醫(yī)學資料新修訂藥品GMP中藥飲片附錄解讀

1、新修訂藥品GMP-中藥飲片附錄解讀省局藥化生產(chǎn)監(jiān)管處李亞武2015.10武漢提綱中藥飲片定義及其關聯(lián)術語中藥飲片附錄起草情況飲片認證檢查發(fā)現(xiàn)主要問題重點問題討論結果中藥飲片附錄條款解讀中藥飲片定義及關聯(lián)術語中藥飲片定義及關聯(lián)術語中藥飲片是中藥材經(jīng)過按中醫(yī)藥理論、中藥炮制方法，經(jīng)過加工炮制后的，可直接用于中醫(yī)臨床的中藥。 中藥飲片應該理解為是在中醫(yī)藥理論指導下,根據(jù)辯證施治及調劑、制劑的需要,對中藥材進行特殊加工炮制的成品。 CP2015：飲片系指藥材經(jīng)過炮制后可直接用于中醫(yī)臨床或制劑生產(chǎn)使用的處方藥品。中藥材是指按中醫(yī)藥理論，經(jīng)采集或采收后進行簡單的產(chǎn)地初加工后的藥用植物、動物、菌物、礦物等。

2、中藥材炮制系指將藥材凈制、切制、炮炙處理制成一定規(guī)格的飲片以適應醫(yī)療要求及調配、制劑的需要，保證用藥安全有效。 -中成藥生產(chǎn)的重要原料 -醫(yī)療機構制劑配方的原料 -中醫(yī)師調配處方中藥飲片定義及關聯(lián)術語產(chǎn)地趁鮮加工中藥飲片 指在產(chǎn)地用鮮活中藥材進行切制等加工中藥飲片。不包括中藥材的產(chǎn)地初加工。產(chǎn)地初加工 指在中藥材產(chǎn)地對地產(chǎn)中藥材進行潔凈、除去非藥用部位、干燥等處理，是防止霉變蟲蛀、便于儲存運輸、保障中藥材質量的重要手段。2013年10月9日八部委出臺通知： -各地要結合地產(chǎn)中藥材的特點，加強對中藥材產(chǎn)地初加工的管理，逐步實現(xiàn)初加工集中化、規(guī)范化、產(chǎn)業(yè)化。 -要對地產(chǎn)中藥材逐品種制定產(chǎn)地初加工規(guī)

3、范，統(tǒng)一質量控制標準，改進加工工藝，提高中藥材產(chǎn)地初加工水平，避免粗制濫造導致中藥材有效成分流失、質量下降。 -嚴禁濫用硫磺熏蒸等方法，二氧化硫等物質殘留必須符合國家規(guī)定。 -嚴厲打擊產(chǎn)地初加工過程中摻雜使假、染色增重、污染霉變、非法提取等違法違規(guī)行為。 購進產(chǎn)地趁鮮加工中藥材的管理在調研和征求意見過程中，很多企業(yè)提到購進“產(chǎn)地趁鮮加工中藥材”的問題，根據(jù)國家總局藥品化妝品監(jiān)管司在定稿會上的意見，原則上不同意產(chǎn)地進行藥材初加工，并定義為“在產(chǎn)地用鮮活中藥材進行切制等加工中藥飲片”，并要求“產(chǎn)地趁鮮加工中藥飲片的，按照本附錄執(zhí)行”。藥品管理法關于中藥材、中藥飲片概念 藥品管理法把中藥材作為藥品管

4、理上有些前后矛盾，且作出而未作合理的司法解釋。 -將中藥材納入藥品的范疇內(nèi),立法者的原意應該是指的完全符合藥品標準的經(jīng)過凈制后的藥材。在這個前提下,所有的藥品生產(chǎn)經(jīng)營均實施許可管理。 -藥品管理法第二十一條規(guī)定:城鄉(xiāng)集市貿(mào)易市場可以經(jīng)營中藥材。 這里的中藥材概念很不明確。立法原意應指作為農(nóng)副產(chǎn)品的中藥材。造成未進入藥品流通環(huán)節(jié)的中藥材及農(nóng)副產(chǎn)品二者是“你中有我，我中有你”。 導致全國上下在中藥材、中藥飲片管理上缺乏統(tǒng)一的標準及系統(tǒng)的法規(guī),造成目前中藥材、中藥飲片的管理混亂,概念不清；管理名稱混亂,把藥材產(chǎn)地加工品看成飲片,把中藥炮制品當成藥材。中藥飲片質量標準國家標準： -中國藥典 -全國中藥

5、炮制規(guī)范（1988年版）省級標準： -地方標準（超微飲片、破壁飲片等） -地方中藥炮制規(guī)范2010中國藥典第二增補本：山藥、牛膝、粉葛、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白術、黨參等10種中藥材及其飲片中亞硫酸鹽殘留量（以二氧化硫計）不得過400mg/kg的限量。從2013年12月1日起實施。中藥飲片附錄起草情況中藥飲片附錄起草情況：起草過程2012年6月該附錄為廣東省食品藥品監(jiān)督管理局受 CFDA的委托起草的，具體工作由廣東認證中心完成。2012年9 月總局組織上海、四川、安徽、河北等11省市局及認證中心、飲片生產(chǎn)企業(yè)，廣東省局課題小組召開討論會。起草小組對會議提出的意見和建議進行反復討論及修

