非甾體類抗炎藥 (2)PPT

1、關于非甾體類抗炎藥 (2)第一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月非甾體類抗炎藥（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治療急、慢性風濕性疾病的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥第二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 1853年 法國化學家戈爾哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸 水楊酸1 1899年 拜爾公司以“阿斯匹林”為商標出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑1 1964年 推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。1 1971年 科學家范尼（John

2、Vane）提出阿司匹林及相關 的非甾體抗炎藥的作用機理在于阻止環(huán)氧酶的 產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進而終止了發(fā)炎過程。 范尼爵士由于這項發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。1 1989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細胞維持正常 功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列 腺素相關的關節(jié)炎）作出反應，加重炎癥。NSAID的歷史第三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X抗炎止痛胃腸道毒

3、性腎毒性目前的NSAIDs第四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線, H2O2等)(O2202, 環(huán)氧化酶 NSAIDS內(nèi)過氧化物(PGG2 PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基第五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形

4、成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制。前列腺素第六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細胞反應，抑制DNA合成和淋

5、巴細胞增殖，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見第七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDs對細胞周期可能的影響可能停止前列腺素 刺激的細胞增生可能通過改變基因 表達誘導細胞凋亡有絲分裂細胞周期開始細胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDs第八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID作用于免疫系統(tǒng) PGs（前列腺素）能抑制細胞介導的免疫反應 在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PG E2可能 起到免疫反應反饋抑制劑的作用 一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）第九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學需求 NSAIDs無可爭議的療效 NS

6、AID胃病和危險因素 預防和處理NSAID胃病的可選方案第十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID的應用十分普遍 每天全世界有約3千萬人使用NSAID 每年的處方量達5億 40%NSAID使用者年齡超過40歲 NSAID用量正在增加 非處方藥的增加 人口老齡化 對于其它疾病作用的認識第十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 NSAIDs藥物甲酸類 乙酰水楊酸 （阿司匹林）乙酸類 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛丙酸類 布洛芬、萘普生苯乙酸類 雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類 吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類 尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、 羅非昔布第十二張，PPT

7、共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）第十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月常用非甾體類抗風濕藥（NSAIDS）第十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDs之間在化學、藥動學上有差別，在藥效學上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學分類相對酸度蛋白結合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應 NSAIDs之間的差別第十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月可以根據(jù)化學分類、相對酸度、蛋白結合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細胞內(nèi)聚集。

8、Pka 低的NSAIDs更易聚集在細胞內(nèi) NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關大多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結合NNSAIDs主要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長一些NSAIDs體內(nèi)的清除時間 NNSAIDs擴散入和擴散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動不如血漿濃度明顯的服用NSAIDs時間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素醫(yī)生認為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的 NSAIDs分類差異第十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月GGI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻阻斷血小板

9、聚集CCNS不良反應，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑抑制子宮收縮 NSAIDs的常見不良反應第十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月危險因素年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等第十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胃上皮組織PH 7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃內(nèi)PH 1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用正常胃腸道的保護機制第十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 高齡 既往潰瘍病史

10、 既往GI出血史 心血管疾病病史 同時合用糖皮質(zhì)激素 致殘的程度 共存疾病(其他疾病) 幽門螺桿菌感染發(fā)生與NSAIDs有關的上消化道并發(fā)癥的危險因素包括第二十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDS時導致胃腸道副作用的危險因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用); 吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人; 兒童; 孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者第二十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月與NSAIDs相關的嚴重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1

11、，921Armnstrong,Blower.Gut. 1987;28:527?32.Singh et al.Arch Intern Med1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀第二十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關系,與用藥時間成幾何關系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生。“金”能抑制幽門螺旋菌的生存第二十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于

12、2022年6月NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電介質(zhì)紊亂。從輕微的水納潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功不全；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。第二十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDS其他副作用肝毒性：轉氨酶升高（可逆性）；過敏反應，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細胞減少，惡性貧血第二十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSIAD所致嚴重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預測）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險因素 年齡（歲） NSAID胃腸道副反應病史 HAQ殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級減1 NSAID劑量（推薦劑量分數(shù)） 同時

13、使用強的松第二十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月與NSAID應用有關的三類消化道副反應 不適癥狀 胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛 內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變 嚴重消化道并發(fā)癥 穿孔、出血、胃梗阻第二十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57) 酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180) 不洛芬(173) 舒林酸(43) 萘普生(247) 雙氯酚酸(461) 非諾洛芬(41) 1 NSAID(170) 其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.

