2-3 藥物作用的生命科學(xué)基礎(chǔ)

1、2021/9/131 The Principle of Drug Design第二章藥物作用的生命科學(xué)基礎(chǔ)The Life Science Background of Drug Action分子生物學(xué)基礎(chǔ)機體對藥物的作用 分子藥理學(xué)基礎(chǔ) 2021/9/1322-3、機體對藥物的作用一、藥物作用過程二、藥物的轉(zhuǎn)運過程三、藥物代謝2021/9/133一、 藥物在體內(nèi)的作用藥物與機體發(fā)生的相互作用主要包括藥物對機體的作用（藥效學(xué)方面的問題）以及機體對藥物的作用，機體本身對藥物這個外源性物質(zhì)所產(chǎn)生的影響是多種多樣，既有物理化學(xué)方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學(xué)變化的反應(yīng)，這兩種作用的結(jié)果顯示出藥物分

2、子及其代謝物的時間（體內(nèi)藥物留存時間）和空間（體內(nèi)藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對于機體的作用強度、選擇性和持續(xù)時間。機體對于藥物的作用實際上是藥物動力學(xué)的研究內(nèi)容。2021/9/134藥效與生物效應(yīng)緊密相連，藥物若不能以有效濃度到達作用靶點并維持足夠時間，或在轉(zhuǎn)運過程中產(chǎn)生有毒的代謝物，仍然不能作為藥用。故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的R&D期，也是發(fā)現(xiàn)和設(shè)計先導(dǎo)物的重要方面。藥物的分子結(jié)構(gòu)決定藥理活性、毒副作用和藥代動力學(xué)性質(zhì)，因此通過對于藥物分子的結(jié)構(gòu)的改造可以達到改變其藥代動力學(xué)性質(zhì)的目的。2021/9/1351. 首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達作用部位。 2. 與作用部位的

3、受體發(fā)生作用。 這兩個因素都與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素2021/9/136藥物作用的ADME/T一個好的藥物除了要求藥效高這個基本條件以外，還應(yīng)該溶解性好、具有代謝穩(wěn)定性和低的毒性等，要求藥物具有良好的ADME/T（吸收、分布、代謝、排泄等）特性2021/9/137一、藥物在體內(nèi)的作用 1、作用過程給藥轉(zhuǎn)運注射、口服直腸給藥、粘膜給藥靶點吸收、分布結(jié)合、排泄藥效藥劑相藥代相藥效相代謝2021/9/138藥物作用過程的三個階段過程分類藥劑相藥物動力相藥效相發(fā)生過程藥物的釋放吸收、分布和清除藥物-受體在靶組織的相互作用研究對象優(yōu)化處方和給藥途徑研究

4、藥物體內(nèi)動態(tài)、調(diào)解生物利用度優(yōu)化所需的生物學(xué)效應(yīng)研究目的優(yōu)化分布、使易于吸收消除藥物不良性質(zhì)優(yōu)化生物利用度、研究時效關(guān)系達到最大活性、最小毒副作用提高選擇性2021/9/139藥物 血 液 藥 物 游離 結(jié)合組織肝非胃腸道代謝胃腸道吸收排泄重吸收分布藥物在體內(nèi)過程消除藥動相藥效相作用部位藥理作用生物大分子2021/9/1310影響因素藥物分子因素生物學(xué) 因素包括藥物分子與細胞間隔、細胞膜、細胞內(nèi)外體液、蛋白、酶等生物大分子等之間的相互作用以及由這寫相互作用所的決定藥物的吸收、分布及消除特征和生物利用度。機體對藥物的作用過程藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的因素包括溶解度（solubility)、脂水