6、訂，并提交總局。 2013年1-12月總局公開征求意見階段2014年2月19-21日總局召開定稿會。2014年6月27日，CFDA發(fā)布了藥品GMP（2010年修訂）中藥飲片附錄。 中藥飲片附錄填補了2010版藥品GMP有關中藥飲片生產(chǎn)質量管理的空白。中藥飲片附錄起草情況：基本情況基本情況 中藥飲片GMP附錄在體例上與已制定五個附錄相同，分為范圍、原則、人員、廠房與設施、設備、物料和產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質量管理、術語等11章共56條，共計約4000字。 總體情況 與之前的中藥飲片GMP認證檢查項目相比，新增條款19條，修訂條款22條，保留條款8條，參考或引用附錄5條款7條。中藥

7、飲片附錄起草情況：主要依據(jù)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂） 主要參照WHO的GMP規(guī)范制定但包含傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)內(nèi)容。中藥飲片GMP補充規(guī)定藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄5 關于中藥材和中藥飲片的要求中國藥典2010版一部 CFDA下發(fā)的有關的文件等主要依據(jù)回顧2003年01月30日發(fā)布中藥飲片、醫(yī)用氧GMP補充規(guī)定的通知。補充了98版GMP原有附錄的缺陷，原有附錄包括了對無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品和中藥制劑等類別藥品的生產(chǎn)和質量管理。2004年下發(fā)了關于推進中藥飲片等類別藥品監(jiān)督實施GMP工作的通知（國食藥監(jiān)安2004514號），要求“自2008年1月1

8、日起，所有中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn)”。主要依據(jù)回顧 關于加強中藥飲片生產(chǎn)監(jiān)督管理的通知（國食藥監(jiān)辦200842號）自2008年1月1日起，未獲得藥品GMP證書的中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)一律不得從事中藥飲片的生產(chǎn)經(jīng)營活動。中藥飲片經(jīng)營企業(yè)、使用單位（藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構）必須從具有藥品GMP證書的中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)或具有中藥飲片經(jīng)營資質（批發(fā)）的藥品經(jīng)營企業(yè)購進飲片。使用單位從經(jīng)營企業(yè)購進中藥飲片的，必須要求經(jīng)營企業(yè)提供中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP證書復印件。凡持有藥品GMP證書的中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)，必須嚴格按照工藝規(guī)程自行炮制生產(chǎn)，且只能生產(chǎn)銷售認證范圍內(nèi)的品種。對違反本通知要求的中

9、藥飲片生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和使用單位，按照藥品管理法第七十四條查處。自2008年1月1日起，所有中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn)。由各省級認證機構進行GMP認證、發(fā)許可證和日常監(jiān)管（2002年開始兩級認證制度）。中藥飲片及監(jiān)管政策 中藥飲片生產(chǎn)持有藥品生產(chǎn)許可證、藥品GMP證書；必須以中藥材為起始原料，使用符合藥用標準的中藥材，并應盡量固定藥材產(chǎn)地；必須嚴格執(zhí)行國家藥品標準和地方中藥飲片炮制規(guī)范、工藝規(guī)程；必須在符合藥品GMP條件下組織生產(chǎn)，出廠的中藥飲片應檢驗合格，并隨貨附紙質或電子版的檢驗報告書。嚴禁生產(chǎn)企業(yè)外購中藥飲片半成品或成品進行分包裝或改換包裝標簽等行為。中藥飲片及監(jiān)管政

10、策 中藥飲片經(jīng)營持有藥品經(jīng)營許可證、藥品GSP證書，必須從持有藥品GMP證書的生產(chǎn)企業(yè)或持有藥品GSP證書的經(jīng)營企業(yè)采購。批發(fā)企業(yè)銷售給醫(yī)療機構、藥品零售企業(yè)和使用單位的中藥飲片，應隨貨附加蓋單位公章的生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)資質證書及檢驗報告書（復印件）。嚴禁經(jīng)營企業(yè)從事飲片分包裝、改換標簽等活動；嚴禁從中藥材市場或其他不具備飲片生產(chǎn)經(jīng)營資質的單位或個人采購中藥飲片。省內(nèi)備案中藥飲片及監(jiān)管政策 醫(yī)療機構使用中藥飲片從中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)采購，必須要求企業(yè)提供資質證明文件及所購產(chǎn)品的質量檢驗報告書；從經(jīng)營企業(yè)采購的，除要求提供經(jīng)營企業(yè)資質證明外，還應要求提供所購產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP證書以及質量檢驗報告書

11、。醫(yī)療機構必須按照醫(yī)院中藥飲片管理規(guī)范的規(guī)定使用中藥飲片，保證在儲存、運輸、調劑過程中的飲片質量。嚴禁醫(yī)療機構從中藥材市場或其他沒有資質的單位和個人，違法采購中藥飲片調劑使用。醫(yī)療機構如加工少量自用特殊規(guī)格飲片，應將品種、數(shù)量、加工理由和特殊性等情況向所在地市級以上食品藥品監(jiān)管部門備案。EU GMP 附錄7原則 由于草案制劑本身的復雜及多變因素，有多種有效成分、能確定的活性組分量小，所以對于原料藥材的控制、儲存和加工在草藥制劑的生產(chǎn)中就顯得尤為重要。藥材好 藥才好中藥飲片附錄條款解讀第一章 范圍（共3條）第一條 本附錄適用于中藥飲片生產(chǎn)管理和質量控制的全過程。 -明確了本附錄適用范圍：中藥飲片

