2022急性胰腺炎中的免疫調(diào)控(全文)

1、急性胰腺炎中的免疫調(diào)控（全文）急性胰腺炎（，）的致病因素眾多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除了炎癥代謝產(chǎn)物損傷和微生物毒素作用外，還包括胰蛋白酶學(xué)說(shuō)、細(xì)胞損傷機(jī)制、微循環(huán)障礙、溶酶體和線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、鈣超載、自噬受損、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。病程早期炎癥反應(yīng)過(guò)度、后期免疫抑制的現(xiàn)象已逐漸被認(rèn)識(shí)。免疫細(xì)胞是調(diào)控機(jī)體免疫功能的重要細(xì)胞群，其中中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等一起介導(dǎo)并放大重癥急性胰腺炎（，）的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與白細(xì)胞介素（，）、等諸多促炎、抑炎因子共同作用，決定了胰腺炎的炎癥反應(yīng)和臟器功能損傷程度。本文簡(jiǎn)要分析了或免疫調(diào)控相關(guān)方面的最新研究成果，以期深化與提高臨床醫(yī)師對(duì)的認(rèn)識(shí)，為易感人群的早期預(yù)警

2、、預(yù)后判斷和精準(zhǔn)治療提供理論支持和解決方案。一、中免疫細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制中性粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的主要組成成分，富含溶酶體，可分泌大量炎癥因子參與的炎癥過(guò)程。發(fā)生胰腺炎時(shí)，胰腺組織中的中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出與血小板類似的遷移模式，中性粒細(xì)胞最初在胰腺小葉間結(jié)締組織擴(kuò)散，最后進(jìn)入胰腺小葉。使用中性粒細(xì)胞的阻滯劑或?qū)⒅行粤＜?xì)胞完全去除可減輕模型的炎癥損傷。在小鼠模型中，減少中性粒細(xì)胞可減輕胰腺炎和胰腺炎相關(guān)肺損傷的嚴(yán)重程度?；颊哐逯兄行粤＜?xì)胞細(xì)胞外陷阱（，）水平明顯升高。是由中性粒細(xì)胞釋放，含有中性粒細(xì)胞顆粒蛋白（如髓過(guò)氧化物酶、彈性酶）和染色質(zhì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這些物質(zhì)被分泌后將誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞的胰蛋白

3、酶病理性激活、阻塞胰管，從而導(dǎo)致胰腺炎的持續(xù)性損傷。巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中能產(chǎn)生和分泌包括細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)和多種酶類在內(nèi)的生物活性物質(zhì)，廣泛參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)，在的全身炎癥和臟器損傷中起重要作用。蛋白酶異常激活是發(fā)生的關(guān)鍵步驟，這種激活不僅發(fā)生在胰腺腺泡細(xì)胞中，也發(fā)生在浸潤(rùn)胰腺組織的巨噬細(xì)胞中，目前研究較多的有胰腺巨噬細(xì)胞、腹膜巨噬細(xì)胞、肝庫(kù)普弗細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞。在病程中，胰腺巨噬細(xì)胞的募集和激活及其與胰腺腺泡細(xì)胞的相互作用通過(guò)一系列復(fù)雜機(jī)制促進(jìn)胰腺炎的發(fā)生和進(jìn)展。瀕死腺泡細(xì)胞釋放的細(xì)胞游離可以激活鄰近巨噬細(xì)胞的環(huán)鳥(niǎo)苷酸腺苷一磷酸合酶干擾素基因刺激蛋白信號(hào)通路，產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子