5、分配系數(shù)、電離度、分子間力、氧化還原電位、官能團間的距離、晶形及顆粒的大小以及分子的立體效應(yīng)等。2、影響藥物作用的的因素2021/9/13112-3、機體對藥物的作用一、藥物作用過程二、藥物的轉(zhuǎn)運過程三、藥物代謝2021/9/1312有的藥物體外試驗具有強烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無效，說明其結(jié)構(gòu)并不一定具有轉(zhuǎn)運過程 所要求的最合適的理化參數(shù)，無法接近作用部位，故體內(nèi)幾乎無效(藥效與理化性質(zhì)有關(guān))。 有的藥物雖轉(zhuǎn)運到達作用部位，但與受體嵌和不良,同樣療效不佳(與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切)。50左右%無效原因.二、轉(zhuǎn)運過程2021/9/1313 口服給藥時，藥物由胃腸道吸收，進入血液。

6、藥物在運轉(zhuǎn)過程中，必須透過各種生物膜（如：人與細菌的細胞膜），才能到達作用部位或受體部位。 藥物的藥代動力學(xué)（吸收、轉(zhuǎn)運、分布、代謝、排泄）會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。 藥物在作用部位達到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。 2021/9/1314.二、轉(zhuǎn)運過程 轉(zhuǎn)運（transportion）吸收(absorption)分布(distribution)排泄(excretion)吸收、分布與排泄每個過程都需要通過各種屏障，這種屏障為細胞外膜即生物膜，藥物通過被動擴散、主動轉(zhuǎn)運和促進擴散等方式通過生物膜。2021/9/1315、藥物的吸收吸收

7、藥物自體外或給藥部位經(jīng)過細胞組成的屏蔽膜進入血液循環(huán)的過程。藥物理化性質(zhì)給藥途徑藥物濃度吸收面積局部血流速度 脂溶性物質(zhì)、小分子的水溶性物質(zhì)、非解離型藥物較易吸收；酸性藥物在胃中，堿性藥物在腸內(nèi)易于吸收除靜脈給藥外，吸收的快慢順序如后：肺泡（氣霧吸入肌內(nèi)或皮下注射粘膜（包括口服、舌下給藥）皮膚給藥。藥物濃度大，吸收面積廣局部血流快，可使吸收加快。胃腸道淤血時，藥物吸收就會減慢。 2021/9/1316多數(shù)藥物按簡單擴散物理機制進入體內(nèi)。擴散速度除取決于膜的性質(zhì)，面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。少數(shù)與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細胞中的載體主動轉(zhuǎn)運而吸

8、收的，這一主動轉(zhuǎn)運機制對藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系比較密切。易化擴散是靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度較快。固體藥物不能吸收，片劑、膠囊劑在胃腸道必須先崩解、溶解后才可能被吸收。 藥物的吸收2021/9/1317 影響藥物吸收的因素包括藥物的溶解性藥物的油水分配系數(shù)藥物的解離度 對于弱酸弱堿來說，在體液條件下非離解（脂溶性）和離解（非脂溶性）兩種。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的pH有關(guān)。轉(zhuǎn)運過程影響吸收的因素 1、藥物的理化性質(zhì)2021/9/1318 藥物的溶解性溶解性取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、水溶性、顆粒大小、結(jié)晶特點以及介質(zhì)的pH值等。難溶的物質(zhì)而如硫酸鋇，它既不溶

9、于水又不溶于脂肪，雖大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃腸道造影。脂溶性物質(zhì)因可溶于生物膜的類脂質(zhì)中而擴散，故較易吸收；小分子量的水溶性物質(zhì)可自由通過生物膜的膜孔而擴散并被吸收；2021/9/1319 例如： 抗瘧藥 血液循環(huán) 需脂溶性 紅細胞膜、 瘧原蟲膜 瘧原蟲DNA 生長、繁殖 抗瘧藥效進入穿過作用干擾產(chǎn)生需水溶性2021/9/1320 p是藥物對油相和水相相對親和性的度量 P越大，藥物的脂溶性越強，藥物的p值相差大時，用lgp表示 P值與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，從化學(xué)角度來看，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以看作各個取代基按照一定的方式組合而成的 藥物的分配系數(shù)partition coefficien