12、的生產(chǎn)、質量控制、 貯存、發(fā)放和運輸全過程； -以上全過程均執(zhí)行本附錄及GMP通則要求。第一章 范圍（共3條）第二條 產(chǎn)地趁鮮加工中藥飲片的，按照本附錄執(zhí)行。 -根據(jù)國家總局藥品化妝品監(jiān)管司領導在定稿會上的意見，原則上不同意產(chǎn)地進行藥材初加工，并定義為“在產(chǎn)地用鮮活中藥材進行切制等加工中藥飲片”。 茯苓 本品為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos (Schw.)Wolf的干燥菌核。多于79月采挖，挖出后除去泥沙，堆置“發(fā)汗”后，攤開晾至表面干燥，再“發(fā)汗”，反復數(shù)次至現(xiàn)皺紋、內(nèi)部水分大部散失后，陰干，稱為“茯苓個”；或將鮮茯苓按不同部位切制，陰干，分別稱為“茯苓塊”和“茯苓片”。 第一章 范

13、圍（共3條）第三條 民族藥參照本附錄執(zhí)行。 民族藥：藏藥、維藥、蒙藥、苗藥. 第二章 原則（共4條）第四條 中藥飲片的質量與中藥材質量、炮制工藝密切相關，應當對中藥材質量、炮制工藝嚴格控制；在炮制、貯存和運輸過程中，應當采取措施控制污染，防止變質，避免交叉污染、混淆、差錯；生產(chǎn)直接口服中藥飲片的，應對生產(chǎn)環(huán)境及產(chǎn)品微生物進行控制。 -明確了中藥飲片生產(chǎn)質量管理的原則要求。飲片質量的決定因素:中藥材的質量和炮制工藝應當嚴格控制；生產(chǎn)、貯存、運輸全過程五防的要求：污染、交叉污染、混淆、差錯、變質。 -中藥飲片微生物限度控制：沙門菌，耐膽鹽的陰性菌應小于10000CFU/g。 非無菌藥品微生物限度標

14、準：沙門菌檢查（口服制劑）： 特點1：含臟器提取物（不區(qū)分是否為中藥制劑）； 特點2：含藥材原粉（之前為含動物藥材原粉，不再界定是否為動物藥材）。 -直接口服中藥飲片：指標準中明確使用過程無需經(jīng)過煎煮，可直接口服或沖服的中藥飲片。 - 中藥材與中藥飲片變質：1、蟲蛀；2、發(fā)霉；3走油；4、變色； 5、氣味散失； 6、風化； 7、潮解溶化；8、自燃；9、粘結；10、揮發(fā)；11、腐爛等。 第二章 原則（共4條）第五條 中藥材的來源應符合標準，產(chǎn)地應相對穩(wěn)定。 -中藥材來源：原植（動）物的科名、植（動）物名、拉丁學名、藥用部位（礦物藥注明類、族、礦石名或巖石名、主要成分）及采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等，均屬

15、藥材來源的范疇。 -產(chǎn)地：相對穩(wěn)定。EU GMP 附錄7 文件:原料藥材規(guī)格標準 除了基本要求中所述的數(shù)據(jù)資料外，原料藥材的規(guī)格標準，還應盡可能包括以下方面：植物學名稱（如可能，附帶分類者名字，如姓氏）植物詳細來源（原產(chǎn)地、必要時，注明種植時間、采收時間、采集規(guī)程、可能使用的殺蟲劑等）使用全草還是某一部分采購干燥的植物時，應詳細說明干燥系統(tǒng)植物性狀的描述，以及目檢和顯微鏡檢查情況適當?shù)蔫b定試驗包括（如有可能）已知活性成分或標記的鑒定。鑒定時應有可信的對照品。EU GMP 附錄7可能的情況下，對已知有療效特性的成分或標記作含量的檢測可用于測定可能的殺蟲劑污染的方法和合格標準確定真菌和/或微生物污

16、染，包括黃曲霉毒素和病蟲害入侵的試驗及合格標準對有毒金屬和可能的污染物及摻雜物的測試外來物質的測試應制訂降低真菌/微生物污染或減少其它病害蟲入侵的規(guī)程。這類規(guī)程應包括處理過程、測試和殘留物限度的詳細說明。 第二章 原則（共4條）第六條 中藥飲片必須按照國家藥品標準炮制；國家藥品標準沒有規(guī)定的，必須按照省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范或審批的標準炮制。 -兩級標準：國家、省級。 -沒有國家、省級標準的中藥飲片標準，企業(yè)自行制定生產(chǎn)工藝和質量標準的，必須報省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門審批后執(zhí)行（屬于省級標準）。第二章 原則（共4條）第七條 中藥飲片應按照品種工藝規(guī)