14、7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍 糜爛含病變病人的百分比Geis,et al, J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991第二十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID所致的嚴重胃腸道并發(fā)癥 NSAID會導致嚴重的胃腸道并發(fā)癥如： 穿孔 潰瘍/梗阻 嚴重的出血 在6個月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥 發(fā)生率為0.95% 與FDA估計的每年2-4%相近1.Silverstein et al. 19952.F-D-C Reports,November 30,1987第二十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)

15、作于2022年6月發(fā)生NSAID誘導嚴重上消化道并發(fā)癥的危險因素Corhort研究 ARAMIS數(shù)據(jù) 年齡 有NSAID胃腸道副作用 胃腸道疾病住院史 關節(jié)炎相關的望殘疾 NSAID劑量 同時使用強的松 同時使用H2拮抗劑，其 它胃腸道藥物Fries.J Rheumatol,1991.Singh et al.Arch lntern Med,1996.SilverStein et al.Ann lntern Med,1996.Simon et al. Fam Med,1996 MUCOSA研究 年齡 PUD史 上消化道出血史 心血管疾病史 男性 同時使用抗酸藥物 mHAQ評分增加第三十張，PPT

16、共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID引起的嚴重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中危險因素聯(lián)合作用危險因素數(shù)*聯(lián)3種危險因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silverstein et al.19956個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）第三十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID所致胃病在美國的發(fā)病率和死亡率疾病 暴露人數(shù) 住院人數(shù)/年RA 2百萬 30,000可疑OA 3百萬 21,000OA/其它 8百萬 56,000 每年總住院人數(shù)：107,000 每年死亡人數(shù)：16,500Singh:Am J Med. 1998; 105(suppll 1B):

17、31s-38s第三十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID的不耐受性 上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用 的主要因素 大約1520%病人曾有耐受癥狀 UGI癥狀非常常見 NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非 NSAID使用者的1.8倍第三十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID不耐受的結果 NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種藥物治療其癥狀 NSAID的更換很常見 1020%接受NSAID處方者在2 4月內(nèi)會使用 另一種NSAID，其中25%主要是因為NSAID不耐受 25%關節(jié)炎病人在治療912月內(nèi)因消化不良癥狀接受 內(nèi)窺鏡檢查Larkai.

18、J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50第三十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^024681012141618 宮頸癌 哮喘 惡性黑 NSAID相關 色素瘤 胃腸道并發(fā)癥白血病 糖尿病 AIDS 45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人數(shù)Singh G.and Ramey,199

19、81994年美國每百萬人死亡率數(shù)據(jù)來自全國健康統(tǒng)計中心和ARAMIS數(shù)據(jù)庫第三十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月應用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Fries et al.1991;Wilson & Couch 1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機失事年死亡危險度（%）第三十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDs對致癌作用的影響 通過對環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷 了致癌作用 環(huán)氧化酶可能 直接激活致癌原 產(chǎn)生MDA（誘變原和致癌原

20、） 形成自由基第三十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要 廣泛地用于關節(jié)炎和疼痛的長期治療 顯著的副作用 胃腸道毒性（嚴重并發(fā)癥每年達成2-4%） 在腎功能損害的病人降低腎功能 降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化 道出血的死亡率）第三十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書 既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的 在5個發(fā)生嚴重上消化道并發(fā)癥的病人中只有 1個是有癥狀的 消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治 療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差第三十九張，

