惡性腫瘤的生物治療進(jìn)展

1、惡性腫瘤的生物治療進(jìn)展趙倩2015年3月17日腫瘤生物治療的概念和特點(diǎn) 腫瘤生物治療： 利用生物大分子（細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)和肽等） 或小分子化合物 - 干擾腫瘤生物學(xué)行為（如腫瘤的生長(zhǎng)、分化、凋亡、侵襲、 轉(zhuǎn)移和血管生成等） - 調(diào)節(jié)宿主的整體及局部抗腫瘤免疫反應(yīng) 腫瘤生物治療的基本特點(diǎn)是 具有腫瘤特異性（選擇性） 副作用小，與常規(guī)化療無(wú)交叉耐藥 生物治療技術(shù)和藥物分類1 細(xì)胞因子 2 免疫效應(yīng)細(xì)胞 3 單克隆抗體 4 作用于特定分子靶點(diǎn)的小分子藥物 5 基因藥物 6 腫瘤疫苗7 免疫刺激劑 細(xì)胞因子是一類由活化的免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）或間質(zhì)細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、

2、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等）所合成和分泌的小分子多肽類活性分子具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和參與腫瘤消長(zhǎng)等功能臨床應(yīng)用較多的主要包括干擾素（IFN-、IFN-、IFN-）、白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等）、腫瘤壞死因子（TNF-）等。（一）細(xì)胞因子療法（二）免疫效應(yīng)細(xì)胞療法免疫效應(yīng)細(xì)胞療法 (又稱為過(guò)繼細(xì)胞免疫治療)是通過(guò)分離技術(shù)獲取的患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，達(dá)到抗腫瘤的目的包括：LAK細(xì)胞、TIL細(xì)胞、C

3、IK細(xì)胞、DC細(xì)胞等對(duì)惡性黑色素瘤、腎癌等多種腫瘤及癌性胸腹水具有很好的療效（三）腫瘤疫苗治療20世紀(jì)80年代末和90年代初以后，腫瘤疫苗才真正開(kāi)始走向臨床研究和應(yīng)用開(kāi)發(fā)。近年來(lái)，研究和開(kāi)發(fā)新型腫瘤疫苗已成為國(guó)際上腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)。腫瘤疫苗的基本概念原理：利用腫瘤抗原，通過(guò)主動(dòng)免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng),激發(fā)機(jī)體自身的免疫保護(hù)機(jī)制,達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。腫瘤疫苗屬于主動(dòng)免疫治療根據(jù)腫瘤抗原組分和性質(zhì)的不同，腫瘤疫苗可分為以細(xì)胞為載體的腫瘤疫苗、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、DNA疫苗、抗獨(dú)特型疫苗和異種疫苗等。 （四） 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用(Biological respons

4、e modifiers, BRM)是一類具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑作用機(jī)制：通過(guò)干擾細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗瘤作用或通過(guò)激活免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的因子來(lái)達(dá)到對(duì)腫瘤殺傷或抑制的目的主要包括細(xì)胞或化學(xué)因子、細(xì)菌類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌多糖類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等（五） 腫瘤基因治療(gene therapy)腫瘤的基因治療 是應(yīng)用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源基因?qū)肴梭w，直接修復(fù)和糾正腫瘤相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，或間接通過(guò)增強(qiáng)宿主的防御機(jī)制和殺傷腫瘤能力，從而達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的治療目的。基本策略主要有：基因替代(gene replacement)、基因修飾(

5、gene modification)、基因補(bǔ)充(gene supplement)、 基因封閉(gene block)等（五） 腫瘤基因治療(gene therapy)80年代初，F(xiàn).Anderson首先闡述了基因治療的概況，并于1990年開(kāi)始了世界上首例真正用于人類疾病的基因治療，一例因腺苷脫氨酶所致聯(lián)合免疫缺陷的女孩經(jīng)基因治療而獲救，且至今仍然健康地存活。這一工作把基因治療從理論和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)真正地帶入臨床實(shí)踐，開(kāi)辟了基因治療的新時(shí)代。我國(guó)基因治療領(lǐng)域的研究工作開(kāi)展的比較早，研究進(jìn)展迅速1991年首例型血友病基因治療臨床試驗(yàn)獲得成功2004年10月全球第一個(gè)基因治療藥物今又生在我國(guó)上市 標(biāo)志著我