10、t2021/9/1321疏水常數(shù)（hydrophobic constant）表示取代基對分配系數(shù)的影響Px用取代基置換母體氫原子后的分配系數(shù)， PH表示未被取代時的分配系數(shù)氫原子= 00，取代基具有疏水性，包括芳香取代基、長鏈脂肪取代基、鹵素等非極性基團0，取代基具有親水性，包括氨基、羧基、硝基和氰基等極性基團2021/9/1322藥物的物化性質(zhì)藥物合適、適宜的脂水分布系數(shù)P水溶性親水性脂溶性親脂性透過生物膜擴散轉(zhuǎn)運進入血液或體液進入細胞到達作用部位應(yīng)該具有2021/9/1323 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運、擴散進入血液循環(huán)，達到有效濃度，需要一定的水溶性（親水性）。通過各種脂性細胞膜與作用部位（受體、D

11、N、酶）結(jié)合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。所以：藥物必須既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性才能產(chǎn)生藥效，否則無效。 口服藥物強親水性或強親脂性都將顯著降低藥效或無效。2021/9/1324分子的結(jié)構(gòu)取代基對脂水分配系數(shù)P影響引入基團P值羥基（-OH）下降5-100倍酯氨基下降2-100倍鹵素原子上升4-20倍甲基上升2-4倍羧基成甲酯上升2-4倍2021/9/1325 對于弱酸弱堿來說，在體液條件下非離解（脂溶性）和離解（非脂溶性）兩種。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的pH有關(guān)。 對酸性藥物來說，環(huán)境pH值越小，未離解藥物越多對堿性藥物而言，環(huán)境的pH值越大，未離解藥物濃度越大

12、藥物的解離度(Degree of ionization) 2021/9/1326 有機藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離， 以離子型和分子型混存于體液中且存在動態(tài)平衡。 藥物以脂溶性的分子通過生物膜， 在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。 穿過生物膜需要脂溶性的分子型。 與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。 吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。 2021/9/1327酸性有機藥物如水楊酸類、巴比妥類，在酸性的胃液中不離解，呈脂溶性，故在胃中易于吸收。堿性有機物如生物堿類，在胃液中大部分離解，呈水溶性，故難以吸收，堿性藥物只有在腸內(nèi)堿性環(huán)境中才能吸收。通過結(jié)構(gòu)修飾，改變藥物的Ka或Kb，可以增加藥物

13、在不同部位的吸收量。2021/9/1328例如： 巴比妥類藥物名稱 結(jié)構(gòu) 離子型 分子型 巴比妥酸 99.9% （無效） 三乙基苯 基巴比妥 100% （無效） 2021/9/1329 苯巴比妥 50% 50% （離子型） （分子型） 有效2021/9/1330例如： 磺胺藥的解離常數(shù)與制菌強度有關(guān) （1）解離常數(shù)在6.57.2之間，抗菌活性最強。 （2）抗菌活性最強具有適宜的分子、離子比。 事實上，許多較好的磺胺藥（SD、SMZ等）的 解離常數(shù)均在67.4之間。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。 2021/9/1331 例如： 巴比妥類藥物 藥 名 解離常數(shù) 分子型% 藥效 無取代類

14、 巴比妥酸 4. 12 0. 052 無效單取代類 5-苯基巴比妥 3. 75 0. 022 無效 乙基巴比妥 7. 0 50. 00 + 苯巴比妥 7. 4 50+ + 丙烯巴比妥 7. 7 66. 6 1 + 異戊巴比妥 7. 9 75. 97 + 戊巴比妥 8. 0 79. 92 + 己瑣巴比妥 8. 4 90. 00 + 1，3，5-三乙基 - 5-苯基巴比妥 0. 0 100. 00 無效5，5-雙取代類五取代類2021/9/1332抗精神失常藥改變藥物的結(jié)構(gòu)（先導(dǎo)化合物的優(yōu)化）， 可改變其脂溶性（易透過血腦屏障達有效濃度）， 從而改變了藥物的作用，或 影響了藥效的強弱RR藥名-R酯

