T細(xì)胞致敏B產(chǎn)生抗體補(bǔ)體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發(fā)病機(jī)制與病理(三)胸腺異常1、70%胸腺增生2、15%胸腺瘤感染易感體胸腺異常T細(xì)胞致敏B產(chǎn)生抗體補(bǔ)體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發(fā)病機(jī)制與病理(四)T細(xì)胞致敏、B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、補(bǔ)體參與1、T細(xì)胞在胸腺成熟 胸腺素促進(jìn)輔助性T細(xì)胞分化，但T細(xì)胞介導(dǎo)及耐受2、胸腺內(nèi)肌樣細(xì)胞表面上AchR構(gòu)型變化 激活輔助性T細(xì)胞(CD4)B細(xì)胞產(chǎn)生AchR-Ab AchR-Ab與AchR結(jié)合發(fā)生免疫反應(yīng)(一是在胸腺，二是在骨骼肌)感染易感

3、體胸腺異常T細(xì)胞致敏B產(chǎn)生抗體補(bǔ)體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發(fā)病機(jī)制與病理(五)骨骼肌突觸后膜及AchR受損1、 AchR-Ab封閉AchR2、在補(bǔ)體參與下不激活A(yù)chR3、在病理上，電鏡可以看到突觸后膜皺褶減少或消失，突觸間隙增寬。組織化學(xué)檢查有補(bǔ)體和免疫復(fù)合物感染易感體胸腺異常T細(xì)胞致敏B產(chǎn)生抗體補(bǔ)體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發(fā)病機(jī)制與病理(六)N-肌肉接頭傳遞障礙1、N-肌肉接頭正常傳遞過程 N末稍興奮囊泡釋放大量Ach到突觸間隙13 Ach與AchR結(jié)合產(chǎn)生有效終板電位；13被Ach脂酶水解；13被N末梢再攝取2、病理傳遞過程 N末稍興奮時

4、Ach釋放與AchR結(jié)合肌肉收縮 N末稍連續(xù)興奮時 Ach釋放不足 Ach與AchR結(jié)合機(jī)率減少產(chǎn)生無力病因、發(fā)病機(jī)制與病理感染易感體胸腺異常T細(xì)胞致敏B產(chǎn)生抗體補(bǔ)體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力(七)無力(屬病態(tài)疲勞現(xiàn)象)1、運(yùn)動開始有力2、連續(xù)運(yùn)動或持續(xù)運(yùn)動時無力3、癥狀波動休息時減輕，運(yùn)動時加重4、晨輕暮重5、疲勞試驗陽性臨床表現(xiàn)(一)一般表現(xiàn)1、年齡：數(shù)月80歲 二個高峰：女性2040歲 男性4060歲2、性別：女男 (6：4)3、誘因：感染，精神刺激，勞累過度，妊娠，分娩，手術(shù)后等4、發(fā)病隱襲5、病程進(jìn)展緩慢，可有波動，早期可緩解，復(fù)發(fā)，晚期常運(yùn)動嚴(yán)重障礙6、受累部位及表

5、現(xiàn)(1)眼?。?2)咀嚼??；(3)咽喉肌；(4)頸肌；(5)上肢??；(6)下肢?。?7)呼吸肌危象臨床表現(xiàn)(二)臨床分型1、Osserman分型I型：眼肌型(1520%)，僅眼肌受累IIA型：輕度全身型(30%)，進(jìn)展緩慢，無危象，可合并眼肌受累，對藥物敏感IIB型：中度全身型(25%)，骨骼肌和延髓肌嚴(yán)重受累，無危象，藥物敏感性欠佳。III型：重癥急進(jìn)型(15%)，癥狀危重，進(jìn)展迅速，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達(dá)到高峰，胸腺瘤高發(fā)。可發(fā)生危象，藥效差，常需氣管切開或輔助呼吸，死亡率高。IV型：遲發(fā)重癥型(10%)，癥狀同III型，從I類發(fā)展為IIA、IIB型：經(jīng)2年以上的進(jìn)展期逐漸發(fā)展而來。臨床表現(xiàn)2、綜