4、和型干擾素，從而損傷腺泡細(xì)胞，加劇胰腺局部炎癥反應(yīng)，損傷的腺泡細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式激活巨噬細(xì)胞，引起局部和全身炎癥反應(yīng)。腹膜巨噬細(xì)胞在局部炎癥向全身性炎癥的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。腹膜巨噬細(xì)胞與胰腺炎相關(guān)腹水存在相互作用，通過(guò)對(duì)大鼠行腹腔穿刺引流術(shù)會(huì)顯著降低其組織病理學(xué)評(píng)分，以及血清淀粉酶、脂肪酶、腫瘤壞死因子（，）和水平，同時(shí)提高胰腺中巨噬細(xì)胞的比例，上調(diào)抗炎蛋白精氨酸酶的表達(dá)，改善的嚴(yán)重程度。肝庫(kù)普弗細(xì)胞是全身炎癥反應(yīng)和肝損傷的核心免疫細(xì)胞，炎癥介質(zhì)到達(dá)肝臟會(huì)激活庫(kù)普弗細(xì)胞，即常駐巨噬細(xì)胞，其釋放大量細(xì)胞因子進(jìn)入血液，從而導(dǎo)致的全身表現(xiàn)。胰腺?gòu)椥缘鞍酌竿ㄟ^(guò)核因子途徑激活庫(kù)普弗細(xì)胞內(nèi)細(xì)

5、胞因子的產(chǎn)生和基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)一種類似于的肝損傷模式，這提示庫(kù)普弗細(xì)胞激活與伴隨的肝損傷關(guān)系密切。?；撬嵬ㄟ^(guò)下調(diào)庫(kù)普弗細(xì)胞中磷酸化絲裂原活化蛋白激酶水平減輕大鼠的肝損傷。中藥研究顯示大黃附子湯可通過(guò)誘導(dǎo)庫(kù)普弗細(xì)胞向型分化，上調(diào)抗炎因子表達(dá)，從而緩解的全身炎癥反應(yīng)。肺巨噬細(xì)胞主要分為肺泡巨噬細(xì)胞、間質(zhì)巨噬細(xì)胞、肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞和胸膜巨噬細(xì)胞，其中肺泡巨噬細(xì)胞占比最高。在大鼠模型中，肺泡巨噬細(xì)胞獲得了以炎癥因子表達(dá)和核因子激活為特征的早期表型。相反，間質(zhì)巨噬細(xì)胞遵循抑制性途徑，提示肺泡巨噬細(xì)胞和間質(zhì)巨噬細(xì)胞在相關(guān)肺損傷中發(fā)揮不同的作用，前者促進(jìn)早期炎癥反應(yīng)，后者發(fā)揮抗炎效應(yīng)。肺泡巨噬細(xì)胞中核苷酸

6、結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（，）樣受體蛋白炎癥小體的激活和焦亡與繼發(fā)的肺損傷有關(guān)。小鼠血漿來(lái)源的外泌體能夠觸發(fā)肺泡巨噬細(xì)胞中樣受體蛋白依賴的焦亡，通過(guò)在體內(nèi)抑制外泌體的釋放或攝取抑制肺泡巨噬細(xì)胞焦亡能夠減輕相關(guān)肺損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞在犬、小鼠急性壞死性胰腺炎模型中均有募集，初步證明了肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞在中的作用。淋巴細(xì)胞：在患者及其并發(fā)感染者中，外周血淋巴細(xì)胞會(huì)發(fā)生重大變化，在固有免疫和適應(yīng)性免疫過(guò)程中調(diào)控向發(fā)展。有學(xué)者通過(guò)觀察患者外周血淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)與淋巴細(xì)胞的比例顯著改變，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和與淋巴細(xì)胞比值均明顯下降，淋巴細(xì)胞凋亡增加，即、亞群發(fā)生的差異性凋亡導(dǎo)致了淋巴細(xì)胞亞群的比例失調(diào)。隨著早

