吡柔比星乳腺癌臨床研究演示文稿

1、吡柔比星乳腺癌臨床研究演示文稿第一頁，共三十七頁。吡柔比星乳腺癌臨床研究第二頁，共三十七頁。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的發(fā)展簡史1950s1960s1960-1970s1979放線菌素D 柔紅霉素/多柔比星首個證實有抗腫瘤活性的抗生素多柔比星有效治療一系列實體瘤和白血病，但心臟毒性與脫發(fā)較明顯表柔比星伊達比星療效與多柔比星相似，至少非劣效吡柔比星阿霉素的四氫吡喃衍生物Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.第三頁，共三十七頁。吡柔比星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Miller AA, Schmidt CG. Ca

2、ncer Res 1987; 47:1461-1465.OOOOCH3OOHOHOOONH2HOCH3多柔比星分子式：C27H29O11N分子量：579.98ONH2HOCH3表柔比星分子式：C27H29NO11分子量：579.98吡柔比星分子式：C32H37NO12分子量：664.10共同的母環(huán)第四頁，共三十七頁。吡柔比星的藥理作用半合成蒽環(huán)類抗癌藥進入細(xì)胞核內(nèi)迅速嵌入DNA核酸堿基對間干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止mRNA合成抑制DNA聚合酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性干擾DNA合成因同時干擾DNA、mRNA合成，在細(xì)胞分裂的G2期阻斷細(xì)胞進入G1期而干擾瘤細(xì)胞分裂、抑制腫瘤生長，具有較強的抗癌活性。依

3、比路產(chǎn)品說明書第五頁，共三十七頁。吡柔比星的藥代動力學(xué)特點靜注后迅速吸收1，在體內(nèi)分布較快2，半衰期明顯低于阿霉素1組織分布廣、以脾、肺、腎組織濃度高，心臟內(nèi)較低1消除期，吡柔比星在細(xì)胞中的濃度是血漿的10倍3有選擇性作用于瘤細(xì)胞的作用1人靜注30mg/m2后血漿濃度迅速減少，6-8h后為11ng/ml左右16小時和9小時后代謝產(chǎn)物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇達到血漿峰濃度3主要經(jīng)膽道從糞便排出21. 依比路產(chǎn)品說明書.2. 新編藥物學(xué)第17版, 人民衛(wèi)生出版社2011年1月第17版PP743.3. Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-14

4、65. 第六頁，共三十七頁。吡柔比星及其代謝產(chǎn)物在血漿和細(xì)胞中的濃度曲線Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465. 20001000100101濃度 (ng/ml()0122436486072時間 (小時)吡柔比星醇 (血漿)吡柔比星 (細(xì)胞)阿霉素 (血漿)阿霉素 (細(xì)胞)吡柔比星 (血漿)阿霉素醇 (血漿)4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者血漿和組織細(xì)胞中吡柔比星及其代謝產(chǎn)物的濃度第七頁，共三十七頁。主要內(nèi)容1藥物介紹2臨床前研究3臨床研究第八頁，共三十七頁。吡柔比星：最初的臨床前研究發(fā)現(xiàn)Miller AA, Schmi

5、dt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.作者年份主要發(fā)現(xiàn)Umezawa1979較阿霉素改善白血病療效(老鼠模型)，急性心臟毒性更少Dantchev1979心臟毒性與脫發(fā)的發(fā)生率少于柔紅霉素、多柔比星和表柔比星Tsuruo1982對白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和結(jié)腸腺癌38的作用與多柔比星相當(dāng)或更有效Kunimoto1983吸收快速，并在細(xì)胞核聚集，抑制DNA合成Tanaka1983抑制DNA聚合酶的反應(yīng) (體外試驗)Tapiero1984 在弗蘭德白血病細(xì)胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，與細(xì)胞毒性相關(guān)第九頁，共三十七頁。主要內(nèi)容1藥物介紹2臨床前研

6、究3臨床研究第十頁，共三十七頁。推薦的II期研究給藥方案35-50mg/m2q3w吡柔比星：I期臨床結(jié)果匯總最大耐受劑量 55-66.6mg/m2劑量限制性毒性：白細(xì)胞減少發(fā)生時間：d14緩解時間：治療后21天其他不良事件的總體發(fā)生率輕微血小板減少貧血厭食惡心嘔吐脫發(fā)Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.第十一頁，共三十七頁。吡柔比星：II期臨床結(jié)果 乳腺癌Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.BCN既往化療 (阿霉