17、程生產(chǎn)。中藥飲片生產(chǎn)條件應與生產(chǎn)許可范圍相適應，不得外購中藥飲片的中間產(chǎn)品或成品進行分包裝或改換包裝標簽。 -工藝規(guī)程：按品種制定，并生產(chǎn)。 -根據(jù)國家局文件要求，強調中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)不得外購中藥飲片半成品或成品進行分包裝或改換包裝標簽。 第三章 人員 （共9條）第八條 企業(yè)的生產(chǎn)管理負責人應具有藥學或相關專業(yè)大專以上學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）、三年以上從事中藥飲片生產(chǎn)管理的實踐經(jīng)驗，或藥學或相關專業(yè)中專以上學歷、八年以上從事中藥飲片生產(chǎn)管理的實踐經(jīng)驗。 - 針對中藥飲片的行業(yè)特點，適當放寬關鍵人員學歷要求，對生產(chǎn)管理負責人按學歷分別提出中藥飲片生產(chǎn)管理 -實踐經(jīng)驗的要求（大專+

18、三年；中專+八年） 第三章 人員 （共9條）第九條 企業(yè)的質量管理負責人、質量受權人應當具備藥學或相關專業(yè)大專以上學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），并有中藥飲片生產(chǎn)或質量管理五年以上的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的質量管理經(jīng)驗。 - 針對中藥飲片的行業(yè)特點，適當放寬關鍵人員學歷要求，對質量管理負責人、質量受權人提出中藥飲片生產(chǎn)或質量管理實踐經(jīng)驗的要求。 （大專+五年）關鍵人員資質廣州研討會時，多數(shù)參會企業(yè)建議，適當放寬學歷的要求，更加強調實踐經(jīng)驗。根據(jù)國家總局定稿會意見，將生產(chǎn)管理負責人學歷放寬到中專，質量管理負責人和質量受權人學歷放寬到大專；在實踐經(jīng)驗方面，生產(chǎn)管理負責人由原來的“三年”

19、修訂為“大專以上學歷三年”或“中專以上學歷八年”，質量管理負責人由原來的“三年”修訂為 “五年”。藥品GMP通則關鍵人員要求 項目人員 專業(yè)學歷（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格） 生產(chǎn)和質量管理 實踐經(jīng)驗經(jīng)驗相關專業(yè)知識培訓企業(yè)負責人企業(yè)自定 企業(yè)自定 企業(yè)自定企業(yè)自定生產(chǎn)管理負責人藥學或相關專業(yè)本科（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）三年；至少一年生產(chǎn)管理經(jīng)驗已接受培訓質量管理負責人藥學或相關專業(yè)本科（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）五年；至少一年質管經(jīng)驗已接受培訓質量受權人藥學或相關專業(yè)本科（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）五年；從事過生產(chǎn)過程控制和質檢工作已接受培訓中藥飲片附錄關鍵人員要求 項目人員 專業(yè)學歷（或

20、中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格） 生產(chǎn)和質量管理實踐經(jīng)驗經(jīng)驗相關專業(yè)知識培訓企業(yè)負責人企業(yè)自定 企業(yè)自定 企業(yè)自定企業(yè)自定生產(chǎn)管理負責人藥學或相關專業(yè)大專（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）三年；至少一年生產(chǎn)管理經(jīng)驗已接受培訓中專八年；至少一年生產(chǎn)管理經(jīng)驗質量管理負責人藥學或相關專業(yè)大專（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）五年；至少一年質管經(jīng)驗已接受培訓質量受權人藥學或相關專業(yè)大專（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）五年；至少一年質管經(jīng)驗已接受培訓 第三章 人員 （共9條）第十條 企業(yè)的關鍵人員以及質量保證、質量控制等人員均應為企業(yè)的全職在崗人員。 - 針對飲片行業(yè)中存在的兼職現(xiàn)象，提出企業(yè)關鍵人員質量控制和質量保證等人員應

21、為全職在崗人員。 -不得兼職第三章 人員 （共9條）第十一條 質量保證和質量控制人員應具備中藥材和中藥飲片質量控制的實際能力，具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力。第十三條 負責中藥材采購及驗收的人員應具備鑒別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力。 - 質量保證、質量控制、采購、驗收等人員應具備鑒別中藥材、中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力要求。 第三章 人員 （共9條）中藥材和中藥飲片的鑒別： -性狀鑒別（經(jīng)驗） -顯微鑒別 -理化鑒別中藥材和中藥飲片質量控制的實際能力：包括中藥生產(chǎn)全過程的檢驗、監(jiān)測。鑒別真?zhèn)蝺?yōu)劣主要是指性狀鑒別（應具有基礎理論和實踐經(jīng)驗）：形狀 、大小、色澤 、表面特征、質地、斷面、水試、火試等（

22、傳統(tǒng)方法的經(jīng)驗鑒別）。 第三章 人員 （共9條）第十二條 從事中藥材炮制操作人員應具有中藥炮制專業(yè)知識和實際操作技能；從事毒性中藥材等有特殊要求的生產(chǎn)操作人員，應具有相關專業(yè)知識和技能，并熟知相關的勞動保護要求。 -中藥材炮制：凈制、切制、炮炙（蒸、炒、炙、煅）處理。 -直接口服的飲片或毒性中藥材生產(chǎn)人員：具有相關專業(yè)知識和技能；毒性：勞動保護要求。 第三章 人員 （共9條）第十四條 從事養(yǎng)護、倉儲保管人員應掌握中藥材、中藥飲片貯存養(yǎng)護知識與技能。 -養(yǎng)護、倉儲保管人員了解中藥材及中藥飲片的屬性掌握中藥材、中藥飲片貯存養(yǎng)護的方法和技能第三章 人員 （共9條）第十五條 企業(yè)應由專人負責培訓管理工