7、期炎癥反應(yīng)的開(kāi)始，淋巴細(xì)胞在外周組織中的浸潤(rùn)逐漸增加，機(jī)體對(duì)炎癥的免疫反應(yīng)逐漸增強(qiáng)。通過(guò)早期給予小鼠選擇性鞘氨醇磷酸激動(dòng)劑抑制淋巴細(xì)胞在外周組織中的浸潤(rùn)，可顯著減輕胰腺和肺的病理?yè)p傷，降低血清胰酶活性和炎癥因子水平，抑制肝、肺、胰腺內(nèi)的髓過(guò)氧化物酶活性。另有學(xué)者應(yīng)用抗體將淋巴細(xì)胞完全耗盡，顯著降低了胰腺炎的嚴(yán)重程度，以及粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度和炎癥因子水平。由此可見(jiàn)，淋巴細(xì)胞的數(shù)量變化、分布差異與全身炎癥反應(yīng)和組織損傷關(guān)系密切。調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞是一種負(fù)向免疫調(diào)控細(xì)胞，其數(shù)量異常和功能紊亂可導(dǎo)致多種自身免疫病，尼古丁通過(guò)誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)分子的表達(dá)和提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的水平，上調(diào)調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，減輕小鼠損傷

8、程度。淋巴細(xì)胞：淋巴細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中起抑制作用，其機(jī)制可能是調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞通過(guò)分泌抑制性炎癥因子與中和抗體、影響抗原提呈等方式抑制過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。作為調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞家族中的一員，細(xì)胞具有產(chǎn)生抑制免疫應(yīng)答的能力，細(xì)胞與接觸過(guò)敏性反應(yīng)、炎癥性腸病、狼瘡、自身免疫性腦脊髓炎、膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、感染、腫瘤等免疫和炎癥性疾病有關(guān)。患者和動(dòng)物模型中細(xì)胞計(jì)數(shù)均降低，與野生型小鼠相比，缺乏細(xì)胞的小鼠在注射鈴蟾素后，胰腺炎更為嚴(yán)重。細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移可減輕細(xì)胞缺陷小鼠胰腺炎的炎癥損傷程度。腸道黏膜可分泌大量免疫球蛋白作為免疫屏障的第一道防線，大鼠盲腸糞便中的免疫球蛋白在誘導(dǎo)、后均明顯減少，提示體液免疫

9、功能受損。二、相關(guān)生物標(biāo)志物及其預(yù)警價(jià)值胰腺炎的早期炎癥表現(xiàn)是全身炎癥反應(yīng)，隨著病程進(jìn)展可出現(xiàn)臟器功能不全繼發(fā)多器官功能障礙綜合征，后期代償性抗炎反應(yīng)綜合征的出現(xiàn)導(dǎo)致免疫功能低下和感染機(jī)會(huì)增加。炎癥因子在胰腺炎整個(gè)疾病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡，以及承擔(dān)信息傳遞和炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大等重要功能。促炎細(xì)胞因子：可由幾乎所有的真核細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在患者體內(nèi)明顯升高。受體拮抗劑可顯著減少實(shí)驗(yàn)性胰腺炎動(dòng)物的胰淀粉酶釋放，減輕胰腺組織壞死。主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是誘導(dǎo)最重要的炎癥介質(zhì)，由于其半衰期短，迅速被肝臟滅活，因此，血清中的不能作為反映疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，但其作為最早啟動(dòng)的炎

10、癥因子，能夠誘導(dǎo)、和等多種炎癥因子激活，同時(shí)也是免疫細(xì)胞的激活劑，在的免疫炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。高遷移率族蛋白（，）是一種重要的晚期炎癥遞質(zhì)，參與了的病理生理過(guò)程，并介導(dǎo)內(nèi)毒素的致死效應(yīng)。早期釋放的可刺激晚期炎癥遞質(zhì)合成，又可延遲激活單核巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞，從而引起水平再度增高。此外，在發(fā)病機(jī)制中具有雙向作用，細(xì)胞外可加重胰腺炎癥程度，而細(xì)胞內(nèi)對(duì)胰腺具有保護(hù)作用。和輕癥患者血清和水平均高于健康對(duì)照組。相較于輕癥患者，患者血清和水平均更高。一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)血清和是判斷胰腺病變和炎癥反應(yīng)程度的有效指標(biāo)。是急性時(shí)相蛋白之一，可作為的早期診斷指標(biāo)，與疾病程度有較高的關(guān)聯(lián)性，檢測(cè)血清水平有助于區(qū)分胰腺

