非甾體抗炎藥 (5)PPT

1、關(guān)于非甾體抗炎藥 (5)第一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概 述第二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月定義：結(jié)構(gòu)及作用機制均不同于腎上腺皮質(zhì)激素類的具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用藥物。第三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月炎癥介質(zhì)1. 細胞釋放的炎癥介質(zhì)（1）血管活性胺（vascular amines） 組胺、5-羥色胺（2）花生四烯酸代謝產(chǎn)物 前列腺素（prostaglandin, PGs）、 白三烯（leukotrienes, LTs）第四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞膜磷脂花生四烯酸（AA）白三烯類（ LTs）(LTB4,LTC4,LTD4,

2、)PGG2PGE2血栓素A2 TXA2前列環(huán)素 PGI2脂氧酶環(huán)氧酶（前列腺素合成酶）血小板中血管內(nèi)皮炎癥發(fā)熱疼痛保護胃粘膜收縮支氣管前列腺素類（PGs）磷脂酶A2PGF2PGD2致痙原PAF 血小板活化因子第五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（3）白細胞產(chǎn)物： 活性氧代謝產(chǎn)物： 自由基、羥自由基 中性粒細胞溶酶體成分 中性粒細胞蛋白酶等（4）細胞因子 TNF、IL-1、IL-6第六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（5）血小板活化因子（platelet activating factor, PAF）（6）神經(jīng)肽（neuropeptides） P（substance P）物質(zhì)

3、等（7）一氧化氮（NO）NOS： 結(jié)構(gòu)型、誘導(dǎo)型第七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 體液產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)（1）補體系統(tǒng)：C3a、C5a（過敏毒素）（2）激肽系統(tǒng) 緩激肽（bradykinin）（3）凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)凝血酶：促進白細胞黏附、成纖維細胞增殖纖維蛋白多肽： 血管通透性、白細胞趨化第八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月主要炎癥介質(zhì)的作用功能 主要炎癥介質(zhì)種類 . 血管擴張 組胺、緩激肽、PGI2 PGE2 PGD2 PGF2、NO血管通透 組胺、緩激肽、C3a、C5a、LTC4 LTD4 LTE4性增加 PAF、活性氧代謝產(chǎn)物、P物質(zhì)趨化作用 LTB4、

4、 C5a、細菌產(chǎn)物、 IL-8、 TNF 中性粒細胞陽離子蛋白發(fā)熱 IL-1、 IL-6、TNF、PG疼痛 PGE2、緩激肽組織損傷 氧代謝產(chǎn)物、溶酶體酶、NO第九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物主要類別：磷脂酶A2抑制劑環(huán)氧酶抑制劑白三烯（LT）抑制劑和受體拮抗劑血小板活化因子（PAF）受體拮抗劑 及合成酶抑制劑其他第十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)氧酶（cyclooxygenase）COX1：結(jié)構(gòu)型，生理性 產(chǎn)物：PGE2、PGI2 功能：調(diào)節(jié)外周血管阻力、維持腎血流量、 保護胃粘膜、調(diào)節(jié)血小板聚集等。COX2：誘導(dǎo)型，病理性 細胞接觸內(nèi)毒素、脂多糖、致炎因子或

5、細胞因子后產(chǎn)生 產(chǎn)物：致炎性PGE2、PGI2 功能：致炎、致痛第十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物抑酶作用：（IC50表示）對COX-1抑制作用越強，消化道、腎等 不良反應(yīng)越大。對COX-2抑制作用越強，抗炎、鎮(zhèn)痛 效果越明顯。對COX-1和COX-2的選擇性： （COX-1/ COX-2 比值表示）比值大：不良反應(yīng)大第十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 環(huán)氧酶抑制劑前列腺素合成酶抑制藥Prostaglandin synthetase inhibitors, PSI第十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月常用藥物：對COX-1抑制作用較強： 吲哚美辛