15、溶性藥效異丙嗪-H鎮(zhèn)靜（附作用氯丙嗪-Cl增加抗精神失常三氟丙嗪-CF3增加強效抗精神失常2021/9/1333 給藥的途徑在組織不破損不發(fā)炎的情況下，除靜脈給藥（靜脈注射（i.v.），靜脈輸液（i.v. infusion），藥物直接進入血液）外，吸收的快慢順序如后：肺泡（氣霧吸入）肌肉（i.m.）或皮下(s.c.)注射粘膜（包括口服(p.o.)、舌下(s.l.)給藥）皮膚給藥。 2021/9/1334 藥物濃度、吸收面積以及局部血流速度一般地說，藥物濃度大，吸收面積廣，局部血流快，可使吸收加快。胃腸道淤血時，藥物吸收就會減慢。2021/9/1335 藥物的分布給藥后藥物隨血液轉(zhuǎn)運至機體各組織

16、稱為分布 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布 藥物的分布直接影響藥效，如果分布的部位離作用部位很遠，作用部位的血藥濃度很難達到治療濃度，藥效就難以發(fā)揮。2、藥物的分布 drug distribution轉(zhuǎn)運過程2021/9/1336血液循還起著運載、儲存、代謝和緩沖作用，是藥物分布的關(guān)鍵。 藥物儲存庫：當血藥濃度下降時與蛋白結(jié)合的藥物逐漸釋放； 緩沖作用：血中含大量的碳酸鹽、磷酸鹽和蛋白質(zhì)可以中和酸性（或堿性）的藥物2021/9/1337 影響藥物分布的因素藥物的分布藥物吸收入血后隨血液循環(huán)向全身分布的過程 機體組織的特

17、殊親和力屏障的影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合毛細血管壁屏障 血腦屏障胎盤屏障碘濃集于甲狀腺中，氯喹在肝中濃度比血漿中濃度約高數(shù)倍百倍； 2021/9/1338藥物的理化性質(zhì)的影響藥物吸收進入血液后，隨體內(nèi)血液循環(huán)向全身分布，有的分布均勻，有的分布并不均勻。有些藥物對某些組織有特殊的親和力，例如碘濃集于甲狀腺中，氯喹在肝中濃度比血漿中濃度約高數(shù)倍百倍；汞、銻、砷等以及類金屬在肝、腎中沉積較多，故在中毒時這些器官常首先受害。2021/9/1339 體內(nèi)的自身保護機制屏障的影響藥物分布至作用部位，必須透過不同的屏障，如毛細血管壁、血腦屏障、胎盤等。 2021/9/1340Ex.1 藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布

18、取決于藥物的脂溶性和離解常數(shù)，藥物要從血液進入腦及腦脊髓液中需要通過一個脂質(zhì)屏障，血腦屏障。藥物透過血腦屏障的速度與pH=7.4時的脂水分配系數(shù)成正比，p越小，離解程度越大頭過血腦屏障的速度越小。 Ex.2 藥物在血漿和脂肪之間的分布，也取決于p，這種分布影響作用強度和持續(xù)時間。 Ex.3 藥物通過胎盤屏障也是取決于分子的脂溶性和解離度藥物在體內(nèi)不同部位的分布與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)2021/9/1341 藥物與蛋白的結(jié)合影響藥物分布的另一個因素是藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的能力。有些藥物在血漿中有一部分與血漿蛋白結(jié)合，另一部分則保持自由狀態(tài)。保持自由狀態(tài)的藥物可以通過生物膜。許多酸性藥物易與血漿白蛋白

19、結(jié)合，而堿性藥物可與1-酸性糖蛋白和脂蛋白結(jié)合。大多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合是可逆的，結(jié)合和離解的速度都很快，結(jié)合的程度取決于親和力、蛋白的結(jié)合能力、蛋白和藥物的濃度等。此外生理與病理條件也會影響藥物與蛋白的結(jié)合，一些疾病狀態(tài)（如腎衰竭、肝病、炎癥）、懷孕或新生兒時期，可出現(xiàn)低白蛋白血癥。1-酸性糖蛋白在炎癥、緊張和惡性腫瘤時增高，肝病時降低。2021/9/1342可逆結(jié)合與不可逆結(jié)合 多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合是可逆的。蛋白結(jié)合藥物（復(fù)合物）不易通過細胞膜，影響分布。蛋白結(jié)合藥物活性較低 磺胺嘧啶與血漿蛋白結(jié)合率低，可分布到蛋白含量低的體液（如腦脊液）中去的量較多，故在治療流腦時是首選藥物 轉(zhuǎn)運過程藥物