7、素)ORR (%)Abe 19865638 (16)23Kleeberg 199032925Scheithauer 19907130 (17)31Lenk 1990141421Dittrich 198919NR47Mathe 19863229 (16)28Kerbrat 198837(10)43吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本開展，之后在歐洲和美國陸續(xù)進行吡柔比星在日本的劑量通常為40mg/m2，在歐美的劑量通常為60-70mg/m2第十二頁，共三十七頁。吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌輔助新輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌第十三頁，共三十七頁。輔助：CPF vs. CEF研究設(shè)計基線特征病

8、理學(xué)診斷為非轉(zhuǎn)移性原發(fā)浸潤性乳腺癌未接受新輔助治療ECOG PS1CPFCEFR環(huán)磷酰胺：500mg/m2吡柔比星：40mg/m25-FU：500mg/m2q3w6環(huán)磷酰胺：500mg/m2表柔比星：75-100mg/m25-FU：500mg/m2q3w6手術(shù)后Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.CPF (n=233)CEF (n=623)P值淋巴結(jié)陽性率 (%)25.325.8NSER陽性率 (%)63.361.2NSHER2陽性率20.026.20.069第十四頁，共三十七頁。輔助：CPF vs. CEF RFS的分層分析每3周CPF

9、方案的療效與標(biāo)準(zhǔn)CEF方案相似，可用于乳腺癌輔助治療Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.00.51.01.52.0CEF更好CPF更好PHR95% CI0.7481.2280.551,2.2910.3880.8090.499,1.3100.3320.7530.425,1.3360.8111.0920.553,2.2340.6460.8570.444,1.6560.6040.8500.459,1.5730.9530.9820.532,1.8100.2970.7060.367,1.3580.2890.7170.388,1.3250.7631.

10、1060.575,2.1270.8721.0550.548,2.0340.4470.7890.428,1.4540.5200.8430.502,1.4170.9260.9580.388,2.3660.9611.0210.451,2.3100.4890.8100.446,1.4720.5620.8760.561,1.369年齡年輕年老月經(jīng)絕經(jīng)前絕經(jīng)后腫瘤大小 2cm2cm淋巴結(jié)陰性陽性雌激素受體陰性陽性孕激素受體陰性陽性Her-2陰性陽性亞型三陰性Luminal A 全組第十五頁，共三十七頁。輔助：CPF vs. CEF RFS & OS (中位隨訪41個月)Li JJ, et al. The

11、Brest J 2011; 17(6):657-660.每3周CPF的療效與標(biāo)準(zhǔn)CEF相似，可用于乳腺癌輔助治療研究結(jié)論1.00.80.60.40.200122436486072時間 (月)RFSCPF (n=233)CEF (n=623)P=0.561RFSOS1.00.80.60.40.200122436486072時間 (月)OSCPF (n=233)CEF (n=623)P=0.783第十六頁，共三十七頁。輔助：FPC vs. FEC研究設(shè)計基線特征術(shù)后病理學(xué)診斷為乳腺癌KPS70肝腎、器官功能正常無轉(zhuǎn)移FPCFEC R氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1吡柔比星：40mg/m2，d1

12、環(huán)磷酰胺：500mg/m2 d1q21-28d6氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1表柔比星：50mg/m2，d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2 d1q21-28d6主要終點：OSLi Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)FEC (n=363)中位年齡 (范圍) (歲)48 (26-77)48 (25-65)絕經(jīng)：前/后 (%)61/3964/36浸潤性：導(dǎo)管癌/小葉癌 (%)78/2273/27分級：I/II/III (%)2/51/473/45/52血管侵犯：+/- (%)79/2185/15病理

13、大小 (cm)2.5 (0.5-6.0)3.0 (0.5-7.0)淋巴結(jié)：+/- (%)62/3853/47第十七頁，共三十七頁。輔助：FPC vs. FEC OS (中位隨訪71個月)Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)：5年 88.7%FEC (n=363)：5年 85.7%P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000時間 (天)OS第十八頁，共三十七頁。輔助：FPC vs. FEC 不良事件Li Y, et al. Asian Pa

