鹽酸普魯卡因合成路線與試驗(yàn)

1、鹽酸普魯卡因及其合成方法1、局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的發(fā)展及由來麻醉藥在臨床上發(fā)揮著非常重要的作用，由于可卡因毒性較強(qiáng)，有成癮性，高壓消毒易水解失效等缺點(diǎn)，使應(yīng)用受到限制。為了尋找更理想的局部麻醉藥，人們開始對可卡因的結(jié)構(gòu)進(jìn) 行剖析、簡化和改造。鹽酸普魯卡因至今仍為臨床廣泛使用的局部麻醉藥，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，五成癮性，用于局部浸潤麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔阻滯、腰麻、表面麻醉和局部封閉療法。鹽酸普魯卡因的發(fā)現(xiàn)及脂類局麻藥的發(fā)展過程，提供了從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個經(jīng)典例證。早在1532年人們就知道秘魯人通過咀嚼南美洲的古柯葉來止痛。1860年niemann從此樹葉中

2、提取到一種生物堿晶體，即為可卡因。將可卡因完全水解或部分水解，得到水解產(chǎn)物愛康寧和愛康寧甲酯，它們均無麻醉作用。用其他竣酸代替苯甲酸與愛康寧成脂，麻醉作用減低或完全消息，由此苯甲酸在可卡因的局麻 作用中起著重要的作用，而竣酸甲酯則與麻醉作用無關(guān)。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，對可卡因的結(jié)構(gòu)進(jìn)行 了各種改造。在1940年開發(fā)合成了具有優(yōu)良麻醉作用的普魯卡因(procaine ).從此，局部麻 醉藥開始了一個新的歷程。2、鹽酸普魯卡因的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、性質(zhì)鹽酸普魯卡因又名奴佛卡因，化學(xué)名是 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽。局部 麻醉藥，用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉及封閉療法等。其分子結(jié)

3、構(gòu)式是H2N-(：；COOCH 2cH2N(C2H5)2 . HCl本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后又麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，幾乎不容于乙醴，在空氣中穩(wěn)定，但對光敏感應(yīng)避光保存。從結(jié)構(gòu)中我們可以看出本品有酯鍵易發(fā)生水解，水解速度受溫度和pH值的影響較大，隨pH增大水解速度加快, 在pH3.03.5時最穩(wěn)定，溫度升高水解速度也會增大，所以在制備保存中要嚴(yán)格控制好溫度及 pH值。因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)中有芳伯氨基，容易發(fā)生氧化變色，其反應(yīng)也受溫度及pH值的影響，并且具有重氮化偶合反應(yīng)。在稀鹽酸中，與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性B-蔡酚生成猩紅色的偶氮化合物。3、鹽酸普魯卡因的合

4、成鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭?，作用?qiáng)，毒性低。臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導(dǎo)麻醉。鹽酸普魯卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸 2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:COOCH 2cHCOOCH 2cH2N(C2H5)2 . HClh2n153157C。153157C。鹽酸普魯卡因?yàn)榘咨?xì)微針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦而麻。熔點(diǎn) 易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醴。以對硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化、酯化得到硝基卡因，再經(jīng)還原、成鹽即制得鹽酸普魯卡因。3、鹽酸普魯卡因的合成2. 1對硝基茉甲酰氯法制得普魯卡因hoch2ch2n(c2h3)2 -z= 0 j NSCH2CM2N(C2Hs)j這條路線

5、弁不常用，因?yàn)橛玫搅藘r格較貴的氯化亞碉，成本較高，且氯化亞碉具有強(qiáng)烈的腐蝕性，對設(shè)備的要求高，此外氯化亞碉及苯蒸氣有毒，給勞 動保護(hù)增加了麻煩。2.2 氯化亞帆氯乙的法制得普行卡WCUNo2nHOCH,CH,ClCOCIC C OCH3CH.N(CqH5CUNo2nHOCH,CH,ClCOCIC C OCH3CH.N(CqH5)HN(CCOOCH2CH2CISO Cl, COCH * 0,NHFe+ HCIGOOCH 2CH2N (C2Hs)3h2n該反應(yīng)除了用到了氯化亞碉外， 還使用98%的氯乙醇，勞動保護(hù)須進(jìn)一步加 強(qiáng)。同時對硝基苯甲酸氯代乙酯與二乙胺縮合反應(yīng)需用高壓。2. 3乙醉限化酒交

6、換法制將普言卡因C C 0C; HeCOOC2HC? H, 0 H C C 0C; HeCOOC2HC? H, 0 H COOH Q-NH2SO4 H OCH2CH2N (C2H5)CHjONaCH工N(C盧達(dá)H H.N此法生產(chǎn)周期短，原料易解決，但由于還原后的苯佐卡因不溶于水，與鐵泥 不容易分離，還原收率低，且在酯交換反應(yīng)中氨基以破壞，因此工業(yè)上弁不 常用。直接酯化法 以對硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化、酯化得到硝基卡因，再經(jīng)還原、成鹽即制得鹽酸普魯卡因合成路線如下:o2nCOOHHOCH 2o2nCOOHHOCH 2cH 2N(C2H5)2二甲苯COOCH 2cH2N(C2H5)2Fe , HCl

7、20% NaOH H2NT；：COOCH 2CH2MC2H5)2 . HCl / - 濃鹽酸/ 一 H2N V- . /COOCH 2CH2MC2H5)2 一 H2N-COOCH 2cH2N(C2H5)2 . HCl優(yōu)點(diǎn)：酯化反應(yīng)生成的硝基卡因與對硝基苯甲酸易分離，未反應(yīng)的對硝 基苯甲酸和二甲苯均可回收再利用，還原產(chǎn)物與鐵屑易分離，操作簡單。工 業(yè)生產(chǎn)中主要采用此路線。參考文獻(xiàn)藥物化學(xué)第二版尤啟東主編ISN 987-7-122-03155-6藥理學(xué)第七版朱依諄，殷明主編ISN 978-7-117-14403-2吳冬梅，霍彩霞，高烏恩，楊樹平.直接酯化法合成鹽酸普魯卡因.:53內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報1