6、、阿司匹林、吡羅昔康等對COX-2 有選擇性抑制作用： 布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康 塞來考昔、羅非考昔、 伐地考昔、帕瑞考昔第十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月共同作用: 1. 解熱作用體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱散熱PG中樞內(nèi)熱原病原體毒素其他體溫相對恒定 發(fā)熱解熱鎮(zhèn)痛藥體溫恢復(fù)第十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 發(fā)熱體溫降至正常 對正常體溫?zé)o影響 用藥注意： 診斷清楚特點：第十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 鎮(zhèn)痛作用組織損傷 炎癥致痛物質(zhì)PG,緩激肽痛覺感受器痛覺釋放解熱鎮(zhèn)痛藥抑制COX局部PG增敏緩激肽作用第十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于202

7、2年6月不排除有中樞性作用理由：PG可易化傷害性系統(tǒng)的突觸沖動傳導(dǎo)電刺激腦及脊髓神經(jīng)可引起PG的釋放實驗：在脊髓應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥，可減弱外周應(yīng)用甲醛溶液引起的疼痛反應(yīng)強度。 與抑制環(huán)氧化酶的活性成正相關(guān)第十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 中等程度鎮(zhèn)痛 對創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟絞痛無效 對慢性鈍痛療效好 無欣快感和成癮性特點：第十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 抗炎和抗風(fēng)濕作用 抑制炎癥時PG的合成，緩解炎癥控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀不能根治其他機制：抑制細胞黏附及其功能等第二十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月阿 司 匹 林 （aspirin） 1. 解熱

8、鎮(zhèn)痛： 2. 抗炎抗風(fēng)濕： 急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（首選） * 控制癥狀、鑒別診斷 3. 抗血栓形成： *小劑量：抑制TXA2 生成 抑制血小板聚集 用于防止血栓形成：心絞痛、心梗、腦血栓 *大劑量：抑制PGI2合成 不利一、藥理作用及應(yīng)用第二十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 二、不良反應(yīng)1. 胃腸道反應(yīng)： 最常見 直接刺激胃粘膜 高濃度刺激CTZ 惡心、嘔吐、胃出血等 長期：抑制PG合成 胃粘膜屏障受損 潰瘍 潰瘍患者禁用 飯后服藥，嚼碎，同服抗酸劑；腸溶片第二十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月延長出血時間大劑量，抑制凝血酶原形成；Vit K預(yù)防嚴(yán)重肝損傷、低凝

9、血酶原血癥、Vit K缺乏等禁用手術(shù)前一周應(yīng)停用 2. 凝血障礙第二十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3.水楊酸反應(yīng)中毒表現(xiàn)：頭暈、耳鳴、視力障礙堿化尿液4. 過敏反應(yīng)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫阿司匹林哮喘哮喘患者禁用5. 肝損害：大劑量Reys綜合征第二十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、藥物相互作用 香豆素類（如：華法林），增強抗凝 腎上腺皮質(zhì)激素，誘發(fā)潰瘍 第二十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、 藥理作用及應(yīng)用 解熱鎮(zhèn)痛作用緩和、持久強度似阿司匹林中樞作用強、外周作用弱治療量基本無抗炎作用用于一般的解熱鎮(zhèn)痛 不宜使用阿司匹林者對乙酰氨基酚（parac

10、etamol撲熱息痛）第二十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月二、體內(nèi)過程及不良反應(yīng) 代謝：非那西丁對乙酰胺基酚對乙酰胺基酚毒性產(chǎn)物極少部分無毒代謝物大部分肝損害過量時毒性物高鐵血紅蛋白血癥第二十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 最強的PG合成酶抑制劑之一 抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用強 不良反應(yīng)多 僅用于其他藥物不能耐受或療效不佳者 對癌性及其他不易控制的發(fā)熱常有效 一、藥理作用與應(yīng)用吲哚美辛（indomethacin 消炎痛）第二十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 1. 胃腸反應(yīng)： 2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)生率最高 眩暈、精神失常等 3. 造血系統(tǒng)：再障、粒細胞減少

11、等 4. 過敏反應(yīng)： 二、不良反應(yīng)第二十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、藥理作用及應(yīng)用抗炎作用突出治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、 強直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎也可用于一般性解熱鎮(zhèn)痛 布洛芬（ibuprofen）第三十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胃腸反應(yīng)較輕，易耐受少見： 過敏、血小板減少、頭暈、視力障礙二、不良反應(yīng)第三十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月美洛昔康（meloxicam） 選擇性COX-2抑制劑 血漿t1/2長，血漿蛋白結(jié)合率99% 用藥劑量小，每日服用一次 治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等 抑制凝血功能、胃腸道損傷均低 劑量過大