11、炎嚴(yán)重程度，其單獨(dú)或聯(lián)合反應(yīng)蛋白、均可取得較為滿意的判讀結(jié)果。有學(xué)者回顧性分析了項(xiàng)研究中個(gè)生物標(biāo)志物，定性分析報(bào)告顯示的靈敏度和特異度最高，分別為和，提示在中度重癥和預(yù)測(cè)中的優(yōu)越性。隨著疾病進(jìn)展，預(yù)測(cè)的臨界值有所變化，一項(xiàng)納入例患者的研究顯示，入院內(nèi)血清是預(yù)測(cè)進(jìn)展的最佳生物標(biāo)志物。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果提示，患者發(fā)病第天血清和持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)是器官功能衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，同時(shí)與基因型相比，基因型與水平顯著升高相關(guān)。在肺損傷小鼠模型中，缺陷小鼠死亡率低于野生型小鼠，而靜脈注射重組的小鼠更容易發(fā)生致命性急性肺損傷。抑炎細(xì)胞因子：主要由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生，以免疫抑制活性為

12、主，患者血清中升高。巨噬細(xì)胞是發(fā)揮抑制作用的主要靶點(diǎn)，可抑制、集落刺激因子、細(xì)胞間黏附分子和一氧化氮的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)。也能通過(guò)抑制細(xì)胞因子、趨化因子、主要組織相容性復(fù)合體的轉(zhuǎn)錄觸發(fā)其他抗原提呈細(xì)胞中強(qiáng)大的免疫抑制反應(yīng)。缺陷小鼠在和慢性胰腺炎中均表現(xiàn)出更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和肺損傷。在大鼠模型中，可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白途徑減少腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而減輕炎癥反應(yīng)程度，改善血腦屏障的通透性?；蚨鄳B(tài)性影響人群的易感性，其基因啟動(dòng)子區(qū)（）多態(tài)性可能增加中國(guó)漢族人群的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血清學(xué)標(biāo)志物：起病急驟，患者病情迅速進(jìn)展，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度對(duì)臨床決策有重要意義。、反應(yīng)蛋白、降鈣素原是判讀、預(yù)測(cè)的重

13、要指標(biāo)。目前臨床上常用反應(yīng)蛋白、降鈣素原反映全身炎癥反應(yīng)水平，在合并感染患者的血清中，反應(yīng)蛋白、降鈣素原的水平均明顯高于非感染組，提示這兩種指標(biāo)對(duì)感染性胰腺壞死有預(yù)測(cè)價(jià)值。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度、死亡率方面表現(xiàn)良好，靈敏度和特異度均較高，受試者操作特征曲線分析顯示中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值的曲線下面積值高于其他血清標(biāo)志物。近些年，許多研究尋找快速、易獲得的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測(cè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度、血小板與淋巴細(xì)胞比值、尿素氮、白蛋白、二聚體等常見(jiàn)血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)的發(fā)展有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。非編碼：患者與健康人相比具有獨(dú)特的微（，）特征，的突變或表達(dá)異?？赡軙?huì)導(dǎo)致的關(guān)鍵生理功能改變。已有研究提