23、作，培訓的內(nèi)容應包括中藥專業(yè)知識、崗位技能和藥品GMP相關法規(guī)知識等。 - 培訓工作培訓管理：專人負責培訓管理工作，要有計劃。培訓內(nèi)容：中藥專業(yè)知識、崗位技能、藥品GMP相關法規(guī)知識第三章 人員 （共9條）第十六條 進入生產(chǎn)區(qū)的人員應進行更衣、洗手；進入潔凈區(qū)的工作服的選材、式樣及穿戴方式應符合通則的要求；從事對人體有毒、有害操作的人員應按規(guī)定著裝防護，其專用工作服與其他操作人員的工作服應分別洗滌、整理，并避免交叉污染。 - 規(guī)范進入生產(chǎn)區(qū)的人員衛(wèi)生要求。 -直接口服中藥飲片：CNC(無潔凈度級別控制區(qū))毒性藥材加工人員衛(wèi)生管理 從事對人體有毒、有害操作的（主要是指從事毒性飲片加工）人員更衣的

24、特殊要求：毒性飲片加工專用工作服，與其他操作人員的工作服應分別洗滌、整理，有專用的洗衣間及洗衣設備。毒性飲片加工有有專用的更衣間，避免交叉污染。產(chǎn)塵大的崗位應帶口罩。第四章 廠房與設施第十八條 廠房與設施應按生產(chǎn)工藝流程合理布局，并設置與其生產(chǎn)規(guī)模相適應的凈制、切制、炮炙等操作間。同一廠房內(nèi)的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得互相妨礙。按生產(chǎn)工藝流程合理布局，人流物流分開。設置與其生產(chǎn)規(guī)模相適應的凈制、切制、炮炙等操作間。同一廠房內(nèi)的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得互相妨礙，一個生產(chǎn)操作間不應成為另一操作間的通道。第四章 廠房與設施第十九條 直接口服飲片的粉碎、過篩、內(nèi)包裝等生產(chǎn)

25、區(qū)域應按照D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。 - 要求直接口服中藥飲片生產(chǎn)區(qū)域按D級設置，并采取適當?shù)奈⑸锟刂拼胧?，并根?jù)產(chǎn)品的標準和特性，確定微生物的動態(tài)和靜態(tài)監(jiān)控標準及頻次。 - 參照D級區(qū)工藝用水：飲用水、純化水第四章 廠房與設施第二十一條 廠房地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面應平整， 易于清潔，不易產(chǎn)生脫落物，不易滋生霉菌；應有防止昆蟲或其他動物等進入的設施，滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等不得對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。 1、地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面的要求： 應平整， 易于清潔， 不易產(chǎn)生脫落物， 不易滋生霉菌。 2、應有防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物等

26、進入設施。（以防為主）廠房設計生產(chǎn)區(qū)與生活區(qū)、行政區(qū)分開有符合衛(wèi)生要求的廁所及洗手、消毒設施廠房建筑的大小、結構和位置要適當，以便操作、清洗和維修保養(yǎng)設備。廠房應能防止動物和昆蟲進入。其內(nèi)部表面不得有脫落或吸附顆粒性粉塵，并能耐受清洗和消毒。第四章 廠房與設施第二十二條 中藥材凈選應設揀選工作臺，工作臺表面應平整，不易產(chǎn)生脫落物。 -揀選工作臺的要求： 1、表面要求：應平整; 2、材質要求：企業(yè)自己定，只要不易產(chǎn)生脫落物，但是不提倡用木質的工作臺。第四章 廠房與設施第二十三條 中藥飲片炮制過程中產(chǎn)熱產(chǎn)汽的工序，應設置必要的通風、除煙、排濕、降溫等設施；揀選、篩選、切制、粉碎等易產(chǎn)塵的工序，應當

27、采取有效措施，以控制粉塵擴散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設備、排風設施等。- 要求對生產(chǎn)過程的熱、濕、煙、塵等污染因素進行有效處理。（工作環(huán)境要求，良好工作環(huán)境可以提高工作質量） 1、溫控設施：空調、除濕機、排氣扇、保溫墻、窗簾等。 2、監(jiān)控設施: 溫濕度計、溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)等。 3、控制要求：“規(guī)定條件”應為2010版藥典一部的要求。 4、分庫要求：易串味的中藥材或易串味的中藥飲片建議專庫存放。廠房施工地面：材質不起塵埃（如水磨石等） 墻面：濕度大的功能間可以鋪設瓷磚 需降溫的功能間安裝空調 其它的可以自然通風，增加排風、排氣、排濕 干燥：玻璃烘房，根據(jù)中藥飲片傳統(tǒng)工藝特色設計 將產(chǎn)塵、產(chǎn)