6、合評定分型 根據(jù)MG的發(fā)病年齡、性別、伴發(fā)胸腺瘤、AchR-Ab陽性、HLA想著性及治療反應(yīng)等綜合評定，可將MG分為兩個亞型： (1)具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3抗原的MG患者多為女性，2030歲起病，合并胸腺增生，AChR0Ab檢出率較低，早期胸腺摘除效果好； (2)具有LHA0A2、A3抗原的MG患者多為男性，4050歲發(fā)病，多合并胸腺瘤，AChR-Ab要付出率較高，皮質(zhì)類固醇療效好。臨床表現(xiàn)3、根據(jù)年齡分型(1)成年型：18歲(2)兒童型(包括新生兒MG和先天性MG) 新生兒MG：約12%MG母親的新生兒出現(xiàn)吸吮困難、哭聲微弱和肢體無力，特別是呼吸功能不全的典型癥狀。生后

7、48小時內(nèi)出現(xiàn)癥狀，持續(xù)數(shù)日至數(shù)周，逐步改善，直至完全消失。母親和患兒都能檢出AChR-Ab,新生兒癥狀隨抗體滴度降低而消失。嚴(yán)重呼吸功能不全患兒可用血漿置換治療，以及呼吸機(jī)支持和營養(yǎng)維持。 先天性MG：少見，癥狀嚴(yán)重，有家族史。新生兒期通常無癥狀，嬰兒期表現(xiàn)眼肌和肢體無力。由于AChR基因突變導(dǎo)致離子通道病，包括慢通道綜合征和快通道綜合征，前者離子通道開放期異常延長，對Ahh反應(yīng)增強(qiáng)，奎尼丁有效；后者對Ach反應(yīng)減弱，抗膽堿酯酶藥物可能有效。(3)少年型：1418歲臨床表現(xiàn)(三)臨床分期1、波動期：五年內(nèi)波動大，容易發(fā)生危象2、穩(wěn)定期：五年10年3、慢性期：10年以上很少發(fā)生危象輔助檢查 (

8、一)血、尿和腦脊液常規(guī)檢查正常。胸部X線和CT平掃可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，常見于40歲以上患者。 (二)電生理檢查可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉傳遞障礙，約90%全身型MG患者3Hz或5Hz重復(fù)電刺激出現(xiàn)衰減反應(yīng)，眼肌型陽性率低，正常不能排除診斷；單纖維肌電圖顯示顫抖(jitter)增寬和(或)阻滯。 (三)85%90%全身型、50%60%單純眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高。有時臨床可見患者抗體滴度與臨床癥狀不一致，如有些眼肌型或臨床完全緩解患者的抗體滴度可以很高，而某些癥狀嚴(yán)重患者的抗體滴度可能很胝。肌纖蛋白 (如肌凝蛋白、肌球蛋白)抗體見于85%的胸腺瘤患者，可早期表現(xiàn)。診 斷(一)診斷要點1、病變主要侵犯骨

9、骼肌、癥狀的波動性及晨輕暮重特點。疲勞試驗(Jolly試驗)：受累肌肉重復(fù)活動后使肌無力明顯加重。2、抗膽堿酯酶藥物試驗(1)新斯的明試驗：新斯的明12mg肌注，20分鐘后肌力改善為陽性，可持續(xù)2小時；阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹瀉和惡心等毒蕈堿樣反應(yīng)；騰喜龍(tensilon)試驗：騰喜龍10mg用注射用水稀釋至lml，靜脈注射，先給予2mg試驗劑量，如可耐受在30秒內(nèi)注射其余8mg。30秒內(nèi)觀察肌力的改善，并持續(xù)約分鐘，癥狀迅速緩解為陽性 。診 斷(一)診斷要點3、電生理：神經(jīng)重復(fù)電刺激檢查：分別用低頻(5Hz)和高頻(10Hz以上)重復(fù)刺激尺神經(jīng)、腋神經(jīng)或面神經(jīng)，如出現(xiàn)動作電位