14、示在胰腺腺泡細(xì)胞損傷、炎癥和遠(yuǎn)端器官功能障礙中發(fā)揮各種功能。例如在胰腺組織中表達(dá)增加，誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡。動(dòng)物模型的胰腺組織中和顯著上調(diào)，并可通過(guò)抑制靶基因蛋白酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶表達(dá)促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)伴或不伴急性肺損傷患者的血清中存在個(gè)差異性，其中、在伴急性肺損傷患者血清中上調(diào)，、下調(diào)。針對(duì)胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性，有學(xué)者提出可否在循環(huán)中尋得的血清學(xué)標(biāo)志物，目前中上調(diào)的主要有、，下調(diào)的主要有、。由于非編碼研究樣本量差異較大，應(yīng)考慮患者年齡和感染嚴(yán)重程度等混雜因素，以制訂標(biāo)準(zhǔn)化非編碼分析策略，或長(zhǎng)鏈非編碼有望成為指導(dǎo)診斷、預(yù)后和治療的生物學(xué)標(biāo)志物。三、免疫治療新策略大多數(shù)患者

15、病情較輕，有會(huì)發(fā)展為。的治療在傳統(tǒng)抑酶、補(bǔ)液、減少消化酶分泌的基礎(chǔ)上更注重臟器功能的支持與保護(hù)，部分患者需外科手術(shù)干預(yù)?；颊叩念A(yù)后往往欠佳，總體病死率約為。隨著免疫機(jī)制的研究逐步深入，免疫治療有望成為新的干預(yù)手段，或許能為臨床應(yīng)用提供新思路。間充質(zhì)干細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新和多向分化潛能，可分化為多種間質(zhì)組織，已被用于創(chuàng)傷性損傷和急性炎癥的治療，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)分泌抗炎介質(zhì)、抑制促炎細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化等免疫調(diào)節(jié)作用降低急性炎癥反應(yīng)。盡管目前尚無(wú)治療胰腺炎的最佳方案，但眾多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞療法具有減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)受損細(xì)胞、改善臟器損傷等作用。：是一種廣泛抑制炎癥反應(yīng)的

16、抗炎介質(zhì)，目前已經(jīng)有研究探討在炎癥性腸病中的作用，在不同的結(jié)腸炎動(dòng)物模型中給予或過(guò)表達(dá)是有益的，但尚缺乏人體試驗(yàn)的有力證據(jù)。在腫瘤的發(fā)展中，被認(rèn)為與腫瘤的免疫逃逸有關(guān)，且可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的活性，對(duì)某些類型的癌癥有免疫治療價(jià)值。在炎癥背景下，可否在早期炎癥風(fēng)暴或后期繼發(fā)感染過(guò)程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能尚需進(jìn)一步探討，人體內(nèi)免疫網(wǎng)絡(luò)龐大，存在各種補(bǔ)償、替代和平衡重建機(jī)制，僅通過(guò)調(diào)整單一細(xì)胞因子改善進(jìn)展尚需加強(qiáng)對(duì)干預(yù)時(shí)機(jī)、方式的研究。外泌體：年，外泌體在綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞中被首次發(fā)現(xiàn)，年被正式命名。多種細(xì)胞在生理或病理狀態(tài)下均可分泌外泌體，其為納米級(jí)脂質(zhì)雙層囊泡，包含不同的生物分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸。外泌體由細(xì)胞通過(guò)胞外分泌產(chǎn)生，被靶細(xì)胞攝取，可在局部或遠(yuǎn)處傳遞細(xì)胞間的生物信號(hào)。發(fā)病期間，循環(huán)外泌體水平顯著升高，其可通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞型向型轉(zhuǎn)化而激活肺泡巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致患者肺損傷，表明外泌體可能與的全身炎癥狀態(tài)和靶器官損傷相關(guān)。研究顯示過(guò)表達(dá)的間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體可逆轉(zhuǎn)鈴蟾素刺激的大鼠胰腺外分泌細(xì)胞細(xì)胞凋亡和核因子激活，減輕鈴蟾素誘導(dǎo)的胰腺炎嚴(yán)重程度。未來(lái)可否通過(guò)載體包裝、調(diào)控外泌體內(nèi)容物等方式指導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)療，仍需進(jìn)一步探究。四、問(wèn)題與展望或的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜而精密，盡管禁食、補(bǔ)液、抑酶、臟器支持、解除梗阻等聯(lián)合治療已取