20、與蛋白的結(jié)合2021/9/1343 藥物排泄是藥物自體內(nèi)清除，作用終止的過程。排泄途徑：藥物及其代謝物多數(shù)由腎和膽道隨尿和膽汁排泄。 高極性或高電離的藥物通常以原型由尿排出， 脂溶性藥物經(jīng)代謝為極性、易電離和水溶性代謝物后排出。 未代謝者可由腎小管膜再吸收利用。藥物及其代謝物在肝中被分泌排入膽汁，并重新被吸收，經(jīng)肝、膽、腸循環(huán)再被排除。3、藥物的排泄 drug excretion轉(zhuǎn)運過程2021/9/1344腎排泄 水溶性的藥物或生物轉(zhuǎn)化為水溶性的藥物的主要排除方式。包括腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌3個過程。膽汁排泄 消除在腸pH條件下解離不能被重吸收的有機陰離子或陽離子。生物轉(zhuǎn)化 藥物消除

21、的重要組成部分，藥物代謝主要在肝臟，但也涉及其它部位藥物從體內(nèi)的排除轉(zhuǎn)運過程2021/9/1345藥物排泄的幾種主要途徑 方式類型腎排泄是水溶性的藥物或經(jīng)生物代謝轉(zhuǎn)化為水溶性的藥物的主要排除方式，排泄過程包括腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌3個過程膽汁排泄消除在腸pH條件下解離不能被重吸收的有機陰離子或陽離子生物轉(zhuǎn)化代謝是藥物消除的重要組成部分，主要在肝臟，但也涉及其它部位其他肺和呼吸道排泄（包括氣體或揮發(fā)性藥物）；糞便排泄（口服未被吸收的藥物）；汗腺和乳腺等2021/9/1346 運用轉(zhuǎn)運規(guī)律調(diào)節(jié)藥物作用部位的方法：改變藥物的親水性和親脂性；改變化合物的酸堿度；改變化合物分子的大??；引入或除去

22、化合物中的陽離子或陰離子；加入烴基于其他適當?shù)姆€(wěn)定或易變的結(jié)構(gòu)部分等。 、藥物轉(zhuǎn)運過程的調(diào)節(jié)2021/9/1347降低藥物毒性 控制藥物分布 限制藥物穿透到進行生物毒性化或?qū)е露拘援a(chǎn)生作用的部位，均可降低藥物的毒性。 一般，減少吸收、增加腎臟排協(xié)及限制其在細胞體液中的分布，則可阻止藥物穿透進入細胞，使藥物形成毒性代謝及形成細胞內(nèi)毒性反應(yīng)的機會減少。 獲得局部作用的選擇性 如作為造影劑的有機碘藥物，要求對臟內(nèi)各器官進行選擇性的造影，通過調(diào)節(jié)造影劑的脂溶性達到目的。 作用2021/9/1348基團變化對作用的影響R排泄速度尿膽汁H+-CH3+-C2H5+C3H7+C4H9-+C5H11-+碳原子數(shù)

23、增加進入膽汁中的量增加，2021/9/13492-3、機體對藥物的作用一、藥物作用過程二、藥物的轉(zhuǎn)運過程三、藥物代謝2021/9/1350三、藥物在體內(nèi)的代謝過程作為生物異源物質(zhì)，藥物進入機體，除對機體產(chǎn)生勝利藥理作用外，機體也對藥物作用，藥物代謝是其在人體內(nèi)的化學(xué)變化，也是人體的自身保護技能。代謝（Metabolism） 在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中，藥物在酶的作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外的過程。2021/9/1351藥物代謝生物轉(zhuǎn)化biotransformation結(jié)合反應(yīng)Conjugation又稱phaseII：phase的代謝中產(chǎn)生的極性基團在相應(yīng)基團轉(zhuǎn)移酶的催化下