10、波幅遞減10以上為陽性。約80MG患者在低頻刺激時出現(xiàn)陽性反應(yīng)。應(yīng)停用抗膽堿酯酶藥24小時后檢查，否則可出現(xiàn)假陰性。 4、免疫：AChR-Ab滴度增高支持MG的診斷，特異性可達(dá)99，敏感性為88；但滴度正常不能排除診斷。5、病理(二)診斷標(biāo)準(zhǔn) 1+23任意一條 診 斷(三)鑒別診斷1、Lambert-Eaton肌無力綜合征與MG的鑒別要點診 斷(三)鑒別診斷 2、肉毒桿菌中毒、有機(jī)磷中毒、蛇咬傷引起神經(jīng)肌肉傳遞障礙，用新斯的明或騰喜龍后癥狀也會改善，但這些疾病都有明確的病史。肉毒桿菌毒素作用在突觸前膜影響NMJ傳遞功能，出現(xiàn)骨骼肌癱瘓，應(yīng)及時給予鹽酸胍治療，靜注葡萄糖和生理鹽水。 3、肌萎縮側(cè)

11、索硬化、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良的肌無力伴延髓麻痹，甲亢或神經(jīng)癥引起肌無力等 治 療 1抗膽堿酯酶藥 可改善癥狀，但不能影響基礎(chǔ)疾病的病程。主要藥物是溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)，劑量為60mg口服，4次d?？筛鶕?jù)病人癥狀確定個體化劑量，若病人吞咽困難可在餐前30分鐘服藥，如晨起行走無力可起床前服長效溴吡斯的明180mg。該類藥副作用較小，可有腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流涎、支氣管分泌物增多、流淚、瞳孔縮小和出汗等毒蕈堿樣副作用，預(yù)先給予阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強(qiáng)或唾液過多等副作用。該藥雖可改善眼肌型的眼瞼下垂，但有些患者復(fù)視常持續(xù)存在；可改善全身型MG癥狀，以消除

12、。少數(shù)患者仍可用新斯的明12mg，肌肉注射。 2皮質(zhì)類固醇 適用于抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差并已行胸腺切除的患者。由于用藥與無力可能加劇，患者最初用藥時應(yīng)住院治療，用藥劑量及療程應(yīng)根據(jù)病人具體情況作個體化處理。大劑量潑尼松(開始用6080mgd)口服，當(dāng)癥狀好轉(zhuǎn)時可逐漸減量至相對低的維持量(隔日服515mgd)，隔日用藥可減輕副作用發(fā)生；通常1個月內(nèi)癥狀改善，常于數(shù)月后療效達(dá)到高峰；甲基潑尼松龍沖擊療法：反復(fù)發(fā)生危象或大劑量潑尼松不能緩解的病例可試用，1gd，連用35d。如一個療程不能取得滿意療效，隔2周可再重復(fù)一個療程，治療23個療程。應(yīng)注意皮質(zhì)類固醇副作用，如Cushing綜合征、高血壓、糖尿病

13、、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松和戒斷綜合征等。 治 療治 療3免疫抑制劑 硫唑嘌呤(azathioprine)：嚴(yán)重的或進(jìn)展型病例盡管做了胸腺切除術(shù)，并用抗膽堿酯酶藥癥狀改善不明顯者可試用；小劑量皮質(zhì)類固醇未見持續(xù)療效的患者也可用硫唑嘌呤替代大劑量皮質(zhì)類固醇，常用劑量為23mg(kgd)，最初自小劑量1 mg(kgd)開始。需注意骨髓抑制和易感染，應(yīng)定期檢查血象和肝、腎功能，白細(xì)胞低于3X109 L應(yīng)停用；驍悉(mycophenolate mofetil)：選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增生，1g口服，2次d，初步研究表明，可改善MG病情或減少類固醇用量，但通常遲至數(shù)月后起效：副作用輕微，如腹瀉、惡心、腹痛、發(fā)熱、白細(xì)胞減少和水腫等。 治 療4血漿置換 用于病情急驟惡化或肌無力危象患者可暫時改善癥狀，或胸腺切除術(shù)前處理，避免或改善術(shù)后呼吸危象。療效持續(xù)數(shù)日或數(shù)月。該法安全，但費(fèi)用昂貴。5免疫球蛋白 通常劑量為0鈕(鰓d)，靜脈滴注，連用35d，用于各種類型危象。副作用可有頭痛、感冒樣癥狀，12日內(nèi)可緩解。該法較血漿置換簡單易行。6胸腺切除 60歲以下的MG患者可行胸腺切除術(shù)，適用于全身型MG包括老年患者，通?？墒拱Y狀改善或緩解，作用機(jī)制尚不清楚，但療效常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn)。約80的無胸腺