28、煙大、高溫、高濕的功能間（粉碎、炒制、鍛制、炙制、蒸制等）從大車間中獨立出來，集中除塵（煙）、降溫、除濕第四章 廠房與設施第二十四條 倉庫應有足夠空間，面積與生產(chǎn)規(guī)模相適應。中藥材與中藥飲片應分庫存放；毒性中藥材和飲片等有特殊要求的中藥材和中藥飲片應當設置專庫存放，并有相應的防盜及監(jiān)控設施。第二十五條 倉庫內(nèi)應當配備適當?shù)脑O施，并采取有效措施，對溫、濕度進行監(jiān)控，保證中藥材和中藥飲片按照規(guī)定條件貯存；貯存易串味、鮮活中藥材應當有適當?shù)脑O施（如專庫、冷藏設施）。 -對倉儲空間、間隔、環(huán)境、監(jiān)控等提出要求。 1、倉庫基本要求：應有足夠空間，面積與生產(chǎn)規(guī)模相適應。 2、中藥材與中藥飲片應分庫存放。

29、3、毒性、罌粟殼等有特殊要求的中藥材和中藥飲片應當設置專庫存放， 并有相應的防盜及監(jiān)控設施。 第五章 設備 （共3條）第二十六條 應根據(jù)中藥材、中藥飲片的不同特性及炮制工藝的需要，選用能滿足生產(chǎn)工藝要求的設備。 -設備選型：依據(jù)品種特性、炮制工藝、設備產(chǎn)能。第二十七條 與中藥材、中藥飲片直接接觸的設備、工具、容器應易清潔消毒，不易產(chǎn)生脫落物，不對中藥材、中藥飲片質量產(chǎn)生不良影響。 - 要求飲片生產(chǎn)設備應能滿足工藝及生產(chǎn)規(guī)模的要求，設備易于清潔消毒無害。EUGMP 附錄7 廠房倉儲區(qū) 1. 未經(jīng)過加工藥材應單獨存儲。倉儲區(qū)應保證良好通風，并且有防止昆蟲或其它動物，尤其是嚙齒動物進入的措施。還應采

30、取有效措施，防止任何動物和微生物隨原料藥材帶入庫區(qū)傳播, 蔓延而造成交叉污染。容器的放置應便于空氣自由流通。 2. 應注意倉儲區(qū)的清潔和養(yǎng)護情況，在產(chǎn)塵量大的情況下更需特別注意。 3. 當植物，提取物，酊劑和其它制劑對濕度，溫度或避光保護可能有特殊的存儲要求時，應滿足這些要求并實施監(jiān)控。生產(chǎn)區(qū) 4. 原料藥材取樣，稱重，混合和加工期間產(chǎn)生粉塵時，應采取專門措施，如捕塵設備，專用廠房等，以方便清潔并避免交叉污染。 第五章 設備 （共3條）第二十八條 中藥飲片生產(chǎn)用水至少應為飲用水，企業(yè)定期監(jiān)測生產(chǎn)用水的質量，飲用水每年至少一次送相關檢測部門進行檢測。 1、明確中藥飲片生產(chǎn)用水至少應為飲用水，企業(yè)

31、應定期監(jiān)測水質。 2、生產(chǎn)直接口服的中藥飲片所用容器具的最后清洗水應為純化水。 第六章 物料和成品 （共10條） 第二十九條 生產(chǎn)所用原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準，分別編制批號并管理；所用物料不得對中藥飲片質量產(chǎn)生不良影響。 -要求所有物料均應符合質量標準，按批管理。 1、物料類別：原料、輔料、內(nèi)包裝材料 2、標準類別：藥品、食品、企業(yè) 3、物料管理：分別編制批號并管理 4、物料質量：不得對中藥飲片質量產(chǎn)生不良影響。 第六章 物料和成品 （共10條）第三十條 質量管理部門應當對生產(chǎn)用物料的供應商進行質量評估，并建立質量檔案；直接從農(nóng)戶購入中藥材應收集農(nóng)戶的身份證明材料

32、，評估所購入中藥材質量，并建立質量檔案。 -要求建立供應商質量檔案，并對“直接從農(nóng)戶購入中藥 材”行為提出了質量評估的要求。對物料供應公司（藥 品經(jīng)營公司、GAP企業(yè)、農(nóng)戶）應區(qū)別不同情況，進行 質量評估，必要時進行現(xiàn)場審計。直接從農(nóng)戶購入中藥材的管理針對中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)“直接從農(nóng)戶購入中 藥材”，如何進行供應商審計這一問題，在經(jīng)過多方調研和征求意見后，在條款中提出了切實可行的供應商管理措施，即“收集農(nóng)戶的身份證明材料，評估所購入中藥材質量，并建立質量檔案”。 第六章 物料和成品 （共10條）第三十一條 對每次接收的中藥材均應當按產(chǎn)地、供應商、采收時間、藥材規(guī)格等進行分類，分別編制批號并管理。