24、與內(nèi)源性結(jié)合劑，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等結(jié)合，反應(yīng)產(chǎn)物大多失去活性，也增加極性和水溶性，易于排泄。機體對藥物的作用過程又稱phase：主要是官能團反應(yīng)，包括對藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，以官能團轉(zhuǎn)化、引入和改變?yōu)橹鞯姆磻?yīng)，在藥物分子中引進或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、氨基和羧基等、藥物代謝2021/9/1352藥物代謝是機體的自我保護作用，一方面可降低它們的毒副作用，另一方面可使其易于排出體外。 結(jié)合藥物的生物轉(zhuǎn)化途徑，產(chǎn)生何種代謝物、轉(zhuǎn)化速度都與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。2021/9/1353 代謝反應(yīng)以及參與藥物代謝的酶 藥物代謝有許多種反應(yīng)，如氧化作用、還原作用、水解

25、作用等，這些反應(yīng)中有許多種酶系參與。2021/9/1354I相反應(yīng)的類型及相應(yīng)的酶系 反應(yīng)類型或酶系微粒體p450酶系催化的氧化反應(yīng)脂肪族羥基化、芳香族羥基化、脫氨基作用、N-脫烷基作用、O-脫烷基作用、S-脫烷基作用、脫鹵素作用、脫硫作用、雙氧化作用、N-羥基化反應(yīng)、硫氧化作用非微粒體催化的氧化反應(yīng)醇脫氧酶、單胺氧化酶、嘌呤氧化酶還原偶氮還原酶、硝基還原酶水解酯水解、酰胺水解2021/9/1355 代謝反應(yīng)以及參與藥物代謝的酶1 氧化作用 對于生物轉(zhuǎn)化來說，氧化反應(yīng)的作用是非常重要的，而氧化作用多數(shù)是在主要的代謝器官肝臟中，非特異性酶系（混合功能氧化酶）所催化進行的。其中含有20余種亞族的超

26、家族細胞色素p450 中有三個亞族有藥物的代謝有關(guān)，是藥物代謝研究用于羥基化、氧化脫羧、氧化脫烷基以及氮、硫等原子的氧化等反應(yīng)中最常見的酶系。肝微粒中還含有其他參與氧化的酶如含黃素的單氧結(jié)合酶（FMO，主要負責催化藥物分子中具有親核性的氮、硫和磷原子的氧化，不直接氧化碳原子）。2021/9/1356在體外飽和的烷烴一般難以被氧化，但是在體內(nèi)是可以被氧化的，引入羥基的位置可以是位（相應(yīng)官能團的鄰位）、位（烷基的末端）和-1位，由于是酶催化反應(yīng)，氧化反應(yīng)具有一定的立體選擇性，如Diazepam（地西泮）的3位羥基化，生成活性更強的3S-羥基地西泮（3-hydroxy-Diazepam）。降糖藥Ch

27、lorpropamide（氯磺丙脲）在體內(nèi)發(fā)生-1氧化，代謝物從尿中排出。 烷基的羥基化2021/9/1357Diazepam 3-hydroxy-Diazepam Acetohexamide Chlorpropamide 2021/9/1358芳香環(huán)與烯鍵的羥化芳香環(huán)與烯鍵的羥化 芳香環(huán)被酶催化生成酚羥基化合物是經(jīng)過環(huán)氧化（epoxide）機理的。如果芳環(huán)僅停留在環(huán)氧化物階段，有可能作為強親電試劑與體內(nèi)生物大分子發(fā)生親核反應(yīng)，導(dǎo)致毒性甚至于發(fā)生細胞突變或致癌作用。藥物分子中若含有單取代苯環(huán)，羥化的主要位置在對位，下述的幾個化合物的氧化代謝，都是在4-位發(fā)生羥基化：2021/9/1359 Ph