21、PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性第四十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月提高NSAID治療的胃腸道耐受性 與食物同時服用 與水同時服用 直位服用 減少誘發(fā)胃炎的因素 如：酒，煙第四十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月預防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物 潰瘍 并發(fā)

22、癥第四十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月小結劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加第四十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月小結有2-3個胃腸道危險因素存在時，應加用預防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應，應用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷第四十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于20

23、22年6月NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的 疼痛尤其有效NSAIDs作為一類藥物，其不良反應包括GI潰瘍和不耐受、 抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不 良反應、肝毒性和抑制子宮收縮5使用NSAIDs達1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。 在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應的危險性增加在許多研究中，20至51的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi) 鏡證實的GI病變在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰 NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間 總 結第四十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)氧化酶-2（COX-2

24、）的發(fā)現(xiàn) 發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導細胞合成COX蛋白 Raz et al,1989 糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導的COX活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎COX活性 Masferrer et al, 1990假說：存在被細胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導性COX第四十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn) 假說：COX存在兩種異構體 基礎性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能） 誘導性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥） Needleman,1990 克隆出誘導型COX（COX-2）： Xie et al,1991;Kujub

25、u et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表現(xiàn)為： 60%與羊的cox(cox-1)相同 可被細胞因子誘導 受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-） 用X線衍射獲得COX-1和COX-2結構 Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 確定COX-1和COX-2構效關系 設計出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996第四十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月COX-1和 COX-2 的結構COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結構較大的異亮氨

26、酸(isoleucine)將親水的側袋封閉120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結構較小的 氨酸(valine)讓親水的側袋可以形成親水的側袋N端頡Adapted from Kurumball et al, 1996第四十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第一界國際COX-2研討會COX-2抑制劑的分類無選擇性COX-2抑制劑對COX-1和COX-2的抑制無生物學和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響

27、COX-1在高劑量時，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關的副反應特異性COX-2抑制劑（COXIB）100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）第四十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細胞分化等正常生理功能COX-2誘導酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高而導致： 急性炎癥：血管改變，組織損傷 慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低第

28、五十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強，但胃腸道和腎臟不良反應小第五十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月理 論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、 鎮(zhèn)痛等療效、 而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用*CSI=Specific COX-2 InhIbitor第五十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月特異性COX-2

29、抑制的標準 體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制 對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用 在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) （胃腸、血小板）第五十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗炎藥的新目標：COX-2花生四烯酸 COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板 COX-2（誘導的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（）第五十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抗炎藥的新目標：COX-2花生四烯酸 COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板 COX-2（誘導的） X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（）糖皮質(zhì)激素（封閉

30、mRNA 的表達）（）特異性COX-2抑制劑第五十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板 COX- 1 COX-1的 抑制劑 血栓素 出血增加血小板聚集(-)第五十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險胃粘膜的COX-1PGE2 and PGI2粘膜的保護( ?第五十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月COX-2在治療和預防癌癥中的機理 在結腸直腸癌和FAP的動物模型（MIN mouse and AOM rat） 中，COX-2的表達增高 在人類結腸腺瘤息肉和結腸癌，COX-2表

31、達增高 在結腸癌的動物模型，COX-2抑制劑具有化學預防作用Searle AOM-induced aberant crypt model（Cancer Res. Oct96）Merck MINmouse （Cell,Nov 96） 流行病學的初步資料顯示，NSAIDs在人和動物降低結腸 直腸癌發(fā)生率達50% 西爾公司開始COX-2抑制劑在癌癥治療的應用的研究第五十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月COX-2抑制劑在癌癥預防中的未來應用 結腸癌的化學藥物預防 在1983年發(fā)表了第一篇報告：舒林酸減少了結 腸息肉病 NSAIDs調(diào)整了腺瘤性息肉的生長方式 正常 腺瘤病 結腸 粘膜 息肉