12、、或長期服用：消化道損害選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑第三十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月PSI類的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 所有本類藥物都有，程度不同。腎毒性 高血壓、氮質(zhì)血癥伴少尿而發(fā)展為腎衰、 低鈉血癥、高血鉀、乳頭壞死、腎病綜合征。 因PG（PGA2、PGE2、PGF2）是維持腎功能所必需的第三十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月PSI誘導(dǎo)脂氧化酶代謝產(chǎn)物蓄積 （LTC4，LTD4，LTE4）強大的支氣管收縮及致炎作用等稱為：鎮(zhèn)痛藥不能耐受（analgeticaintolerance） 或假性過敏反應(yīng)（pseudo-allergic reaction）與阿司匹林的過敏反應(yīng)不同

13、臨床表現(xiàn)與IgE介導(dǎo)的性變態(tài)反應(yīng)類似：蕁麻疹、昆克水腫（Quinckes edema）、 鼻炎、支氣管哮喘、心血管反應(yīng)、降壓、休克第三十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月PSIs 引起的藥物相互作用減弱或抑制利尿藥及抗高血壓藥的作用受影響的藥物： 呋塞米、噻嗪類利尿藥、受體阻斷劑、 哌唑嗪、卡托普利對高血壓病及伴有水腫的疾?。ㄐ乃ァ⒏斡不?、腎病）同時合用兩類藥物時必須嚴(yán)密觀察藥物的效應(yīng)。第三十五張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月對NSAID的其他認識第三十六張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、對COX的新認識兩種COX在生理及病理上差別不大，活性交錯重疊。COX-2

14、在大多數(shù)組織器官為誘導(dǎo)表達，但在培養(yǎng)的肺上皮細胞、表皮細胞和膠質(zhì)細胞為結(jié)構(gòu)表達。結(jié)腸炎上皮細胞COX-2表達增加。敲除COX-2基因鼠：腎發(fā)育不良、腎功能不良。大劑量選擇性COX-2抑制劑引起患者尿少、明顯水腫。第三十七張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月二、COX-3假說產(chǎn)生：在慢性炎癥中，選擇性COX-2抑制劑會延緩愈合COX-2可能有炎癥保護作用與傳統(tǒng)認識矛盾可能存在COX-3是COX-2的異構(gòu)體第三十八張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月實驗證據(jù)：炎癥早期：選擇性COX-2抑制劑表現(xiàn)出抗炎活性，與COX-2蛋白表達時間一致。6小時后，抗炎作用消失，但仍有COX-2蛋白大量表

15、達。（此時給與aa不產(chǎn)生PGE2，而產(chǎn)生抗炎物質(zhì)PGD2和PGF2）假定為COX-3也有認為是COX-1的異構(gòu)體COX-1b第三十九張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月可能的意義：慢性炎癥性疾病治療中，當(dāng)患者炎癥自然轉(zhuǎn)向緩解期時，停用COX-2抑制劑，可延長正常緩解期，有利于疾病轉(zhuǎn)歸。第四十張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、對NSAID的新認識1. 防治腫瘤： 對結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、 胰腺癌、腎癌、膀胱癌等 的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生有益影響。機制：引起腫瘤細胞內(nèi)細胞色素C釋放 激活caspase-3 和 caspase-9 DNA斷裂、誘導(dǎo)細胞凋亡等。第四十一張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 阿斯匹林的其他作用小劑量阿斯匹林增強免疫防治艾滋病延緩角膜組織老化治療角膜炎、白內(nèi)障、葡萄膜炎、鞏膜炎第四十二張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 其他類一、白三烯抑制劑和受體拮抗劑第四十三張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）酶抑制劑5-LOX 選擇性抑制劑 齊留通（zileuton, AA861）（鐵配體） ZD2138 （非氧化還原型） MK-886 （ 5-LOX活化蛋白抑制劑）第四十四張，PPT共四十七頁，創(chuàng)作于2022年