33、 -按產(chǎn)地、供應商、采收時間、藥材規(guī)格（還應包括采集 部位、不同的初加工方式、質量規(guī)格）分別編制批號，按批號分別接收、檢驗、儲存。第六章 物料和成品 （共10條）第三十二條 購入的中藥材，每件包裝上應有明顯標簽，注明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、采收（初加工）時間等信息，毒性中藥材等有特殊要求的中藥材外包裝上應有明顯的標志。 -標簽的管理 1、中藥材，每件包裝上的標簽的內(nèi)容符合本條款，還應有質量合格標志。 2、毒性中藥材等有特殊要求要有相應的明顯的標志。 3、實施批準文號管理的中藥材應注明批準文號。 -采收（初加工）：標準上有的方可以。 第六章 物料和成品 （共10條）第三十三條 中藥飲片應選用能保

34、證其貯存和運輸期間質量的包裝材料或容器。包裝必須印有或者貼有標簽，注明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、執(zhí)行標準，實施批準文號管理的中藥飲片還必須注明藥品批準文號。 -規(guī)范中藥材的包裝管理。針對同一品種或品名的飲片在不同省份的標準中炮制方法、檢驗方法以及功能主治都可能存在不相同的問題，提出在中藥飲片包裝上增加“執(zhí)行標準”這一項，以方便檢驗及醫(yī)生患者用藥。第六章 物料和成品 （共10條）第三十四條 直接接觸中藥飲片的包裝材料應至少符合食品包裝材料標準。 -考慮中藥飲片的特性，提出直接接觸中藥飲片的包裝材 料至少滿足食品級要求。第六章 物料和成品 （共10條）第三十五條 中藥材、中藥

35、飲片應按質量要求貯存、養(yǎng)護，貯存期間各種養(yǎng)護操作應當建立養(yǎng)護記錄；養(yǎng)護方法應當安全有效，以免造成污染和交叉污染。 -提出養(yǎng)護原則，保障中藥材、中藥飲片質量安全。 1、中藥材、中藥飲片應按質量標準的要求貯存、養(yǎng)護。 2、應制定貯存、養(yǎng)護操作規(guī)程，貯存期間各種養(yǎng)護操作應當建立有記錄。 3、對中藥養(yǎng)護法的規(guī)定：養(yǎng)護方法應當安全有效，以免造成污染和交叉污染。第六章 物料和成品 （共10條）第三十六條 中藥材、中藥飲片應制定復驗期，并按期復驗，遇影響質量的異常情況須及時復驗。 -提出中藥材、中藥飲片應制定復驗期的要求。 復驗期：原輔料、包裝材料貯存一定時間后，為確保其仍 適用于預定用途，由企業(yè)確定的需重

36、新檢驗的日期。“貯存期限”和“復驗期”問題 附錄中前幾稿中有關于中藥材、中藥飲片“貯存期限”和“復驗期”的條款。主要是考慮到中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)品種多，無法全部做穩(wěn)定性研究，因此最初參考了附錄5第三十八條、三十九條，提出質量不穩(wěn)定品種應根據(jù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)確定貯存期限。 但在廣州研討會中，多數(shù)代表反對，認為中藥材和中藥飲片由于批與批之間質量并不像化學藥品那么均一，不具有可操作性，故取消。仍?！爸兴幉?、中藥飲片應制定復驗期，并按期復驗，遇影響質量的異常情況須及時復驗”的要求。 第六章 物料和成品 （共10條）第三十七條 中藥材和中藥飲片的運輸應不影響其質量，并采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片發(fā)

37、生變質。 -運輸?shù)墓芾恚哼\輸方式、運輸時限、運輸記錄。第六章 物料和成品 （共10條）第三十八條 進口藥材應有國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準的證明文件，以及按有關規(guī)定辦理進口手續(xù)的證明文件。 -針對新形勢，確保進口藥材的質量安全性和合法性。 1、購進進口藥材應有國家藥品監(jiān)督管理部門的進口藥材批件。 2、還應有進口藥品檢驗報告書或注明“已抽樣”并加蓋抽樣單位公章的進口藥品通關單（非第一次進貨）。第七章 確認與驗證（共4條）第三十九條 凈制、切制可按制法進行工藝驗證，炮炙應按品種進行工藝驗證，關鍵工藝參數(shù)應在工藝驗證中體現(xiàn)。- 考慮到凈制、切制等較簡單炮制工藝驗證的重復性及相似性，兼顧不同的中藥飲片

38、炮制工藝的差異性，提出凈制、切制可按制法進行工藝驗證，炮炙應按品種進行工藝驗證。工藝驗證過程中，必須確認關鍵工藝參數(shù)的重現(xiàn)性、可控性、穩(wěn)定性。第七章 確認與驗證（共4條）第四十條 關鍵生產(chǎn)設備和儀器應進行確認，關鍵設備應進行清潔驗證。直接口服飲片生產(chǎn)車間的空氣凈化系統(tǒng)應進行確認。第四十一條 生產(chǎn)一定周期后應進行再驗證。第四十二條 驗證文件應包括驗證總計劃、驗證方案、驗證報告以及記錄，確保驗證的真實性。 -提出驗證的基本要求，與通則相及附錄“確認與驗證附 錄”一致第七章 確認與驗證（共4條）第四十三條 解讀：1、操作規(guī)程：制定物料的購進、驗收、貯存操作規(guī)程，并分類制定中藥材和中藥飲片的養(yǎng)護操作規(guī)