32、癌 對乙酰氨基酚及激素不能降低危險 COX-2在息肉和腫瘤高水平表達，COX-2可能 遏制了細胞凋亡 流行病學資料提示化學藥物預防取決于劑量和 時間因素第五十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月COX-2抑制劑的臨床應用 關節(jié)炎 類風濕性關節(jié)炎 骨關節(jié)炎 其它類型關節(jié)炎 疼痛 與關節(jié)炎有關的疼痛 其它類型的疼痛 癌癥的預防 結腸癌 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病 阿爾茨海默癥第六十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月阿爾茨海默癥（AD）回顧性分析 McGreer（1990）報道：在老年病人中，類風濕關節(jié)炎 的病 人同時患AD的發(fā)生率降低 Lucca（1994）報道：參加AD臨床藥物驗證的病人

33、幾乎無使 用非甾體抗炎藥的過去史 Rich（1995）報道：服用NSAID的病人發(fā)病晚，病情輕以及 AD病情進展緩慢第六十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月在危險人群中結腸癌的發(fā)病趨勢1210 8 6 4 2 0FAPFanHisUCN0Risk% FAP：家族性腸腺 瘤息肉病 UC：潰瘍性結 腸炎Fam His：家族史Adapted From:Phamacotherapy 1998;18(2):437第六十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月阿爾茨海默癥的基礎科學研究發(fā)現(xiàn) 免疫和慢性炎癥的機制： AD病人的細胞因子活性增加，如白介素-1B、 白介素-6及腫瘤壞死因子等 細胞

34、因子是細胞損傷時，急性期反應物的 介導因子 初步的資料提示：在AD 病人的腦脊液中IL-6 & TNF（腫瘤壞死因子）升高Fillit H.Nurosci 1991;129:318-20Aisen PS.Am J Psychiatry 1994;151:1105-13第六十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月抑制COX-2在阿爾茨海默癥中的作用 炎癥的系列過程引起局部產(chǎn)生炎前細胞因子, 這些是COX-2強有力的誘導劑 COX-2可能對維持AD病變中的炎癥起作用 體外和動物試驗資料提示COX-2的過度表達 可能與神經(jīng)細胞的凋亡機制有關Tocco G et al. Experimental

35、 Neurology 1997;144:339.第六十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDs可以分為非特異性的、COX2選擇性或 COX2特異性抑制劑NSAIDs對COX1和COX2的抑制活性以IC50值 的形式來表示COX2的選擇性以COX-2/COX-1 IC50的形式表達 對COX2選擇性較強的藥物如尼美舒力，與其他 NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關節(jié)炎療效的劑量下， 引起的胃腸道不良反應發(fā)生率較低 總 結第六十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（品名和結構式）商品名：賽撲達 正式品名：尼美舒利顆粒 英文名：Nimesulide Granules 化學名：4-

36、硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺 分子式：C13H12N2O5S 分子量：308.32 性狀：本品為黃色混懸顆粒,味甜。ONO2NHSO2CH3第六十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月尼美舒利抗炎作用機制 1、選擇性抑制前列腺素合成 2、降低被多形核白細胞激活而產(chǎn)生的活性過氧化物（氧自由基O2-） 3、抑制被活化細胞中的血小板凝集因子的合成 4、消除次氯酸的作用，可將次氯酸限制在細胞外，防止彈性蛋白 酶破壞結締組織 5、防止-1-蛋白酶抑制劑失活 6、抑制蛋白酶（例如彈性蛋白酶、膠原蛋白酶）7、抑制組胺釋放 8、通過抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成 9、通過抑制金屬蛋白酶（Metalloprotease）合成而減輕骨基質(zhì)的降解 10、彈力抑制誘導性血小板凝集作用第六十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月尼美舒利作用機制的新進展【M.Bevilacqua.E.Magni Drug 46（Suppl.1）:40-47】 抗 炎 作 用 1. 抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C產(chǎn)生的氧自由基 產(chǎn)物,從而抑制炎癥的反應。 2. 與其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人類嗜堿性粒 細胞組織胺的釋放，因而可應用于治療慢性哮喘。 3