14、cific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC方案安全，長期生存率優(yōu)于FEC，可推薦作為中國乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療方案研究結(jié)論毒性 (%)FPCFEC1級2級3級4級1級2級3級4級白細(xì)胞減少8.912.716.46.26.615.220.79.9血小板減少13.71.71.40.311.61.73.90.3惡心,嘔吐8.26.57.91.77.711.618.53.6腹瀉9.21.04.80.38.83.92.50.3便秘12.00.3009.10.300口腔潰瘍11.30.70.708.50.60.60脫發(fā)11.60.30.308.52.22.21.9

15、ALT升高11.33.11.00.310.51.41.40AST升高11.32.41.4010.50.80.80BUN升高12.72.40010.70.30.30.3Cr升高12.73.1009.90.30.30.3第十九頁，共三十七頁。吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌輔助新輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌第二十頁，共三十七頁。新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星研究設(shè)計研究結(jié)果II-III期乳腺癌就診前未接受過化療、放療及內(nèi)分泌治療排除合并心、腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病KPS70DE/DP2周期多西他賽：75mg/m2表柔比星：70-80mg/m2吡柔比星：50mg/m2q21d2-6周期手術(shù)換

16、方案繼續(xù)化療手術(shù)無效有效N=160DE/DP完成周期數(shù)：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手術(shù) (%)100手術(shù)：保乳/改良根治術(shù)27/133N=160DE/DP中位年齡 (范圍) (歲)47 (22-66)分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB 17/62/43/18/20ER&PR：+/-102/58HER2：+/-；TNBC43/117; 36Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.第二十一頁，共三十七頁。新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星 療效療效N=160ORR (%)90 CR (%)26 PR (%)64

17、SD (%)8 PD (%)2PCR (%)7 tpCR (%)2患者 (%)P=0.5865吡柔比星的腫瘤臨床緩解情況與表柔比星相似，無顯著性差異Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.第二十二頁，共三十七頁。新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星 毒性常見毒性反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少癥，脫發(fā)和惡心嘔吐脫發(fā)和骨髓抑制較重，基本上所有病例均需要應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療2例出現(xiàn)敗血癥無死亡病例Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.多西他賽聯(lián)合表柔比星或吡柔比星新輔助治療乳腺癌療效

18、較好，耐受性可以接受研究結(jié)論第二十三頁，共三十七頁。新輔助：DPC vs. TPC局部進展期(IIB-IIIC)20-65歲初次治療無其他并發(fā)腫瘤ECOG PS2預(yù)期生存12個月DPCTPCR多西他賽：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q21d4紫杉醇：175mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q21d4研究設(shè)計研究結(jié)果：原發(fā)病灶化療療效DPC (n=49)TPC (n=48)P值CR (%)28.610.40.045PR (%)63.356.30.934SD (%)8.229.20.016PD (%)2.02.00.988Su J, et

19、 al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.第二十四頁，共三十七頁。新輔助：DPC vs. TPC含吡柔比星新輔助化療：聯(lián)合多西他賽較聯(lián)合紫杉醇顯著提高pCR和區(qū)域淋巴結(jié)病理轉(zhuǎn)陰率患者 (%)P=0.036P=0.028Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.第二十五頁，共三十七頁。新輔助：DPC vs. TPCDPC (n=49)TPC (n=48)P值3/4級血液學(xué)毒性71.446.90.0313/4級惡心/嘔吐51.047.90.9182級以上肝損53.127.10.016水腫

20、24.54.20.011相對于紫杉醇，多西他賽聯(lián)合吡柔比星和環(huán)磷酰胺治療局部進展期乳腺癌的療效更顯著研究結(jié)論Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.第二十六頁，共三十七頁。新輔助：TPC vs. TEC研究設(shè)計基線特征TPC (n=71)TEC (n=68)P值年齡：50/0.05臨床完全緩解20180.05臨床部分緩解43410.05病情穩(wěn)定890.05總有效率88.7%86.7%0.05淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率74.6%76.4%0.05手術(shù)切除率100%100%0.05Zang MF, et al. Natl Med J China

21、2011; 91(20):1388-1394.第二十八頁，共三十七頁。新輔助：TPC vs. TEC DFS & OSZang MF, et al. Natl Med J China 2011; 91(20):1388-1394.10080604020020406080時間 (月)無病生存率(%)10080604020020406080時間 (月)總生存率(%)TPC (n=71)：5年 79%TEC (n=68)：5年 78%P=0.323TPC (n=71)：5年 85%TEC (n=68)：5年 82%P=0.647DFSOS第二十九頁，共三十七頁。新輔助：TPC vs. TEC 毒性Zang MF, et al. Nat