6、國(guó)基因治療產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)已達(dá)國(guó)際先進(jìn)水平腫瘤的基因治療基因治療的載體病毒載體逆轉(zhuǎn)錄病毒腺病毒(Ad)腺相關(guān)病毒(AAV)慢病毒和單純皰疹病毒(HSV)非病毒載體：細(xì)菌載體人工載體基因治療種類1、抑癌基因治療2、自殺基因治療3、反義基因治療4、耐藥基因治療5、聯(lián)合基因治療 近年來(lái)，建立在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上的分子靶向治療研究突飛猛進(jìn)，新的分子靶向藥物層出不窮，其中臨床研究最多的有： 單克隆抗體 作用于特定分子靶點(diǎn)的小分子化合物（六） 腫瘤分子靶向治療 何謂分子靶向藥物及靶向治療任何腫瘤治療藥物均作用于一定的靶點(diǎn)細(xì)胞毒藥物作用于DNA的合成與復(fù)制但選擇性不足， 不良反應(yīng)較大分子靶向藥物 -根據(jù)瘤細(xì)胞和正常細(xì)

7、胞分子生物學(xué)上的差異而研究開(kāi)發(fā)的藥物，可選擇性針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)而不影響正常細(xì)胞 三類常用的腫瘤分子靶向藥物單克隆抗體 常用：Herceptin(賀賽汀)、Rituximab(美羅華)、C225 (Erbitux) 和 Avastin等放射性核素標(biāo)記的單抗常用： Zevalin、Bexxar、Campath-1H 小分子化合物 常用：Glivec(STI571,格列衛(wèi))、ZD1839(Iressa)、 OSI774 (Tarceva)等 分子靶點(diǎn)抗腫瘤藥物（單克隆抗體 ） 名 稱主要靶點(diǎn) 類型 適應(yīng)癥 FDA批準(zhǔn)時(shí)間Rituximab（Mabthera）CD-20嵌合抗體 B-NHL 1

8、997Transtuzumab（Herceptin）HER2/neu人源化抗體乳腺癌 1998Cetuximab（Erbitux）EGFR嵌合抗體CRC 2004Bevacizumab（Avastin）VEGF人源化抗體 CRC 2004分子靶點(diǎn)抗腫瘤藥物（放射性核素標(biāo)記的單抗） 名 稱主要靶點(diǎn) 類型 適應(yīng)癥 FDA批準(zhǔn)時(shí)間Zevalin （90Y-ibritumomab tiuxetan）CD-20放射性物質(zhì)標(biāo)記的鼠源性抗體 B- NHL 2002Bexxar （131I-tositumomab)CD-20放射性物質(zhì)標(biāo)記的鼠源性抗體 B-NHL 2003Campath-1H (Alemtuz

9、umab)CD-52人源化抗體 CLL 2001分子靶點(diǎn)抗腫瘤藥物（小分子化合物） 名 稱主要靶點(diǎn) 類型 適應(yīng)癥 FDA批準(zhǔn)時(shí)間Gefitinib（Iressa）EGFR-TK小分子化合物 NSCLC 2003Erlotinib （Tarceva）EGFR-TK小分子化合物 NSCLC 2004Imatinib （Gleevec）Bortezomib（Velcade)Bcr/Abl, c-kit, PDGF蛋白酶體小分子化合物小分子化合物 CML GIST MM 2001 2003(七) 放射免疫靶向治療放射免疫治療是以單克隆抗體為載體，以放射性核素為彈頭通過(guò)抗體特異性結(jié)合抗原表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)

10、胞將產(chǎn)生或射線的放射性核素靶向到腫瘤細(xì)胞，并與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的近距離內(nèi)照射治療其他靶向性治療血管生成抑制劑（Thalidomide）小分子蛋白酶體抑制劑 Velcade (Bortezomib) 格列衛(wèi)（Imatinib、Glivec、ST1571) 酪氨酸激酶抑制劑細(xì)胞周期靶向藥物 微管穩(wěn)定劑 epothilone, ixabepilone Cyclin依賴性激酶抑制劑 seliciclib, indisulam疫苗（Abstract2542）反義寡核苷酸藥物OGX-011（Abstract3085）分子靶向治療是二十一世紀(jì)腫瘤學(xué)發(fā)展的方向。事實(shí)上，當(dāng)利妥昔單抗和曲妥珠單抗進(jìn)入臨床應(yīng)用時(shí)，腫瘤治療已進(jìn)入了分子靶向時(shí)代由于腫瘤的發(fā)生與發(fā)展涉及多因素多階段