28、enobarbital(苯巴比妥) 的氧化代謝 phenybutazone(保泰松) 的氧化代謝2021/9/1360 氨基的氧化氨基的氧化包括N-脫烷基化、氧化脫胺和N-氧化等，一般芳香伯胺、含氮雜環(huán)一般不易發(fā)生C-N 鍵斷裂，只發(fā)生N-氧化作用，脂肪胺可能發(fā)生N-脫烷基化和氧化脫胺反應(yīng)。如Propranolol（普萘洛爾）可以發(fā)生脫異丙基和氧化脫氨反應(yīng)生成兩個主要產(chǎn)物。Imipramine（丙咪嗪）經(jīng)脫去一個甲基，得到活性更強的代謝產(chǎn)物（des-Imipramine）。2021/9/1361Propranolol 氧化脫異丙基 氧化脫氨 Imipramine des-Imipramine

29、2021/9/1362醚類的O-脫烷基化由混合功能氧化酶催化，代謝物可以為醇、酚或者醚，甲醚最易被脫去甲基，而長鏈烷基常發(fā)生或-1氧化。C-O鍵的斷裂，常使藥理活性增加，Phenacetin(非那西汀) 脫去乙基得到解熱鎮(zhèn)痛作用更強的paracetanol(乙酰氨基酚)，Phenacetin paracetanol 醚類的脫烷基化2021/9/1363 含硫化合物的氧化 與氨基化合物類似，含硫化合物的氧化包括S-脫烷基化、脫硫或者硫氧化等，前兩者包括C-S鍵的斷裂，Methitural的代謝主要是S-脫甲基，含碳硫雙鍵（-C=S）者主要代謝為羰基（-C=O），稱其為脫硫，象Thiopental

30、脫硫后得到Pentobarbital。Methitural 2021/9/1364硫醚被氧化為亞砜的實例很多，如Cimetidine（西咪替丁，組胺H2受體阻斷劑）和 Metiamide（甲硫咪特，組胺H2受體阻斷劑）的氧化代謝。Thiopental Pentobarbital Cimetidine2021/9/13652還原作用雖然哺乳類動物對外源性物質(zhì)進行代謝的主要途徑是氧化反應(yīng)，但是對于某些含有羰基、硝基或偶氮基的化合物來說，還原為相應(yīng)的羥基或氨基有利于增加極性，有助于II相反應(yīng)的進行。羰基的還原 藥物經(jīng)氧化代謝后可能得到含羰基的化合物，難以進一步氧化，只有將其還原為羥基才能被排出，催化

31、該類還原反應(yīng)酶為可溶性的醛酮還原酶系，這些酶性質(zhì)相近，一般需要NADPH提供電子。硝基及偶氮化合物的還原 兩者均在肝臟中被還原，中間體為亞硝基及羥胺（具有強的致癌作用和細胞毒性，硝基是利用硝基還原酶催化還原的，偶氮基是利用體內(nèi)的細胞色素C還原酶催化還原的，二者均需要氫供體（NADPH）存在。 2021/9/1366Clonazepum（氯硝西泮）的硝基在體內(nèi)被還原為氨基，而chloramphenicol（氯霉素）的硝基不是在肝臟中被還原，而是在經(jīng)膽汁排泄入腸后，被腸中的菌絲所還原的。Clonazepum chloramphenicol 2021/9/13673 水解作用酯或者酰胺可被體內(nèi)相應(yīng)的酯酶或酰胺酶催化水解生成酸、醇或胺。酯酶或酰胺酶特異性不強，廣泛分布于血漿、肝、腎和腸中。有許多相關(guān)的例證，如Diphenoxylate（迪芬諾酯，止瀉藥）的水解產(chǎn)物活性大增，止瀉活性是原藥的5倍。注意酯水解有時有光學(xué)選擇性。Diphenoxylate2021/9/1368酰胺的水解相對較難，在有酯鍵和酰胺鍵同時存在的條件下，體內(nèi)只水解酯鍵。如Propanidid（內(nèi)泮尼地，麻醉藥）只有酯鍵水解。Propanidid 2021/9/1369生物轉(zhuǎn)化是官能團反應(yīng)，需要體內(nèi)多種酶系的催化，參與體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是氧化-還原酶和水解酶等 細胞色素p-450(cy