39、程。2、工藝規(guī)程： a.制定每種中藥飲片的生產(chǎn)工藝規(guī)程； b.各關鍵工藝參數(shù)必須明確，如：中藥材投料量、輔料用量、浸潤時間、片型、炒制溫度和時間（火候）、蒸煮壓力和時間等要求； c.根據(jù)中藥材的質量、投料量、生產(chǎn)工藝等因素，制定每種中藥飲片的收率限度范圍, 關鍵工序應制定物料平衡參數(shù)； d.GMP第四十一條中有批生產(chǎn)和批包裝的內(nèi)容； e.中藥飲片的制法應與法定標準一致。3、質量標準（或質量控制指標）及檢驗操作規(guī)程： a.制定每種中藥材、中藥飲片的質量標準及相應的檢驗操作規(guī)程， b.制定中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的質量控制指標。第八章 文件管理 （共2條）第四十三條 中藥材和中藥飲片質量管理文件至少應

40、包含以下內(nèi)容：（一）制定物料的購進、驗收、貯存、養(yǎng)護制度，并分類制定中藥材和中藥飲片的養(yǎng)護操作規(guī)程；（二）制定每種中藥飲片的生產(chǎn)工藝規(guī)程，各關鍵工藝參數(shù)必須明確，如：中藥材投料量、輔料用量、浸潤時間、片型、炒制溫度和時間（火候）、蒸煮壓力和時間等要求；（三）根據(jù)中藥材的質量、投料量、生產(chǎn)工藝等因素，制定每種中藥飲片的收率限度范圍, 關鍵工序應制定物料平衡參數(shù)。（四）制定每種中藥材、中藥飲片的質量標準及相應的檢驗操作規(guī)程，制定中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的質量控制指標。 -針對中藥飲片生產(chǎn)的特點細化了質量管理文件的要求。 第八章 文件管理 （共2條）第四十四條 應當對從中藥飲片生產(chǎn)和包裝的全過程的生產(chǎn)管

41、理和質量控制情況進行記錄，批記錄至少包括以下內(nèi)容：（一）批生產(chǎn)和包裝指令；（二）中藥材以及輔料的名稱、批號、投料量及投料記錄；（三）凈制、切制、炮炙工藝的設備編號；（四）生產(chǎn)前的檢查和核對的記錄；（五）各工序的生產(chǎn)操作記錄，包括各關鍵工序的技術參數(shù)；（六）清場記錄；（七）關鍵控制點及工藝執(zhí)行情況檢查審核記錄；（八）產(chǎn)品標簽的實樣；（九）不同工序的產(chǎn)量，必要環(huán)節(jié)物料平衡的計算；（十）對特殊問題和異常事件的記錄，包括偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程等偏差情況的說明和調查，并經(jīng)簽字批準；（十一）中藥材、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品中藥飲片的檢驗記錄和審核放行記錄。-有關中藥飲片批記錄的要求，其中包括：批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄

42、、批檢驗記錄、批放行記錄。第九章 生產(chǎn)管理 （共6條）第四十五條 凈制后的中藥材和中藥飲片不得直接接觸地面。中藥材、中藥飲片晾曬應有有效的防蟲、防雨等防污染措施。 -原中藥飲片GMP認證檢查項目有條款要求“炮制后的中藥飲片不可露天干燥”，但在調研和征求意見過程中，多數(shù)企業(yè)提出“晾曬”為中藥飲片傳統(tǒng)炮制和養(yǎng)護方法，故本次附錄中增加了“晾曬”的條款。第九章 生產(chǎn)管理 （共6條）第四十六條 應當使用流動的飲用水清洗中藥材，用過的水不得用于清洗其他中藥材。不同的中藥材不得同時在同一容器中清洗、浸潤。 -明確中藥飲片清洗用水為流動飲用水，清洗過程避免交叉污染。第四十七條 毒性中藥材和毒性中藥飲片的生產(chǎn)操

43、作應當有防止污染和交叉污染的措施，并對中藥材炮制的全過程進行有效監(jiān)控。 -強調毒性藥材及中藥飲片的生產(chǎn)的管理控制原則，并對炮制的全過程進行有效監(jiān)控。第九章 生產(chǎn)管理 （共6條）第四十八條 中藥飲片以中藥材投料日期作為生產(chǎn)日期。第四十九條 中藥飲片應以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)的一定數(shù)量相對均質的成品為一批。 -對中藥飲片生產(chǎn)日期、中藥飲片的批號進行明確的規(guī)定。第九章 生產(chǎn)管理 （共6條）第五十條 在同一操作間內(nèi)同時進行不同品種、規(guī)格的中藥飲片生產(chǎn)操作應有防止交叉污染的隔離措施。-考慮飲片揀選、包裝等工序大多為大操作間，增加在同一操作間內(nèi)進行不同品種、規(guī)格（如包裝規(guī)格）的中藥飲片生產(chǎn)時，應進行風險評估，并采取有效的隔離措施。毒性藥材生產(chǎn)管理人員要求 -從事毒性中藥材等有特殊要求的生產(chǎn)操作人員，應具有相關專業(yè)知識和技能，并熟知相關的勞動保護要求。 -有毒、有害操作的人員應按規(guī)定著裝防護，其專用工