8、997.19 (4):53祝清蘭.普魯卡因的合成和分析方法.南京工業(yè)大學(xué)【網(wǎng)絡(luò)出版年期】2005年01期合成路線如下:o2nCOOHH0cH 2cH2N(C2H5)2.o2N二甲苯COOCH 合成路線如下:o2nCOOHH0cH 2cH2N(C2H5)2.o2N二甲苯COOCH 2cH2N(C2H5)2h2nFe , HClCOOCH 2cH2N(C2H5)2 . HCl20% NaOH COOCH 2cH2N(C2H5)2濃鹽酸h2nCOOCH 2cH2N(C2H5)2 . HCl4、合成操作步驟（1）對-硝基苯甲酸-3二乙胺基乙醇（俗稱硝基卡因）的制備在裝有溫度計、分水器及回流冷凝器的50

9、0 mL三頸瓶中，投入對-硝基苯甲酸20 4 代二乙 胺基乙醇14.7 g二甲苯150 mL及止爆劑，油浴加熱至回流（注意控制溫度，油浴溫度約為180C, 內(nèi)溫約為145C）,共沸帶水6 ho撤去油浴，稍冷，將反應(yīng)液倒入250 mL錐形瓶中，放置冷卻， 析出固體。將上清液用傾瀉法轉(zhuǎn)移至減壓蒸儲燒瓶中，水泵減壓蒸除二甲苯，殘留物以 3%鹽 酸140 mL溶解，并與錐形瓶中的固體合并，過濾，除去未反應(yīng)的對-硝基苯甲酸，濾液（含硝基卡因）備用。注釋：.竣酸和醇之間進(jìn)行的酯化反應(yīng)是一個可逆反應(yīng)。反應(yīng)達(dá)到平衡時，生成酯的量比較少（約 65.2 %）,為使平衡向右移動，需向反應(yīng)體系中不斷加入反應(yīng)原料或不斷

10、除去生成物。本反應(yīng)利 用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，將生成的水不斷除去，從而打破平衡，使酯化反應(yīng)趨于 完全。由于水的存在對反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響，故實(shí)驗(yàn)中使用的藥品和儀器應(yīng)事先干燥。.考慮到教學(xué)實(shí)驗(yàn)的需要和可能，將分水反應(yīng)時間定6 h,若延長反應(yīng)時間，收率尚可提.也可不經(jīng)放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸儲至后期，固體增多，毛細(xì)管堵塞操作不方便?；厥盏亩妆娇梢蕴子?。.對-硝基苯甲酸應(yīng)除盡，否則影響產(chǎn)品質(zhì)量，回收的對 -硝基苯甲酸經(jīng)處理后可以套用。(2)對-氨基苯甲酸-&二乙胺基乙醇酯的制備將上步得到的濾液轉(zhuǎn)移至裝有攪拌器、溫度計的500 mL三頸瓶中，攪拌下用20%氫氧化鈉調(diào)pH 4.04.2。充分

11、攪才下，于25c分次加入經(jīng)活化的鐵粉，反應(yīng)溫度自動上升，注意控制 溫度不超過70c (必要時可冷卻)，待鐵粉加畢，于4045c保溫反應(yīng)2 h0抽濾，濾渣以少量 水洗滌兩次，濾液以稀鹽酸酸化至 pH 5。滴加飽和硫化鈉溶液調(diào)pH 7.88.0,沉淀反應(yīng)液中的 鐵鹽，抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸酸化至pH 6。加少量活性炭，于5060c保溫反應(yīng)10 min,抽濾，濾渣用少量水洗滌一次，將濾液冷卻至10c以下，用20%氫氧化鈉堿化至普魯卡因全部析出(pH 9.5-10.5),過濾，得普魯卡因，備用。注釋：.鐵粉活化的目的是除去其表面的鐵銹，方法是：取鐵粉47 g,加水100 mL,濃鹽酸

12、0.7 mL, 加熱至微沸，用水傾瀉法洗至近中性，置水中保存待用。.該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，鐵粉應(yīng)分次加入，以免反應(yīng)過于激烈，加入鐵粉后溫度自然上升。 鐵粉加畢，待其溫度降至45c進(jìn)行保溫反應(yīng)。在反應(yīng)過程中鐵粉參加反應(yīng)后，生成綠色沉淀 Fe(OH)2,接著變成棕色Fe(OH)3,然后轉(zhuǎn)變成棕黑色的FesOm因此，在反應(yīng)過程中應(yīng)經(jīng)歷綠色、 棕色、棕黑色的顏色變化。若不轉(zhuǎn)變?yōu)樽睾谏赡芊磻?yīng)尚未完全?？裳a(bǔ)加適量鐵粉，繼續(xù)反 應(yīng)一段時間。.除鐵時，因溶液中有過量的硫化鈉存在，加酸后可使其形成膠體硫，加活性炭后過濾， 便可使其除去。(3)鹽酸普魯卡因的制備.成鹽將普魯卡因置于燒杯中，慢慢滴加濃鹽酸至 pH 5.5,加熱至60C,加精制食鹽至飽和，升 溫至60C,加入適量保險粉，再加熱至6570C,趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，待冷至10c以下, 過濾，即得鹽酸普魯卡因粗品。.精制將粗品置燒杯中，滴加蒸儲水至維持在 70c時恰好溶解。力口入適量的保險粉，于 70c保溫 反應(yīng)10 min,趁熱過濾，濾液